INTERMEDIÁRIA PROBLEMA 2- MAD

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PROBLEMA 2- INTERMEDIÁRIA 
RELAÇÕES ENTRE HOSPEDEIRO 
E MICRORGANISMO 
- A atividade de todo indivíduo muda o ambiente em 
que ele vive. Assim, ele pode alterar as condições, 
adicionando ou subtraindo recursos do ambiente, 
que poderiam ficar disponíveis a outro organismo, ou 
não trazendo nenhuma alteração. As categorias são: 
 Neutralismo 
 Comensalismo 
 Mutualismo 
 Amensalismo 
 Predação 
 Competição 
interespecífica 
 Parasitismo 
 
- Não se considera que a microbiota normal faça parte 
da primeira linha de defesa do sistema imune inato, 
mas ela é discutida por conta da proteção que 
oferece. Algumas dessas relações ajudam a prevenir o 
crescimento excessivo de patógenos. No 
antagonismo microbiano, a microbiota normal 
impede que os patógenos colonizem o hospedeiro por 
competição pelos nutrientes (exclusão competitiva), 
produção de substancias que são prejudiciais aos 
patógenos e alteração das condições que afetam a 
sobrevivência dos patógenos, como o pH e a 
disponibilidade de oxigênio. 
 A presença da microbiota normal na vagina, 
por exemplo, altera o pH, impedindo, desse 
modo, a superpopulação por Candida 
albicans, levedura patogênica que causa a 
vaginite. 
 No intestino grosso, a bactéria E. coli produz 
bacteriocinas que inibem o crescimento da 
Salmonella e da Shigella. 
RELAÇÕES HAMÔNICAS 
NEUTRALISMO 
- É a associação duplamente neutra entre duas 
espécies, na qual a dinâmica de nenhuma população é 
afetada pela presença e/ou a associação com a outra. 
Assim, há uma ausência de interação entre duas 
populações. 
SIMBIOSE 
- Inicialmente, o termo Simbiose foi definido como 
diferentes espécies que vivem com, pelo menos, uma 
espécie sendo beneficiada. Segundo essa definição, 
existem 3 relações simbiônticas: 
 Comensalismo 
 Mutualismo 
 Parasitismo 
- Atualmente, a definição de simbiose exclui os 
parasitas e os comensais, isso porque ela é entendida 
como a associação mutualística entre dois 
organismos de espécies diferentes (simbiontes), na 
qual cada parceiro proporciona algo que o outro não 
possui. Consequentemente, essa definição deixa 
termo Simbiose reservado para interações nas quais 
existe, ao menos, um indício de “mutualismo”. 
COMENSALISMO 
- Interação na qual uma população é beneficiada, 
enquanto a outra não é afetada. No nosso caso, 
quando o tempo comensal é utilizado num sentido 
mais amplo, ele se refere a interações em que o 
ganho não é o acesso direto aos alimentos fornecidos 
pelo hospedeiro, mais sim, uma combinação de 
transporte, apoio ou abrigo -> inquilinismo. 
- Muitos micróbios que fazem parte da microbiota 
comensal são encontrados na pele e no trato 
gastrintestinal. A grande maioria é composta por 
bactérias que apresentam mecanismos de fixação 
altamente especializados e necessidades ambientais 
precisas para a sua sobrevivência. Em geral, esses são 
inofensivos, mas podem causar doenças caso as 
condições ambientais em que vivem sofram 
mudanças. Esses patógenos oportunistas incluem: 
 E. coli, 
 S. aureus, 
 S. epidermitis, 
 Enterococcus faecalis, 
 Pseudomonas aeruginosa 
 Estreptococos orais. 
 
 Probióticos 
- O recente interesse na importância das bactérias 
para a saúde humana levou ao estudo dos 
probióticos, os quais consistem em culturas 
microbianas vivas, que podem ser aplicadas ou 
ingeridas, com o objetivo de exercerem um efeito 
benéfico. Os probióticos podem ser administrados 
juntamente com os prebióticos, que são substancias 
químicas que promovem seletivamente o crescimento 
de bactérias benéficas. 
 Se essas bactérias colonizam o intestino 
grosso, o ácido láctico e as bacteriocinas 
produzidas por elas podem inibir o 
crescimento de certos patógenos. 
