FORMAÇÃO DA CICATRIZ

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FORMAÇÃO DA
CICATRIZ
Se a lesão do tecido é grave ou
crônica e resulta em dano às células
do parênquima e do tecido
conjuntivo ou se células que não se
dividem forem lesadas,
o reparo não pode ser feito apenas
por regeneração.
Etapas na
Formação de
Cicatriz
Formação de novos vasos
(angiogênese)
Migração e proliferação de fibroblastos
e deposição de tecido conjuntivo que,
junto com a abundância de vasos e
leucócitos dispersos, tem aparência
granular e rósea, sendo chamado de
tecido de granulação.
Maturação e reorganização do tecido
fibroso (remodelamento) para produzir
uma cicatriz fibrosa estável.
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração
dos
fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e
células
endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de
cura é o surgimento do tecido de granulação. O nome
tecido de
granulação deriva da sua aparência macroscópica, na
superfície
das feridas. Sua aparência histológica é caracterizada pela
proliferação de fibroblastos e por novos e delicados
capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa,
frequentemente com
células inflamatórias, principalmente macrófagos
o tecido de granulação acumula mais
fibroblastos que depositam colágeno,
resultando, finalmente, na
formação de cicatrz.
Angiogênese
 É o processo de desenvolvimento de
novos vasos a partir de vasos
preexistentes, primariamente vênulas
• Vasodilatação em resposta ao NO e aumento
da permeabilidade induzida pelo VEGF.
• Separação dos pericitos da superfície
abluminal.
• Migração de células endoteliais em direção à
área da lesão.
• Proliferação de células endoteliais logo atrás
da frente principal de células migratórias.
• Remodelação em tubos capilares.
• Recrutamento de células periendoteliais
(pericitos em pequenos capilares e células
musculares lisas para vasos maiores)
para formar o vaso maduro.
• Supressão da proliferação e migração
endotelial e deposição
de membrana basal.
É essencial para a cura nos locais de lesão,
para o desenvolvimento de circulações
colaterais em locais de isquemia e para
permitir o aumento de tumores e sua
disseminação.
A angiogênese envolve o
brotamento de novos vasos a partir
de vasos preexistentes e consiste
nas seguintes etapas: 
O processo de angiogênese
envolve uma série de fatores de
crescimento, de interações
célula-célula, interações com as
proteínas
da MEC e enzimas teciduais.
Fatores de Crescimento
Envolvidos na Angiogênese
 Afamília de fatores de crescimento VEGF
inclui VEGF-A, B, C, D
e E e o fator de crescimento placentário
(PIGF). O VEGF-A é
geralmente mencionado como VEGF e é o
principal indutor
de angiogênese após lesão e em tumores; o
VEGF-B e o PIGF
estão envolvidos no desenvolvimento
vascular do embrião;
VEGF-C e D estimulam a linfangiogênese e
a angiogênese.
Os VEGFs são expressos na maioria dos
tecidos adultos, com
expressão máxima nas células epiteliais
adjacentes ao epitélio
fenestrado (p. ex., podócitos no rim, epitélio
pigmentar da retina). Eles se ligam a uma
família de receptores tirosina-cinase
(VEGFR-1, 2 e 3). Para a angiogênese, o
receptor mais importante é o VEGFR-2,
expresso por células-alvo do VEGF,
especialmente as células endoteliais. A
hipóxia é o indutor
mais importante de VEGF; outros indutores
são o fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF),
o TGF-a e o
TGF-b.
• A família dos fatores de crescimento FGF possui mais de 20
membros; os mais caracterizados são o FGF-1 (FGF ácido)
e o FGF-2 (básico). Esses fatores são produzidos por muitos
tipos celulares e se ligam a uma família de receptores de
membrana plasmática com atividade tirosina-cinase. O FGF
liberado pode se ligar ao heparan sulfato e ser armazenado
na MEC.
. O FGF-2 participa da angiogênese estimulando,
principalmente, a proliferação de células endoteliais. Ele
também promove a migração de macrófagos e fibroblastos
para a área lesada e estimula a migração de células epiteliais
para recobrir feridas cutâneas.
