inflamação aguda

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BARBARA ROCHA BEHRENS FREIRE
 Inflamação aguda:
· A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados às infecções e aos danos teciduais que recruta células e moléculas do sistema de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são necessários, a fim de eliminar os agentes agressores;
· A inflamação aguda apresenta três componentes principais:
1. Dilatação de vasos pequenos, o que desencadeia aumento no fluxo sanguíneo;
2. Aumento da permeabilidade da microvasculatura, permitindo que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação;
3. Emigração dos leucócitos da microcirculação, que se acumulam no foco da lesão e são ativados a fim de eliminar o agente agressor;
· Quando um agente prejudicial, como um microorganismo infeccioso ou células mortas, é encontrado, os fagócitos que residem em todos os tecidos tentam eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo, os fagócitos e outras células sentinelas teciduais reconhecem a presença da substância externa ou anormal e reagem por meio da liberação de moléculas solúveis que medeiam a inflamação;
· A inflamação aguda apresenta 5 sinais cardinais:
· Edema: exsudação de fluido e proteínas do plasma decorrente do aumento da permeabilidade vascular: ocorre a partir do aumento da pressão hidrostática e redução da pressão oncótica;
· Dor: compressão das terminações nervosas devido ao acúmulo de mediadores inflamatórios;
· Rubor: aumento da circulação de hemácias;
· Calor: aumento do fluxo sanguíneo;
· Perda da função;
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda:
· As reações vasculares da inflamação aguda consistem em alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos, ambos destinados a maximizar o movimento das proteínas plasmáticas e dos leucócitos para fora da circulação em direção ao local da infecção ou lesão;
· O extravasamento de líquidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para tecidos intersticiais ou cavidades corporais é conhecido como exsudação e exsudato é um líquido extravascular que contém alta concentração de proteína e detritos celulares e transudato é um líquido com baixo teor de proteínas, pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica;
· Edema é o excesso de líquido no tecido intersticial ou cavidades serosas, em que pode ser um exsudato ou um transudato;
· Pus, ou exsudato purulento é um exsudato inflamatório rico em leucócitos, detritos de células mortas e, em muitos casos, microorganismos;
Alterações no fluxo e no calibre vascular:
· As alterações no fluxo e no calibre vascular iniciam-se rapidamente após a lesão e consistem em:
· Vasodilatação induzida pela ação de vários mediadores, principalmente histamina, no músculo liso dos vasos. É uma das primeiras manifestações da inflamação aguda e pode ser precedida por vasoconstrição transitória. A vasodilatação envolve primeiro as arteríolas e, em seguida, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o aumento do fluxo sanguíneo, que é a causa do calor e da vermelhidão ( eritema ) no local da inflamação;
· A vasodilatação é seguida rapidamente pelo aumento da permeabilidade da microvasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteínas ( um exsudato ) nos tecidos extravasculares;
· A perda de líquido e o aumento do diâmetro do vaso desencadeiam lentidão no fluxo sanguíneo, concentração de hemácias em vasos pequenos e aumento da viscosidade do sangue. Essas alterações resultam em estase do fluxo sanguíneo, engurgitamento de pequenos vasos cheios de hemácias que se movem lentamente, características observadas histopatologicamente como congestão vascular e, externamente, como vermelhidão localizada ( eritema ) do tecido envolvido;
· À medida que a estase se desenvolve, leucócitos sanguíneos, principalmente neutrófilos, acumulam-se ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais da infecção e de dano tecidual, e expressam níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos então aderem ao endotélio e logo em seguida migram através da parede vascular para o tecido intersticial
Aumento da permeabilidade vascular ( extravasamento vascular ):
· Vários mecanismos são responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular na inflamação aguda:
· A retração das células endoteliais que resulta na abertura de lacunas enterendoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento vascular. É desencadeada por histamina, bradicinina, leucotrienos. Ocorre rapidamente após a exposição ao mediador ( em 15 a 30 minutos ) e geralmente é de curta duração. Portanto, é uma resposta transitória imediata. Os principais locais do rápido aumento de permeabilidade são as vênulas pós-capilares;