MUTUALISMO 
- É a interação obrigatória ou facultativa entre duas 
espécies com benefício mútuo de trocas diretas de 
bens ou serviços. Resulta na aquisição ou melhorias 
das aptidões dos indivíduos de ambas as espécies, do 
que quando elas se encontram isoladas. 
RELAÇÕES DESARMÔNICAS 
- São relações em que ocorre prejuízo para ao menos 
um dos participantes. 
AMENSALISMO 
- Uma espécie é prejudicada, e a outra não sofre 
prejuízos e nem benefícios. Algumas espécies de 
fungos liberam antibióticos, para impedir crescimento 
de bactérias. 
 
PREDAÇÃO 
- É a interação na qual um organismo (predador) 
consome parte ou o todo de um organismo vivo 
(presa), benéfica para o primeiro e prejudicial para o 
último. 
PARASITISMO 
- Interação na qual uma espécie de parasita se 
associa a outra espécie, que é a hospedeira, e causa 
prejuízos porque se alimenta à sua custa, ou seja, 
retirando nutrientes de outro ser. O parasita, 
mantém-se temporária ou permanentemente no 
interior, sobre ou perto do interior do hospedeiro. 
Geralmente, os parasitas são muito menores que seu 
hospedeiro, e são específicos. Parasitas podem 
igualmente ser caracterizados como: 
 Microparasitas 
- Incluem organismos causadores de doenças, como 
vírus, bactérias, fungos e protozoários. Normalmente, 
aumentam em número no seu hospedeiro vertebrado 
para a reprodução. 
 A resposta do hospedeiro é através da 
recuperação com o desenvolvimento de uma 
resposta imunológica de longa-duração ou 
mesmo a morte. 
 Macroparasitas 
- São os vários vermes parasitas e artrópodes. Eles, 
geralmente, produzem ovos ou larvas que são 
expelidos. A resposta do hospedeiro é mais variável, 
dependendo, entre outras coisas, da carga 
parasitária. Divide-se em: 
 Parasitas Completos: vivem no hospedeiro 
durante a vida toda 
 Parasitas Incompletos: vivem no 
hospedeiro durante um certo período da vida. 
Podem ser: 
 Endoparasitas: vivem na parte interna do 
hospedeiro como as tênias, vermes e 
alguns micro-organismos; 
 Ectoparasitas: vivem na parte externa do 
animal ou planta como fungos, piolhos, 
pulgas e carrapatos. 
 
DIFERENTES LOCAIS DO CORPO 
 Pele: a maioria dos micróbios em contato direto 
com a pele não se torna residente, uma vez que 
as secreções das glândulas sudoríparas e sebáceas 
têm propriedades antimicrobianas. 
 Olhos: A conjuntiva, uma continuação da 
membrana mucosa, contém basicamente a 
mesma microbiota encontrada na pele. As 
lágrimas e o ato de piscar eliminam alguns 
micróbios ou inibem a colonização por outros. 
 Nariz e garganta: Embora alguns membros 
da microbiota normal sejam potenciais 
patógenos, sua habilidade para causar doenças é 
reduzida pelo antagonismo microbiano. As 
secreções nasais matam ou inibem o crescimento 
de muitos micróbios, e o muco e o movimento 
ciliar também removem muitos micróbios. 
 Boca: A umidade abundante, a atmosfera 
quente e a presença constante de alimentos 
tornam a boca um ambiente ideal para os 
micróbios. Ela é capaz de abrigar populações 
microbianas grandes e diversas na língua, 
bochechas, dentes e gengiva. Os atos de morder, 
mastigar, movimentar a língua e salivar desalojam 
os micróbios. A saliva contém várias substâncias 
antimicrobianas. 
 Sistema reprodutivo e urinário: O muco 
e a descamação periódica previnem que muitos 
microrganismos colonizem o revestimento do 
trato urogenital; o fluxo de urina remove os 
micróbios mecanicamente. Além disso, o pH da 
urina e a ureia são antimicrobianos 
HIPÓTESE DA HIGIENE 
- Foi postulada incialmente pelo Dr. Strachan e 
sugeria que irmãos mais novos apresentavam menos 
rinite alérgica do que seus irmãos mais velhos, porque 
tinham infecções mais frequentes e, portanto, menos 
alergia. 
