BIOQUIMICA - COLESTEROL

Prévia do material em texto

COLESTEROL – SÍNTESE, CAPTAÇÃO, LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS E ATEROGÊNESE
ANA DA JUSTA BARTOLO M1 – 2020.1
O colesterol é um composto gorduroso utilizado para a produção das membranas celulares e de alguns hormônios esteroides. Existem diferentes tipos - HDL, LDL e VLDL -, sendo que o organismo fabrica a maior parte do que necessita. Cerca de 90% do colesterol é sintetizado no fígado, e sua captação ocorre em outros tecidos. 
O colesterol é um lipídeo complexo que não tem ácido graxo na estrutura, é considerado hidrofóbico porque tem 27 átomos de carbono, e, além disso, tem uma característica impar de possuir quatro anéis que formam o núcleo esteroide (daí o nome do hormônio esteroide que são provenientes do colesterol).
SÍNTESE DE COLESTEROL
A biossíntese de colesterol ocorre no citosol hepático em 4 estágios. 
1. Síntese de mevalonato: 2 moléculas de acetil-CoA são unidas formando o acetoacetil-CoA. Então, outro acetil-CoA é acrescentado, e esse processo libera H oxidando o NAD+. Com isso, é formado o mevalonato. Essa reação é catalisada pela enzima HMG-CoA-redutase.
2. Conversão de mevalonato em isopreno ativado: ocorre gasto de 3ATPs, que adicionam seus fosfatos ao mevalonato. Então são liberados CO2 e 1 fosfato, formando 2 isoprenos ativados. 
3. Condensação de isopreno para formar escaleno: os isoprenos vão sendo ligados uns aos outros, até se formar uma cadeia de carbonos grande sem fosfato, o escaleno. Esse estágio libera pirofosfato inorgânico.
4. Conversão do escaleno em colesterol: ocorrem varias reações para fechar a cadeia de carbonos do escaleno e formar o colesterol.
Em resumo, a síntese ocorre no citosol hepático, a enzima chave que participa desse processo é a HMG-CoA-redutase e sua ativação ocorre pela insulina. Os substratos são acetil-CoA citosólico e NADPH. Esse NADPH pode vir da via das pentoses ou da enzima málica, é importante para as reações de síntese, como a síntese de colesterol
CAPTAÇÃO DE COLESTEROL
Os colesteróis e triglicerídeos são transportados por moléculas grandes, as 
lipoproteínas plasmáticas. A lipoproteínas mais importante, que o fígado utiliza é a LDL, e assim ele vai para o fígado. Quando a célula precisa de colesterol, ela expõe o receptor de LDL para o meio extracelular, para fazer com que o LDL se ligue a ela, doando o colesterol. A proteína ApoB-100 do LDL é quem se liga ao receptor. 
Com isso, ocorre um processo de endocitose, em que o LDL entra na célula, é degradado pelo lisossomo e expõe o colesterol. Para a célula controlar a captação de colesterol, é necessário entender que existe uma região no DNA especifica que se chama SRE. Essa região possui uma sequencia de genes que estão envolvidos principalmente com a síntese de receptor de LDL. Mais especificamente, a proteína que está envolvida nesse processo é a SREBP, presente nessa região SRE. Se a SREBP (fator de transcrição) reconhece que há pouco colesterol dentro da célula, ela promove maior produção de receptores de LDL, para aumentar sua captação. 
Para evitar que o receptor funcione a todo momento, aumentando muito a quantidade de colesterol dentro da célula, quando os receptores são produzidos (por ação da SREBP), a enzima PCSK9 também é produzida. Essa enzima é responsável por regular e degradar os receptores de LDL. 
Em caso de mutação de ganho de função da PCSK9, o individuo tem tendência a ter acúmulo de LDL no sangue, já que os receptores vão ser destruídos muito intensamente, dificultando a captação de colesterol e aumentando sua quantidade no sangue. Por isso, o problema não está na síntese, mas sim na captação inadequada. 