· Lesão endotelial, resultando em necrose e destacamento de células endoteliais. O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves ( ex. queimaduras ) ou é induzido pela ação de microorganismos e toxinas microbianas que apresentam como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e assim amplificar a reação. Na maioria dos casos, o extravasamento inicia-se imediatamente após a lesão e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados;
· Aumento do transporte de líquidos ou proteínas, chamada transcitose, através da célula endotelial. Esse processo pode envolver canais intracelulares que se abrem em resposta a certos fatores, como fator de crescimento endoteliais ( VEGF ), que promovem extravasamento vascular;
Respostas dos vasos linfáticos e linfonodos:
· O sistema linfático e os linfonodos filtram e controlam os fluídos extracelulares;
· Na inflamação, o fluxo linfático torna-se aumentado para ajudar a drenar o líquido do edema que se acumula devido ao aumento da permeabilidade vascular. Além dos fluídos, leucócitos e detritos celulares, além de microorganismos, podem encontrar a via pela linfa;
Recrutamento de leucócitos para locais de inflamação:
· Os leucócitos que são recrutados para locais de inflamação desempenham a função-chave de eliminar os agentes ofensivos;
· Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são aqueles capazes de fagocitose, ou seja, neutrófilos e macrófagos;
· Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e rapidamente recrutados para locais de inflamação; os macrófagos respondem de forma mais lenta;
· Esses leucócitos ingerem e destroem bactérias e outros microrganismos, bem como tecido necrótico e substâncias estranhas. Os macrófagos também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo;
· A jornada dos leucócitos do lúmen do vaso para o tecido é um processo que ocorre em múltiplas etapas, sendo mediado e controlado por moléculas de adesão e citocinas;
· Os leucócitos geralmente fluem rapidamente no sangue e, na inflamação, devem ser interrompidos e depois levados ao agente agressor ou ao local de danos teciduais, fora dos vasos;
· Esse processo pode ser dividido em fases, consistindo primeiro na adesão de leucócitos ao endotélio no local da inflamação, depois na transmigração dos leucócitos através da parede do vaso e movimento das células em direção ao agente agressor;
Adesão dos leucócitos ao endotélio:
· Quando o sangue flui dos capilares para as vênulas pós-capilares, as células circulantes são varridas pelo fluxo laminar contra a parede do vaso. As hemácias, sendo menores, tendem a se mover mais rapidamente do que os leucócitos, que são maiores. Como resultado, as hemácias ficam confinadas à coluna axial central e os leucócitos são empurrados para a parede do vaso, mas o fluxo evita que as células se liguem ao endotélio;
· À medida que o fluxo sanguíneo se torna mais lento no início da inflamação (estase), as condições hemodinâmicas mudam (diminuição do esforço de cisalhamento da parede) e mais leucócitos assumem uma posição periférica ao longo da superfície endotelial. Esse processo de redistribuição dos leucócitos é chamado marginação;
· Ao se aproximar da parede do vaso, os leucócitos sãocapazes de detectar e reagir às alterações do endotélio. Se as células endoteliais são ativadas por citocinas e outros mediadores produzidos localmente, elas expressam moléculas de adesão às quais os leucócitos se prendem frouxamente. Os leucócitos ligam-se e destacam-se e, assim, começam a rolar na superfície endotelial, em um processo chamado rolamento;
· As células finalmente param em algum ponto em que aderem firmemente (de forma semelhante a seixos sobre os quais corre o fluxo sem perturbá-los);
· As duas principais famílias de moléculas envolvidas na adesão e migração dos leucócitos são as selectinas e as integrinas;
· Selectinas medeiam as interações iniciais fracas entre os leucócitos e o endotélio. As selectinas são receptores expressos nos leucócitos e no endotélio que contêm um domínio extracelular que se liga aos açúcares;
· A adesão firme dos leucócitos ao endotélio é mediada por uma família de proteínas da superfície dos leucócitos chamadas integrinas;
Migração de leucócitos através do endotélio:
· Após a adesão à superfície endotelial, os leucócitos migram através da parede do vaso, espremendo-se entre as junções intercelulares das células. Este extravasamento de leucócitos, chamado transmigração, ocorre principalmente em vênulas pós-capilares, local em que há retração máxima das células endoteliais;
· O movimento adicional dos leucócitos é orientado por quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares, que estimulam a movimentação dos leucócitos em direção a um gradiente químico;