 É a ideia de que as infecções e contatos “não 
higiênicos” poderiam conferir proteção 
contra o desenvolvimento de doenças 
alérgicas. 
- Nos anos subsequentes, essa hipótese se expandiu 
para a incluir a exposição a microrganismo e os seus 
produtos, animais domésticos, aumento da prescrição 
de antibióticos e vacinas, alteração da dieta e 
colonização intestinal da criança. 
BASE IMUNOLÓGICA- A hipótese pode ser explicada por meio dos 
mecanismos de ação dos linfócitos Th1 e Th2, os 
quais são diferenciados de acordo com as citocinas 
produzidas pela resposta do sist. imune inato. Nessa 
hipótese, o desequilíbrio da resposta Th1/Th2 
justifica o aumento de doenças crônicas e alérgicas. 
 Eles afirmam que sociedades desenvolvidas, 
cujas famílias possuem maior renda 
apresentam melhores e maiores condições de 
higiene, isolamento social, uso frequente de 
antibióticos e vacinação, contato com 
agrotóxicos e com menos exposição rural > 
Todos esses fatores citados limitam o contato 
das crianças com os patógenos diversos e 
impedem a manifestação de doenças. 
infecciosas agidas na primeira infâncias. 
 A inibição da ação de linfócitos Th1 favorece 
a ativação dos linfócitos Th2, que são os 
responsáveis pelas manifestações alérgicas 
crônicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Ponto forte da hipótese 
- As Tregs protegem o organismo dos efeitos da 
inflamação decorrente da destruição dos patógenos 
ao reduzir a resposta imune, necessitando para isso 
de uma estimulação precoce por agente infeccioso. 
Sendo assim, as infecções por micro-organismos no 
início da vida proporcionam o equilíbrio de respostas 
Linfócitos Th1: responsáveis pela resposta a ameaças 
infecciosas virais ou bacterianas, produz citocinas 
pró-inflamatórias. 
Linfócitos Th2: estimulados por ameaças parasitárias 
e produzem citocinas anti-inflamatórias, compõem a 
imunidade humoral e estão implicados nas alergias > 
Essas células mudam a classe de Ig para IgE, 
imunoglobulina que possui papel fundamental na 
alergia, pois, possuem atividade eosinofilica e a 
produção de muco nas vias do trato respiratório e 
TGI. 
pró-alérgicas de células Th2 através do 
amadurecimento da resposta Th1. 
- Outro ponto forte para o embasar essa teoria é a 
questão da existência dos receptores Toll-Like (TLR) 
das células dendríticas, epiteliais e B, em que a 
maturação permite a estimulação das células Th1, 
Tregs e a “down-regulation” de algumas respostas 
alérgicas Th2 (redução). Assim, existe um equilíbrio 
contínuo do sistema imunológico e polimorfismos 
genéticos nesses receptores estão associados a 
diferentes riscos e aumento de severidade de doenças 
alérgicas, sendo que, as alterações são dependentes 
do contexto ambiental que o indivíduo está inserido. 
- O conjunto de citocinas (IL-2, IFN-gama, IL-10, etc) 
existe quando o sistema imune é submetido a 
estimulação crônica e reincidente. Sendo assim, a 
hiper reatividade Th2 pode ser uma consequência da 
falta de resposta Th1, da supressão das Tregs, ou, 
ambas. 
 Ponto fraco da hipótese 
- Muitos autores ao argumentarem sobre as 
fragilidades da hipótese lembram que o declínio em 
doenças infecciosas - devido à melhora nas condições 
de habitação e ao uso de antibióticos - teria ocorrido 
muitos anos antes da epidemia de doenças 
autoimunes Th1 e alérgicas Th2. 
DESENVOLVIMENTO IMUNOLÓGICO 
- No período neonatal o sistema imune tende para 
uma resposta Th2, em seguida esse desvio da 
resposta Th2 é revertido pelo desenvolvimento da 
resposta Th1 através do estímulo microbiano. Esse 
equilíbrio será rápido, de uma forma que evita o 
desencadeamento de uma resposta alérgica. 