 * As angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 são fatores de crescimento
que exercem um papel na angiogênese e na maturação
estrutural dos novos vasos. Os vasos recém-formados precisam
ser estabilizados pelo recrutamento de pericitos e células
musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo. A
Ang1 interage com o receptor tirosina-cinase nas células
endoteliais, chamado Tie2. Os fatores de crescimento PDGF e
TGF-b também participam do processo de estabilização — o
PDGF recruta células musculares lisas e o TGF-b reprime a
proliferação e a migração endotelial e aumenta a produção
de proteínas da MEC.
Ativação de Fibroblastos
e Deposição
de Tecido Conjuntivo
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo
ocorre em duas etapas:
(1) migração e proliferação de fibroblastos
para o local da lesão e (2)
deposição de proteínas da MEC produzidas
por essas células.
Os sítios de inflamação
são também ricos em mastócitos e, em
um meio quimiotático
apropriado, os linfócitos também
podem estar presentes. Cada
um desses tipos celulares pode secretar
citocinas e fatores de
crescimento que contribuem para a
proliferação e a ativação
dos fibroblastos.
Com a progressão da cura, o número de
fibroblastos e de
novos vasos em proliferação diminui;
entretanto, progressivamente, os
fibroblastos assumem um fenótipo
mais sintetizador,
aumentando a deposição de MEC. A
síntese do colágeno, em
particular, é essencial para o
desenvolvimento da resistência
no local da cura da ferida.
 a síntese de colágeno, pelos fibroblastos,
inicia-se logo nas feridas (3-5 dias) e
se continua por várias semanas,
dependendo do tamanho da
ferida. No entanto, o acúmulo final de
colágeno depende não
apenas de aumento de síntese, mas também
da diminuição
da degradação do colágeno (discutida
adiante).
Fatores de Crescimento
Envolvidos na Deposição de MEC e
na Formação da Cicatriz
Muitos fatores de crescimento estão envolvidos
nesses processos, incluindo TGF-b, PDGF e FGF.
Como o FGF também está
envolvido na angiogênese, ele foi descrito inicialmente.
O fator de crescimento transformador b (TGF-b) pertence a
uma
família de peptídeos homólogos (TGF-b1, b2 e b3) que inclui
outras citocinas, como as proteínas morfogenéticas do osso.
A isoforma TGF-b1 é amplamente distribuída e usualmente
é referida como TGF-b. O fator ativo se liga a dois receptores
de superfície celular com atividade serina-treonina-cinase,
desencadeando a fosforilação dos fatores de transcrição
chamados Smads. . Dependendo do tipo celular e do estado
metabólico do tecido, o TGF-b possui muitos efeitos
frequentemente opostos.
 O TGF-b estimula a produção de colágeno, fibronectina e
proteoglicanos, e inibe a degradação do colágeno através
da diminuição da atividade da proteinase e aumento da
atividade dos inibidores de proteinases teciduais, conhecidos como
TIMPs (discutidos adiante). O TGF-b está
envolvido não apenas na formação de cicatriz após lesão,
mas também no desenvolvimento de fibrose no pulmão,
fígado e rins que sucede a inflamação crônica.
 O TGF-b é uma citocina anti-inflamatória que funciona
para limitar e terminar as respostas inflamatórias. Essas
ações são realizadas através da inibição de proliferação
dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos. Os camundongos
com deficiência de TGF-b exibem inflamação
disseminada e abundante proliferação de linfócitos.
• O fator de crescimento derivado de
plaquetas (PDGF) pertence a uma família de
proteínas intimamente relacionadas,
cada uma consistindo em duas cadeias,
designadas A e B.
Existem cinco principais isoformas de PDGF,
das quais a
isoforma BB é o protótipo; frequentemente
ela é referida
simplesmente como PDGF. Os PDGFs se
ligam a receptores
chamados PDGFRa e PDGFRb. O PDGF é
armazenado nas
plaquetas e liberado na ativação das
plaquetas; é produzido também por células
endoteliais, macrófagos ativados,
células musculares lisas e muitas células
tumorais. O PDGF
promove a migração e a proliferação de
fibroblastos e células musculares lisas,
podendo contribuir para a migraçãode macrófagos.