· Além disso, a molécula de adesão celular endotelial plaquetária-1 (PECAM-1) (também chamada CD31), uma molécula de adesão da superfamília de imunoglobulina (Ig) expressa em leucócitos e células endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para que os leucócitos atravessem o endotélio;
· Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos degradam a membrana basal, provavelmente por meio da secreção de colagenases, e entram no tecido extravascular. Em geral, a parede do vaso não é lesada durante a transmigração de leucócitos;
Quimiotaxia dos leucócitos:
· Após o extravasamento da circulação, os leucócitos migram pelos tecidos em direção ao local da lesão por um processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção a favor de um gradiente químico;
· Tanto substâncias exógenas como substâncias endógenas podem atuar como fatores quimiotáticos para os leucócitos, incluindo:
· Produtos bacterianos, particularmente os peptídeos com N-formil-metionil terminal;
·  Citocinas, especialmente as pertencentes à família das quimiocinas;
· Componentes do sistema complemento, particularmente o C5a;
· Produtos da via da lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico (AA), particularmente o leucotrieno B4 (LTB4);
· Esses quimioatratores são produzidos por microrganismos e por células hospedeiras em resposta a infecções e danos teciduais, bem como durante reações imunes;
· Todos atuam por meio de ligação aos receptores acoplados à proteína G transmembrana-7 na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados a partir desses receptores ativam os segundos mensageiros que induzem a polimerização da actina, o que resulta em quantidades aumentadas em direção à borda da célula e na localização dos filamentos de miosina na parte oposta. O leucócito se move, estendendo pseudópodes que puxam a parte posterior da célula em direção à projeção, assim como as rodas dianteiras puxam um automóvel com tração dianteira. Como resultado, os leucócitos migram em direção ao estímulo inflamatório devido aos fatores quimiotáticos produzidos localmente;
· Na maioria das formas de inflamação aguda, há predominância de neutrófilos no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo gradualmente substituídos por macrófagos derivados de monócitos dentro de 24 a 48 horas;
· Após entrarem nos tecidos, os neutrófilos apresentam uma vida de curta duração; eles sofrem apoptose e desaparecem dentro de 24 a 48 horas. Os macrófagos não apenas sobrevivem mais, mas também podem proliferar nos tecidos, e dessa forma eles se tornam a população predominante nas reações inflamatórias prolongadas;
· Os agentes que bloqueiam o TNF, uma das principais citocinas de recrutamento de leucócitos, estão entre as terapias mais bem-sucedidas já desenvolvidas para doenças inflamatórias crônicas, e os antagonistas das integrinas de leucócitos foram aprovados para doenças inflamatórias e estão sendo testados em ensaios clínicos;
Fagocitose e eliminação de agentes lesivos:
· O reconhecimento dos microrganismos ou de células mortas induz várias respostas nos leucócitos que são coletivamente chamadas ativação leucocitária;
· Após os leucócitos (particularmente neutrófilos e monócitos) serem recrutados para o local de infecção ou de lesão tecidual, eles devem ser ativados para executar suas funções;
Fagocitose:
· A fagocitose envolve três etapas sequenciais: (1) reconhecimento e fixação da partícula a ser ingerida pelo leucócito; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico; e (3) morte ou degradação do material ingerido;
· Os receptores scavenger se ligam e ingerem as partículas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), bem como vários microrganismos. Depois que uma partícula está fixada aos receptores dos fagócitos, as extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem ao redor do agente agressor e a membrana plasmática se retrai formando uma vesícula citosólica (fagossomo) que encerra a partícula. O fagossomo, em seguida, se funde aos lisossomos, o que leva à liberação do conteúdo lisossômico no fagolisossomo;
· A destruição dos microrganismos e dos materiais ingeridos é realizada por espécies reativas de oxigênio (ROS, também chamadas intermediários reativos do oxigênio), espécies reativas de nitrogênio, principalmente derivadas do óxido nítrico (NO) e enzimas lisossômicas;
· Esta é a última etapa na eliminação de agentes infecciosos e células necróticas. A morte e a degradação dos microrganismos e a eliminação dos detritos de células mortas dentro dos neutrófilos e macrófagos ocorrem mais efetivamente após a ativação. Todos esses mecanismos de morte geralmente permanecem isolados nos lisossomos, para os quais os materiais fagocitados são encaminhados. Assim, as substâncias potencialmente nocivas são secretadas do citoplasma e núcleo da célula para evitar danos ao fagócito enquanto ele está realizando sua função normal;