 Uma falta de estimulação microbiana levará a 
uma resposta Th inapropriada (Th2) ou 
desregulada (falta de células Tregs) 
resultando em uma doença atópica -> 
provocada por reação alérgica causada pela 
ativação da IgE 
 As infecções por helmintos estimulam a 
resposta imune Th2, comum às alergias. As 
infecções desencadearão uma down 
regulation compensatória dessa resposta 
diminuindo assim a incidência das alergias. 
- Existem algumas exposições que estão mais 
concretamente envolvidas na redução da atopia: 
infecções por bactérias, vírus e parasitas, endotoxinas 
 Exposição a endotoxinas com doses altas e 
crônicas será mais eficaz na diminuição do 
risco de atopia do que exposições mais baixas, 
esporádicas e intermitentes 
 Países com alta prevalência de tuberculose 
tendem a ter números mais baixos de atopia, 
que pode refletir o favorecimento da resposta 
Th1 pela bactéria 
 A proteção pela amamentação é 
aparentemente paradoxal, dado que o leite 
materno previne infecções intestinais e 
respiratórias, apesar de transmitir algumas 
infecções víricas. No entanto, a composição 
da flora intestinal das crianças amamentadas, 
mais rica em bactérias lácticas, poderá ser o 
mecanismo protetor. Se o bebê é 
amamentado exclusivamente, é importante 
não realizar a higiene após cada mamada: o 
leite materno possui imunoglobulinas, 
organismo), que permanecem na boca, na 
faringe, no trato gastrointestinal, passando 
por todo o intestino. Se retirarmos o leite, 
estamos também retirando esses fatores de 
proteção, que previnem doenças, alergias, 
infecções, neste caso para a mucosa oral. 
 O aumento do risco de dermatite atópica em 
crianças com níveis mais elevados de higiene 
pessoal pode estar sujeito ao viés de que 
estes cuidados podem irritar a pele já seca. 
IMUNODEFICIÊNCIA PRIMÁRIA 
- É deficiência no sistema imune que está presente 
desde o nascimento. Defeitos ou ausências de uma 
série de genes hereditários podem resultar em 
imunodeficiência primarias. Existem 10 sinais de 
alerta para imunodeficiência primária nas crianças, 
como por exemplo duas ou mais pneumonias no 
último ano; infecções intestinais de repetição/diarréia 
crônica; efeito adverso ao BCG e/ou infecção por 
micobactéria; etc. 
IMUNODEFICIÊNCIA SECUNDÁRIA 
- Ocorre em crianças e adultos e não possui relação 
com os defeitos genéticos. É caracterizada pelos 
desenvolvimentos de processos patológicos 
infecciosos e inflamatórios prolongados -> os 
sintomas são devido à baixa imunidade. É 
basicamente a perda da função do sistema imune 
como resultado da exposição a agentes de doenças, 
fatores ambientais, imunossupressão ou 
envelhecimento. 
ANÁLISE CRÍTICA 
- Em um indivíduo já sensibilizado, a exposição aos 
alérgenos favorece o risco de crises alérgicas. Porém, 
de acordo com a Hipótese, quando ainda não 
sensibilizado, a exposição a alguns micro-
organismos, o contato com outras pessoas e vivência 
ao ar livre favorece o amadurecimento do sistema 
imune. 
 Estudo feito com 155 crianças de 6 e 7 anos e 
adolescentes de 13 e 14 anos de uma 
instituição particular de ensino e um bairro 
popular da cidade de Itajubá (MG): a hipótese 
da higiene foi relevante quanto aos fatores 
associados à renda familiar, ao contato com 
animais de fazenda e animais domésticos nos 
primeiros anos de vida, ao uso de antibióticos 
nos primeiros anos de vida e à quantidade de 
horas gastas assistindo TV ou utilizando 
computadores. 
- O efeito da assepsia do ambiente sobre a saúde 
humana segue uma curva em U invertido, ou seja, 
necessita um nível ideal intermediário para ter seu 
melhor efeito. Pouca limpeza é ruim, assim como 
muita também. 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
- Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam 
linfócitos que expressam receptores de alta afinidade 
para autoantígenos. Essa tolerância é antígeno-
específica e resulta do reconhecimento antigênico 
pelos clones individuais de linfócitos. 
 Qualquer antígeno pode ser um imunógeno 
ou um tolerógeno e isso depende de 
numerosos fatores, como a exposição ao 
antígeno durante a maturação dos linfócitos. 