• As citocinas (discutidas anteriormente
como mediadores
da inflamação, e no Capítulo 4 no contexto
das respostas
imunes) também podem funcionar como
fatores de crescimento e participar na
deposição de MEC e formação de
cicatriz. Por exemplo, IL-1 e IL-13 agem nos
fibroblastos estimulando a síntese de
colágeno, podendo também aumentar
a proliferação e a migração dos fibroblastos.
o tecido conjuntivo da cicatriz
continua sendo modificado e remodelado. Dessa maneira, o
resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e
degradação das proteínas da MEC. Já discutimos as células
e os fatores que regulam a síntese da MEC. A degradação dos
colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma
família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de
zinco para a sua atividade. As MMPs devem ser distinguidas
da elastase dos neutrófilos, da catepsina G, da plasmina e
de outras enzimas que também degradam a MEC e que são
serina-proteases e não metaloenzimas. As MMPs incluem as
colagenases intersticiais (MMP-1, 2 e 3), que clivam os colágenos fibrilares;
as gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o
colágeno amorfo e a fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10
e 11), que degradam uma variedade de componentes da MEC,
incluindo proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos
amorfos.
Inflamação e reparo,
o TGF-b tem duas funções principais:
Remodelamento do
 Tecido Conjuntivo
 
As MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos,
macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas
células epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por
fatores de crescimento, citocinas e outros agentes. A atividade
das MMPs é estreitamente controlada. Elas são produzidas
como precursores inativos (zimogênios) que precisam ser ativados,
e essa ativação é realizada por proteases (p. ex., plasmina)
presentes apenas no local de lesão. Além disso, as MMPs
ativadas podem ser rapidamente inibidas pelos inibidores de
metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela maioria das células
mesenquimais. Assim, durante a cicatrização, as MMPs são
ativadas para remodelar a MEC depositada e sua atividade é
inibida pelos TIMPs
Reparo por Formação de Cicatriz
• Os tecidos podem ser reparados por regeneração que
envolve a restauração completa da forma e da função ou
por substituição com tecido conjuntivo e formação de
cicatriz.
• O reparo pela deposição de tecido conjuntivo envolve
angiogênese, migração e proliferação de fibroblastos, síntese
de colágeno e remodelamento do tecido conjuntivo.
• O reparo por tecido conjuntivo começa com a formação
de tecido de granulação e termina com deposição de tecido
fibroso.
• Múltiplos fatores de crescimento estimulam a proliferação
dos tipos celulares envolvidos no reparo.
• OTGF-b é um potente agente fibrogênico; a deposição de
MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogênicos,
as metaloproteinases (MMPs) que degradam a MEC e os
TIMPs.
RESUMO DO LIVRO:
Cura de Feridas Cutâneas
A cura de uma ferida cutânea é um
processo que envolve a
regeneração do epitélio e a formação
de cicatriz de tecido conjuntivo, e é
ilustrativa dos princípios gerais que se
aplicam à
cura em todos os tecidos.
Dependendo da natureza e do tamanho
da ferida, a cura de
feridas cutâneas pode ocorrer por
primeira ou segunda intenção.
Cura por Primeira
Intenção
Esse tipo de cicatrização é denominado cura por união primária ou por primeira intenção. A
incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte de um
número limitado de células epiteliais
e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração
epitelial é o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz
é formada, com contração mínima da ferida. O estreito espaço
da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo
fibrina que é rapidamente invadido pelo tecido de granulação
e coberto por um novo epitélio. 
• Dentro de 24 horas, os neutrófilos aparecem na borda da
incisão, migrando em direção ao coágulo de fibrina. As células
basais da epiderme da borda do corte começam a exibir
aumento da atividade mitótica. Dentro de 24-48 horas, as
células
epiteliais de ambas as margens começam a migrar e proliferar
ao longo das margens da derme, depositando, à medida que
se movem, componentes da membrana basal. Elas se fundem
na linha média, abaixo da superfície da crosta, produzindo
uma fina e contínua camada epitelial.