· Além da sua função microbicida, o NO produzido pelas células endoteliais relaxa o músculo liso vascular e promove vasodilatação;
· Enzimas dos Grânulos e Outras Proteínas. Neutrófilos e monócitos contêm grânulos ricos em enzimas e proteínas antimicrobianas que degradam microrganismos e tecidos mortos e também são capazes de contribuir para a lesão tecidual;
· Os neutrófilos formam redes fibrilares extracelulares que concentram substâncias antimicrobianas nos locais de infecção e impedem a disseminação dos microorganismos prendendo-os nas fibrilas;
Resolução da resposta inflamatória aguda:
· Em parte, a inflamação diminui após o agente agressor ser removido, simplesmente porque os mediadores de inflamação são produzidos em explosões rápidas, apenas enquanto o estímulo persiste, apresentam meia-vida curta e são degradados após a sua liberação;
· Os neutrófilos também apresentam meia-vida curta nos tecidos e morrem por apoptose em poucas horas, até um dia ou dois após deixarem o sangue;
· Além disso, à medida que a inflamação se desenvolve, o processo desencadeia vários sinais de parada, que interrompem ativamente a reação;
Padrões morfológicos da inflamação aguda:
· Inflamação serosa: é caracterizada por um extravasamento de líquido seroso pobre em proteína ( efusão ). EX: bolha cutânea de queimadura;
· Inflamação fibronosa: ocorre lesões mais graves. Nesse caso a permeabilidade do vaso aumenta tanto que moléculas grandes como fibrinogênio extravasam para o tecido. É comum na pleura, pericárdio e peritônio. Forma-se um exsudato fibronoso;
· Inflamação supurativa ( purulenta ) e a formação de abcessos: nessescasos há grande quantidade de pus ( neutrófilo + células mortas + líquido do edema ). Os microorganismos induzem que induzem essa inflamação são chamados de piogênicos. Abcessos são coleções de pus, formados por uma área central necrosada circundada por uma área de neutrófilos preservada, com vasos dilatados, fibroblastos se proliferando ( circundada por uma área que indica reparo );
· Úlcera: escavação da superfície de um órgão. É formada pela necrose das células e desprendimento do tecido inflamatório necrótico. Acontece muito no duodeno e no estômago, além de ocorrer nos membros ( diabetes e idosos: distúrbios circulatórios );
Mediadores da inflamação:
· Os mediadores da inflamação são as substâncias que iniciam e regulam as reações inflamatórias;
· Os mediadores podem ser produzidos pelas células no local da inflamação, ou podem circular no plasma como precursores inativos que são ativados no local da inflamação. Os mediadores derivados de células costumam ser liberados a partir de grânulos intracelulares (p. ex., aminas) ou são sintetizados de novo em resposta a um estímulo (p. ex., prostaglandinas, leucotrienos e citocinas);
· Os principais tipos de células que produzem mediadores de inflamação aguda são os macrófagos teciduais, as células dendríticas e os mastócitos;
· Os mediadores derivados do plasma (p. ex., proteínas do complemento) estão presentes na circulação sob a forma de precursores inativos que devem ser ativados, geralmente por uma série de clivagens proteolíticas para adquirir suas atividades biológicas. Eles são produzidos principalmente no fígado, são efetivos contra microrganismos circulantes e também podem ser recrutados para os tecidos;
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina:
· São armazenadas como moléculas pré-formadas nas células e estão entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação;
· As fontes mais ricas de histamina são os mastócitos, que normalmente estão presentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina também é encontrada em basófilos do sangue e plaquetas. Ela é armazenada em grânulos nos mastócitos e liberada por degranulação em resposta a vários tipos de estímulos, incluindo (1) lesão física, tais como trauma, frio, calor ou por meio de mecanismos desconhecidos; (2) ligação de anticorpos aos mastócitos, que está na base das reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas) e (3) produtos do complemento chamados anafilatoxinas (C3a e C5a);
· A histamina provoca a dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas;
Metabólitos do Ácido Aracdônico:
· Os mediadores lipídicos prostaglandinas e leucotrienos são produzidos a partir do ácido araquidônico presente em fosfolipídeos da membrana e estimulam reações vasculares e celulares na inflamação aguda;