- A indução da tolerância imunológica é uma 
potencial abordagem terapêutica para a prevenção de 
respostas imunes prejudiciais -> tratamento de 
doenças autoimunes e alérgicas, prevenir a rejeição 
de órgãos transplantados, etc. 
 Contudo, ainda não se sabe quais 
autoantígenos induzem tolerância central ou 
periférica (ou quais são ignorados). 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
- É a autotolerância induzida em linfócitos imaturos 
autorreativos nos órgãos linfoides que os geraram, 
sendo o timo para ascélulas T, e a medula óssea 
para os linfócitos B -> os dois são chamados de 
órgãos linfoides centrais. Essa tolerância garante que 
os linfócitos naive (nunca encontraram um antígeno) 
maduros se tornem incapazes de responder a 
autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides 
geradores. Apesar disso, muitos linfócitos 
autorreativos completam sua maturação, e é nesse 
momento que são necessários os mecanismos de 
tolerância periférica para prevenir a ativação desses 
linfócitos. 
- Ocorre durante o estágio da maturação dos 
linfócitos, quando o encontro com o antígeno pode 
levar à morte celular ou à substituição de um receptor 
antigênico autorreativo por outro não autorreativo. 
 Nos órgãos linfoides geradores, os linfócitos 
imaturos que reconhecem antígenos são 
tipicamente células específicas para 
autoantígenos e não para antígenos 
estranhos. 
 Tolerância central nas células T 
- O principal mecanismo é a seleção negativa ou 
deleção. Essa seleção ocorre em células T duplo-
positivas no córtex tímico e em células T simples-
positivas recém-geradas na medula. Em ambos os 
locais, timócitos imaturos com receptores de alta 
afinidade para autoantígenos morrem por apoptose. 
 Afeta as células T restritas ao MHC de classe I 
e de classe II, sendo importante para a 
tolerância nas populações de linfócitos CD8 + 
e CD4 +. 
 
 
 
Resumo do processo 
1- Linfócito T imaturo reage ao antígeno próprio 
apresentado pelo MHC 
2- Recebe sinais do TCR que estimulam apoptose 
e morre antes de completar a maturação. 
- Fatores que determinam se o autoantígeno induzirá 
a deleção: 
 Presença do antígeno no timo (por expressão 
local ou transporte pelo sangue) 
 Afinidade dos receptores de célula T (TCRs) 
dos timócitos que reconhecem o antígeno 
- Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem 
autoantígenos no timo não morrem, mas se 
desenvolvem em células T reguladoras (tregs) e 
entram nos tecidos periféricos. 
 Proteína reguladora autoimune (AIRE): 
regula a expressão de antígenos tecido-
restritos (TRAs) nas células epiteliais da 
medula do timo (MTECs). Os peptídeos 
derivados desses antígenos são reconhecidos 
por células T antígeno-específicas imaturas, 
levando à deleção de muitas células T 
autorreativas. 
 Tolerância central nas células B 
- Os linfócitos B imaturos que reconhecem 
autoantígenos na medula óssea com alta afinidade 
mudam sua especificidade ou são deletados: 
 Edição dos receptores: ocorre um rearranjo 
na célula B imatura autorreativa e uma nova 
cadeia leve de Ig é expressa associada à 
cadeia pesada prévia, criando um receptor de 
células B (BCR) com nova especificidade. 
 Deleção: se a edição falhar, as células B 
imaturas podem morrer por apoptose. 
 Anergia: ocorre quando as células B em 
desenvolvimento reconhecem autoantígenos 
fracamente, assim, elas se tornam 
funcionalmente não responsivas e saem da 
medula óssea nesse estado. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
- É a autotolerância em linfócitos maduros nos órgãos 
linfoides periféricos (linfonodos, baço e tecidos 
linfoides associados às mucosas). 
 Linfócitos maduros que reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos se 
tornam incapazes de serem ativados pela 
reexposição àquele antígeno ou morrem por 
apoptose. 
- Os mecanismos de tolerância periférica são 
importantes para: 
 Manutenção da não responsividade a 
autoantígenos expressos em tecidos 
periféricos 
 Tolerância a autoantígenos expressos 
somente na vida adulta, depois que muitos 
linfócitos maduros específicos para esses 
antígenos já tenham sido gerados. 