A estatina, medicamento para controlar o colesterol, bloqueia a HMG-CoA-redutase no fígado, para diminuir a síntese de colesterol. A consequência disso é a ativação da SREBP, que vai mandar expressar PCSK9, receptores de LDL e HMG-CoA-redutase. Como a HMG está inibida pela estatina, o importante é aumentar a quantidade de receptores e de PCSK9. Isso faz com o fígado capte mais colesterol do sangue, diminuindo o nível de LDL circulante. Em caso de mutação na PCSK, para diminuir os níveis de colesterol é necessário tomar estatina e inibidor de PCSK9. 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
A lipoproteína plasmática consiste em um conjunto composto por proteínas e lipídeos, organizados de modo a facilitar o transporte dos lipídeos pelo plasma sanguíneo. A estrutura básica das lipoproteínas é idêntica, variando somente de tamanho e proporção entre os seus componentes. A fração proteica é composta por apoproteínas, enquanto que a parte lipídica é formada por colesterol, triglicerídeos, fosfolipídeos e ácidos graxos. De acordo com as suas características físico-químicas são divididas em: quilomícrons, VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade), LDL (lipoproteína de baixa densidade) e HDL (lipoproteína de alta densidade).
Quilomícrons - moléculas grandes de lipoproteínas sintetizadas pelas células do intestino, formado em 85-95% de triglicerídeos exógenos e 1-2% de proteínas. Como possui muito mais lipídeos do que proteínas, são menos densos do que o plasma sanguíneo, flutuando nesse líquido. 
VLDL - lipoproteínas de grande tamanho, porém menores do que os quilomícrons, sintetizadas no fígado. Sua composição compreende 50% de triglicerídeos, 40% de colesterol e fosfolipídeos e 10% de proteínas. Este tipo de lipoproteína tem como função transportar os triglicerídeos endógenos e o colesterol para os tecidos periféricos, locais onde serão estocados ou utilizados como fontes de energia. 
LDL - partículas pequenas, que aproximadamente 25% é composta por proteínas, e o resto é composto por fosfolipídeos e triglicerídeos. O LDL é a lipoproteína que mais transporta colesterol para locais onde ela exerce uma função fisiológica, como, por exemplo, para a produção de esteroides. 
HDL - partículas pequenas, compostas 50% por proteínas, 20% de colesterol, 30% de triglicerídeos e vestígios de fosfolipídeos. Possuem a função de carrear o colesterol até o fígado diretamente, ou transferem ésteres de colesterol para outras lipoproteínas, em especial as VLDL. A HDL 2 é conhecida pelo papel protetor na formação de aterosclerose. 
Ao ingerirmos os lipídeos, eles necessitam de transportadores específicos para chegarem aos tecidos. O ácido graxo é o único lipídeo que não necessita de transportadores, já que é muito pequeno. Esses transportadores são as lipoproteínas plasmáticas. 
As lipoproteínas são formadas da seguinte maneira: primeiro o triglicerídeo sai do intestino, se associa a uma proteína a forma os quilomícrons. Após isso, ele vai para o fígado e ativa proteínas lipases, que liberam ácidos graxos antes de entrar no órgão (faz isso para não sobrecarregar o fígado, diminuindo seu tamanho). Então, o colesterol sai do fígado para ser mandado para outras células. O VLDL possui proteínas que ativam lipoproteínas lipases e vão ser liberados ácidos graxos novamente, que vão em direção a outros tecidos. Então, o IDL é formado (densidade intermediaria). A liberação de ácidos graxos forma então o LDL (único que entra completamente na célula), que pode voltar para o fígado e reiniciar o processo (VLDL-IDL-LDL) ou seu colesterol pode ser usado para produção de bile no fígado. Por fim, é formado o HDL. 
DISLIPIDEMAIS E ATEROSCLEROSE
São alterações metabólicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do metabolismo lipídico, relacionados aos níveis séricos das lipoproteínas. Podem ser primarias, que tem origem genética, ou secundárias, causadas por fatores de risco. 
Hipercolesterolemia familiar – o receptor de LDL não é sintetizado, acarretando em alta de colesterol circulante. Acarreta doenças cardíacas precoces e depósito de lipídeos nos tendões.
Disbetalipoproteinemia familiar – acarreta deposito de lipídeos, relacionada com doenças coronárias precoces.
Hiperlipidemia familiar combinada – vias de transporte de colesterol se encontram sobrecarregadas. Pode acarretar infarto agudo do miocárdio.
Aterosclerose – é uma doença no sistema cardiovascular que afeta a parede do vaso, levando aoestreitamento das artérias ou sua completa abstrução. Pode gerar infarto agudo do miocárdio, AVC e doença vascular periférica.