· A maior parte do ácido araquidônico celular é esterificado e incorporado aos fosfolipídeos da membrana. Estímulos mecânicos, químicos e físicos ou outros mediadores (p. ex., C5a) desencadeiam a liberação de ácido araquidônico a partir das membranas por meio da ativação de fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A2;
· Uma vez liberado da membrana, o ácido araquidônico é rapidamente convertido em mediadores bioativos. Tais mediadores, também chamados eicosanoides são sintetizados por duas principais classes de enzimas: cicloxigenases (que geram prostaglandinas) e lipoxigenases (que produzem leucotrienos e lipoxinas);
Prostaglandinas:
· As prostaglandinas (PGs) são produzidas por mastócitos, macrófagos, células endoteliais e muitos outros tipos celulares, e estão envolvidas nas reações vasculares e sistêmicas da inflamação;
· São geradas pelas ações de duas cicloxigenases chamadas COX-1 e COX-2. A COX-1 é produzida em resposta a estímulos inflamatórios e também é expressa constitutivamente na maioria dos tecidos, onde pode desempenhar uma função homeostática (p. ex., equilíbrio de líquidos e eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal). Em contraste, a COX-2 é induzida por estímulos inflamatórios e, portanto, gera as PGs que estão envolvidas nas reações inflamatórias, mas apresenta baixa concentração ou está ausente na maioria dos tecidos normais;
· A PGD2 é a principal prostaglandina produzida por mastócitos; juntamente com a PGE2 (mais amplamente distribuída), causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-capilares, potencializando assim a exsudação e o edema resultante;
· As plaquetas contêm a enzima tromboxano sintase, que é responsável por sintetizar o TXA2, o principal eicosanoide das plaquetas. O TXA2 é um potente agente agregante de plaquetas e vasoconstritor, e por isso promove a trombose;
· Em contraste, o endotélio vascular contém prostaciclina sintase, responsável pela formação da prostaciclina (PGI2) e seu produto final estável PGF1a. A prostaciclina é um potente vasodilatador e potente inibidor da agregação plaquetária e, portanto, serve para prevenir a formação de trombos em células endoteliais normais;
· Além dos seus efeitos locais, as prostaglandinas estão envolvidas na patogenia da dor e da febre, duas manifestações sistêmicas comuns de inflamação. A PGE2 torna a pele hipersensível a estímulos dolorosos e causa febre durante infecções;
Leucotrienos:
· Os leucotrienos são produzidos por leucócitos e mastócitos por meio da ação da lipoxigenase e estão envolvidos nas reações vasculares e dos músculos lisos e no recrutamento de leucócitos;
Lipoxinas:
· As lipoxinas também são geradas a partir do ácido araquidônico pela via da lipoxigenase, mas, ao contrário das prostaglandinas e dos leucotrienos, as lipoxinas suprimem a inflamação inibindo o recrutamento de leucócitos;
Inibidores farmacológicos de prostaglandinas e leucotrienos:
· Inibidores da cicloxigenase incluem o ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ibuprofeno. Eles inibem a COX-1 e a COX-2 e assim bloqueiam toda a síntese de prostaglandina (por isso a sua eficácia no tratamento da dor e da febre). o ácido acetilsalicílico atua na inibição irreversível das cicloxigenases. Houve grande interesse na COX-2 como alvo terapêutico por causa da possibilidade de a COX-1 ser responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas tanto na inflamação quanto em funções fisiológicas, como a proteção das células epiteliais gástricas de lesões induzidas por ácidos, enquanto a COX-2 gera prostaglandinas que estão envolvidas apenas na inflamação. lém disso, os inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar o risco de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares, possivelmente porque prejudicam a produção endotelial de prostaciclina (PGI2), que previne a trombose, deixando intacta a produção plaquetária, mediada por COX-1, de TXA2, o que induz agregação plaquetária. Assim, a inibição seletiva da COX-2 pode alterar o equilíbrio favorecendo a trombose vascular, especialmente quando combinada a outros fatores que aumentam o risco de trombose;
· Inibidores de lipoxigenase. A 5-lipoxigenase não é afetada por AINEs e muitos novos inibidores desta via enzimática foram desenvolvidos. Os agentes farmacológicos que inibem a produção de leucotrienos (p. ex., zileuton) são úteis no tratamento da asma;
· Os corticosteroides são agentes anti-inflamatórios de amplo espectro que reduzem a transcrição de genes que codificam a COX-2, a fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (p. ex., IL-1 e TNF) e iNOS;
· Os antagonistas dos receptores de leucotrienos bloqueiam os receptores de leucotrienos e impedem a sua ação. Estes fármacos (p. ex., montelucaste) são úteis no tratamento da asma;