 Complemento para os mecanismos centrais. 
- Essa tolerância pode ser mantida pelas células T 
reguladoras (Tregs) que suprimem a ativação dos 
linfócitos específicos para antígenos próprios; essa 
supressão ocorre nos órgãos linfoides secundários e 
nos tecidos não linfoides. 
 Tolerância periférica nas células T 
- Possui 3 mecanismos responsáveis pela tolerância 
das células T a autoantígenos tecido-específicos: 
 Anergia (inativação funcional) 
- Os linfócitos T virgens precisam de no mínimo 2 
sinais para sua diferenciação em células efetoras: 
 Sinal 1: reconhecimento do antígeno pelo 
TCR 
 Sinal 2: coestimuladores expressos nas 
APCs em resposta a microrganismos 
- Dessa forma, quando as células TCD4+ maduras são 
expostas ao antígeno sem a presença dos 
coestimuladores, ocorre a anergia, ou seja, essas 
células se tornam incapazes de responder àquele 
antígeno. 
- O processo é o seguinte: 
1. APC apresenta o antígeno para a célula T 
virgem, que recebe o 1º sinal de seus 
receptores (TCR) 
2. A célula T não recebe coestimulação -> não 
ocorre resposta imune inata 
3. Os TCRs podem perder a habilidade de 
transmitir sinais ativadores ou englobar 
receptores inibitórios, resultando na anergia 
de longa duração -> a célula T se torna 
incapaz de responder ao autoantígeno 
 Supressão imune pelas Tregs 
- As Tregs são uma subpopulação de células TCD4+ 
cuja função é suprimir as respostas imunes e manter a 
autotolerância. 
 Elas causam inibição da ativação da 
célula T virgem em efetora e inibição de 
funções da célula T efetora. 
 Deleção (morte celular induzida por 
ativação) 
- Os linfócitos T que reconhecem autoantígenos com 
alta afinidade ou que são repetidamente estimulados 
por antígenos podem morrer por apoptose. Há duas 
vias principais: 
 Via mitocondrial (intrínseca): 
1. Células T reconhecem autoantígenos sem 
coestimulação 
2. Ocorre produção excessiva de proteínas pró-
apoptóticas 
 Na resposta a microrganismos, há a produção de 
proteínas antiapoptóticas induzidas pelos 
coestimuladores e pelos fatores de crescimento, 
que neutralizam as proteínas pró-apoptóticas. 
3. Surgem proteínas mitocondriais que ativam as 
caspases -> enzimas citosólicas que induzem 
apoptose através da fragmentação do DNA e 
a outras alterações 
 
 Via do receptor de morte 
(extrínseca): 
1) Reconhecimento de autoantígeno e 
coexpressão de receptores para a morte e seu 
ligante 
2) As interações ligantes-receptor geram sinais 
através dos receptores de morte que ativam 
as caspases, causando a apoptose. 
 
 Tolerância periférica nas células B 
- Linfócitos B maduros que reconhecem 
autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de 
células T auxiliares (TCD4+) podem ser considerados 
funcionalmente não responsivos ou morrer por 
apoptose. 
 Os sinais das TCD4+ podem estar ausentes se 
essas células T tiverem sido deletadas, 
estiverem anérgicas ou se os autoantígenos 
forem não proteicos. 
- Os mecanismos de tolerância periférica também 
eliminam clones de células B autorreativos que 
podem ser gerados como uma consequência não 
intencional da mutação somática nos centros 
germinativos. 
1) Linfócito B maduro reconhece antígeno 
próprio e não recebe estímulo da TCD4+, 
tornando-se anérgico ou parcialmente 
ativado. 
2) Célula B é excluída do folículo linfoide. 
3) A ausência de estímulos de sobrevivência leva 
à morte da célula. 
TOLERÂNCIA A MICRORGANISMOS 
COMENSAIS E OUTROS ANTÍGENOS 
- Microrganismos comensais induzem pouca ou 
nenhuma resposta imune inata, e, assim, não induzem 
coestimuladores para estimular as respostas imunes 
adaptativas. Além disso, eles induzem e ativam Tregs, 
que previnem o desenvolvimento de células efetoras 
e de memória. 