• Por volta do terceiro dia, os neutrófilos são amplamente
substituídos por macrófagos e o tecido de granulação invade,
progressivamente, o espaço da incisão. As fibras colágenas
agora são evidentes nas margens da incisão, mas estão
verticalmente orientadas e não formam pontes na incisão. A
proliferação das células epiteliais continua, produzindo uma
camada epidérmica espessada.
• Em torno do quinto dia, a neovascularização alcança seu
ponto máximo e o tecido de granulação preenche o espaço
da incisão. As fibrilas colágenas tornam-se mais abundantes
e começam a formar pontes na incisão. A epiderme recupera
sua espessura normal quando a diferenciação das células
superficiais produz uma arquitetura epidérmica madura com
queratinização superficial.
• Durante a segunda semana, ocorre contínua proliferação
de fibroblastos e acúmulo de colágeno. O infiltrado
leucocitário, o edema e o aumento da vascularização
diminuem substancialmente. Inicia-se o longo processo de
“empalidecimento”, devido ao aumento da deposição de
colágeno
dentro da cicatriz e regressão dos canais vasculares.
• No fim do primeiro mês, a cicatriz consiste em tecido
conjuntivo celular, em grande parte devido às células
inflamatórias,
coberta por epiderme normal. Entretanto, os anexos dérmicos
que foram destruídos na linha da incisão são perdidos
permanentemente. Com o tempo, a força tênsil da ferida
aumenta, como descrito adiante.
Cura por Segunda
Intenção
• Um coágulo ou crosta maior rica em
fibrina e fibronectina se
forma na superfície da ferida.
• Ainflamação é mais intensa porque grandes perdas de tecido
possuem volume maior de restos necróticos, exsudato e fibrina que
devem ser removidos. Consequentemente, grandes
defeitos têm potencial maior de lesão secundária mediada
por inflamação.
• Defeitos teciduais maiores requerem maior volume de tecido
de granulação para preencher os espaços e fornecer suporte
para a reepitelização. Geralmente, um volume maior de
tecido de granulação resulta em maior massa de tecido
cicatricial.
• A cura por união secundária envolve a contração da ferida. Por
exemplo, dentro de seis semanas, grandes defeitos
cutâneos podem ser reduzidos de 5-10% do seu tamanho
original, em grande parte pela contração. Esse processo tem
sido atribuído à presença de miofibroblastos, que são fibroblastos
modificados exibindo características funcionais e
ultraestruturais de células musculares lisas.
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura
de feridas. O termo fibrose é usado para denotar a deposição
excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC
em um tecido. Conforme já mencionado, os termos cicatriz
e fibrose são usados alternadamente, mas fibrose refere-se
mais frequentemente à deposição de colágeno em doenças crônicas.
Os mecanismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles
que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo tecidual.
Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo
de curta duração e segue uma sequência ordenada
de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo
persistente, como infecções, reações imunológicas e outros tipos
de lesão tecidual. A fibrose observada nas doenças crônicas,
como a fibrose pulmonar, frequentemente é responsável pela
disfunção e insuficiência do órgão.
Resistência da Ferida
As feridas suturadas cuidadosamente têm aproximadamente 70%
da resistência da pele normal, em grande parte
devido à disposição das suturas. Quando as suturas são
removidas, geralmente em uma semana, a resistência da
ferida é aproximadamente 10% daquelaapresentada pela
pele intacta, mas aumenta rapidamente durante as quatro semanas
seguintes.
 A recuperação da força tênsil é resultante
da síntese de colágeno que ultrapassa a sua degradação durante
os dois primeiros meses e de modificações estruturais
do colágeno (p. ex., ligação cruzada e aumento do tamanho
da fibra) quando a síntese de colágeno declina em tempos
posteriores. A resistência da ferida alcança cerca de 70-80%
do normal por volta dos três meses e, normalmente, não vai
além desse ponto.
Fibrose em Órgãos
Parenquimatosos