- Antígenos estranhos podem ser administrados de 
maneira que induzam a tolerância, em vez de 
respostas imunológicas. 
 A administração oral de um antígeno 
proteico frequentemente leva à supressão das 
respostas imunológicas humorais e celulares 
em resposta à imunização com esse mesmo 
antígeno. Esse fenômeno é chamado 
tolerância oral. 
TOLERÂNCIA ORAL 
- A tolerância oral é a não responsividade sistêmica a 
antígenos ingeridos ou administrados por via oral. 
Acredita-se que o seu papel fisiológico é a prevenção 
de respostasimunes potencialmente prejudiciais a 
proteínas alimentares e bactérias comensais. 
 A administração oral de antígeno no contexto 
de estimulação da imunidade inata pode levar 
a respostas imunes adaptativas, como ocorre 
no uso de vacinas orais (gotinha) para induzir 
respostas de anticorpo protetoras contra 
poliovírus por exemplo. 
- A alergia alimentar predomina nos primeiros meses 
de vida, e o desenvolvimento da tolerância oral 
depende de exposições repetidas desse antígeno, isso 
porque a ingestão de uma dose única sensibiliza (não 
ocorre a tolerância), em especial nos primeiros dias de 
vida. 
- O sistema imune poderá ser considerado como 
constituído por 2 sistemas associados: o sistêmico 
(atua no meio interno identificando, eliminando ou 
neutralizando moléculas estranhas) e o mucoso 
(MALT), que atua como fronteira, buscado que a 
absorção de elementos estranhos, indispensáveis para 
a nutrição, não perturbe a fisiologia do indivíduo. 
- Os enterócitos (células da mucosa intestinal), além 
da absorção, possuem função de APC, induzindo a 
tolerância. As células do sistema imune mucoso se 
diferenciam em contato com antígenos do lume 
intestinal (microbianos ou alimentares), ficando 
instruídas na produção de anticorpos da classe IgA -> 
ele não ativa o Sistema Complemento, mas sim 
impede a aderência dos microrganismos sem os 
destruir, permitindo manter as mucosas colonizadas 
pela flora comensal. 
 No caso da mulher, os plasmócitos recrutados 
no intestino, irão colonizar não só a mucosa 
entérica como também a da glândula 
mamária, assim, o recém-nascido 
amamentado ingeriria não só os nutrientes 
adequados, como anticorpos IgA secretores, 
que irão colonizar o intestino 
imunologicamente inexperiente, minimizando 
os riscos desse primeiro contato. 
- Nas doenças autoimunes, nem sempre o antígeno 
alvo é conhecido e o processo pode ser mediado por 
linfócitos T e/ou B, assim, a solução terapêutica ideal 
seria a indução de tolerância. 
 Doenças autoimunes, nas quais ocorre quebra 
da tolerância ao próprio, tem sido possível a 
regeneração da tolerância através da 
administração oral de antígenos ou de 
peptídeos contra os quais a resposta 
imunológica ocorre. 
- A utilização da via oral para tolerização se baseia no 
fato de que o TGI entra em contato diariamente com 
variados tipos de produtos alimentícios, bacterianos, 
parasitários, e químicos, e que para contornar esse 
constante estímulo antigênico seria estimulada a 
regulação negativa às respostas imunes sistêmicas. 
Entretanto, a tolerância oral não se desenvolve em 
situações de antígenos que persistem e replicam na 
mucosa intestinal, ou frente a viroses patogênicas e 
bactérias que invadem diretamente esse ambiente. A 
indução e manutenção desse estado de tolerância 
depende de alguns fatores: 
 Natureza e dose do antígeno 
 Frequência das exposições e intervalos entre 
as mesmas 
 Experiências imunológicas prévias 
 Idade do primeiro contato com o antígeno 
 Fatores genéticos 
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DA 
TOLERÂNCIA 
- A tolerância imunológica aos autoantígenos ocorre 
principalmente no timo por mecanismos que 
destroem ou inativam linfócitos T autorreativos 
através de deleção clonal, anergia clonal ou 
supressão. 
 Acredita-se que apenas 5% linfócitos T 
imaturos provenientes da medula óssea que 
chegam ao timo atingem a circulação 
periférica, sendo intensa a taxa de apoptose. 
As células que chegam na periferia são 
imunocompetentes contra antígenos 
estranhos. Assim, o desenvolvimento de 
processos autoimunes poderia estar vinculado 
aos linfócitos T autoreativos que não foram 
deletados no timo, e a inativação dessas 
células na periferia seria a condição 
necessária para a manutenção da tolerância 
imunológica. 
- A evolução da doença autoimune se relaciona com: 
infiltração de células Th1 no sítio alvo com secreção 
de citocinas como IL-2, IFN-γ, além do aumento de 
expressão do receptor de IL-2 (IL-2R). Já a supressão 
dessa doença está ligada com a secreção de IL-4 e 
TGF-beta. 
 De acordo com o antígeno, a dose, e o 
protocolo de imunização utilizado, a 
tolerização oral pode ficar restrita ao 
compartimento de linfócitos T, já que a 
tolerização ao sistema de células B pode 
requerer doses de antígeno 100 a 1000 vezes 
maiores. 
- Tem se mostrado que um dos mecanismos primários 
associados a tolerância oral é a supressão ativa, 
obtida pela administração de baixas doses do 
antígeno, que induz a ativação de vias supressivas 
dependentes de linfócitos Th2 e TGF-β. 
 Essa supressão é mediada pelas Tregs, que 
são capazes de suprimir a resposta de células 
efetoras que reconhecem o mesmo antígeno. 
- Já a anergia é caracterizada pela ausência de 
proliferação, e da produção de IL-2, com expressão 
diminuída do receptor dessa interleucina. Essa forma 
de tolerização depende da administração de altas 
doses de antígenos, culminando na paralisia das 
células T capazes de reação a tais antígenos, e inibição 
da imunidade humoral. 
- Assim, a tolerância periférica induzida por ingestão 
de antígenos pode ser mediada por anergia e 
supressão, sendo definido o mecanismo de acordo 
com a dose do antígeno. 
 
TECIDOS ENVOLVIDOS 
 Sistema imune comum de mucosa 
- São os sítios indutivos de IgA, via de migração 
circulatória celular, e sítios efetores de IgA. 
 Sítios efetores de IgA são tecidos e glândulas 
que formam as secreções externas das 
membranas mucosas do corpo (regiões oral e 
intestinal, trato respiratório superior e 
geniturinário e tecidos glandulares 
associados) -> glândulas salivares são o 
principal tecido efetor de IgA na região oral 
 
 Tecido linfoide associado à mucosa 
(MALT) 
- Pode ser dividido em 2 subsistemas: o GALT, 
encontrado no sistema digestivo, e o BALT, presente 
no sistema respiratório. 
- O GALT é formado pelas placas de Peyer, linfócitos 
intraepiteliais e linfócitos de lâmina própria. As células 
do intestino capazes de apresentarem antígenos são: 
 Macrófagos 
 Células dendríticas nas Placas de Peyer e 
lâmina própria 
 Linfócitos B 
 Células epiteliais -> expressando MHC de 
classe II no epitélio do intestino delgado 
- Quando ministrados em baixas doses, os antígenos 
estimulam o GALT e geram preferencialmente 
resposta imune do tipo Th2 -> é a supressão ativa, 
que gera as Tregs, as quais migram para órgãos 
linfóides e podem inibir a geração de células efetoras, 
liberando no órgão alvo citocinas capazes de suprimir 
a doença. 
 Altas doses de antígeno administradas 
oralmente resultam na sua passagem pelo 
intestino, com posterior apresentação 
sistêmica. Nesse caso, as células com função 
Th1 apresentam ausência de resposta imune 
-> anergia. 
 
 Placas de Peyer (PP) 
- É o tecido linfoide mais organizado do intestino, 
apresentando maior ocorrência de folículos no íleo do 
que no jejuno. Constituem um centro germinativo de 
linfócitos B, sendo fonte de células precursoras, as 
quais, quando submetidas à estimulação antígeno-
específica, podem migrar, multiplicar e diferenciar, 
além de repopular tecidos de mucosa distantes 
através do sistema imune comum de mucosa. 
 Linfócitos intraepiteliais (IELs) 
- Os IELs são encontrados em superfícies basolaterais 
das células epiteliais e são predominantemente do 
fenótipo CD8+.