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METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 1 Amido Sacarose Lactose Os hidratos de carbono da dieta são digeridos no tubo digestivo dando como produtos monossacarídeos simples que serão absorvidos. O amido produz diretamente glicose. Quando consumimos sacarose, que é a união de glicose mais frutose, esta frutosa deve outra vez ser convertida a glicose que será útil como moeda de troca a todo o organismo para poder oferecer energia de maneira direta. A insulina é o hormônio que mais afeta a concentração de glicose no sangue. A insulina é um hormônio peptídico sintetizada nas células betas dos islhotes de langerhans pancreáticos. A insulina assinala o estado alimentício, ativando vias e processos relacionados com a captação e o armazenamento celular de combustíveis metabólicos e inibindo as vias implicadas em sua degradação. Seus principais tecidos Diana são o hepático, o muscular e o adiposo e exercem sua ação através de receptores de membrana. Para que o metabolismo dos carboidratos funcione necessita de insulina. A insulina é o hormônio que mais afeta a concentração de glicose no sangue. Através dos receptores se recebe a mensagem de que a glicose pode ingressar, oferecer energia e ativar sua primeira rota metabólica que seria a glicólise, então os tecidos Diana hepático, muscular e adiposo conseguem obter energia. A insulina e a glicose formam um Bude de retroalimentação clássica: - Concentrações elevadas de insulina diminuem a concentração de glicose - Concentrações elevadas de glicose aumentam a concentração de insulina. A insulina sempre mostrará o estado alimentício ativando as vias e processos relacionados com a captação e armazenamento celular de combustíveis metabólicos e inibindo as vias implicadas em sua degradação. Metabolismo de carboidratos Hidratos de Carbono da dieta Digerimos Tubo digestivo Monossacarídeos simples Glicose Frutosa Galactose Fígado Moeda de troca de todo o organismo = glicose METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 2 - As ações da insulina se opõem a outros hormônios: As ações da insulina se opõem as ações de outros hormônios também. Níveis baixos de glicose no pâncreas, faz com que o glucagon faça um efeito contrário ao da insulina. O glucagon é secretado pelas células alfa do pâncreas e faz com que o fígado libere glicose no sangue. Níveis altos de glicose fazem com que o Pâncreas ative as células betas para secretar insulina, então a insulina pega a glicose do sangue restabelecendo os valores normais de glicose. ᴽ β GDP R Adrenalina Acetilcolina A d re n a li n a Adenilato ciclasa ATP AMPc Proteína Kinasa A Frutosa 2,6 - BisP FBPasa - 2 P Piruvato PEP Frutosa – 1,6 - BisP Frutosa – 6 - P Glicose Glicose – 6 - P Glicose - 6 - Pasa Sinal de estresse: Combustível para a luta P Fosfolipasa Kinasa PK kinasa P P Glucógeno fosforilasa Glicose – 1 - P Glucógeno Glucógeno Citasa P METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 3 A insulina também interfere nas ações da adrenalina e do hormônio de crescimento. Quando tem uma elevada concentração de Adrenalina no corpo a disfunção facilitadora faz um sinal de estresse e abre caminho para que a glicose possa sair ao meio extracelular. Cada vez que um diabético está muito alterado tem um pico de estresse e a glicose também se vê elevada. A principal ação da adrenalina é a de mobilização do glucógeno do fígado e do músculo (carece de PFK-2 e de glicose – 6 – fosfatasa). Em situações de estresse agudo, a função do fígado é liberar combustível ao sangue, pois o músculo esquelético necessita usar esse combustível desde o fígado ou das próprias reservas de glucógeno para uma resposta de luta ou de fuga. A regulação coordenada do metabolismo de glicose tem lugar mediante a fosforilação, pelo contrário a ação da insulina se exerce mediante desfosforilação. Como se pode recordar a via proteína Gs/AMPc/proteína quinasa A está implicada em muitos eventos importantes de fosforilação. Recorda que a adrenalina, distinta do hormônio peptídico glucagon, é uma cetecolamina e portanto deve unir-se a um receptor adrenérgico do tipo beta. Pelo contrário a ação da insulina exerce mediante desfosforilação. Conhecido como a fonte da juventude, é muito popular dentro do círculo de antienvelhecimento. Sobe e baixa no transcurso do dia devido aos níveis baixos de açúcar no sangue e no jejum, no entanto, sua maior liberação é a noite quando estamos dormindo. Quando abundante no corpo atua como uma máquina pessoal de lipossucção e movimenta a gordura para obter energia incluso mais que a testosterona. O hormônio de crescimento também é um inibidor de glicose. Quanto maior a quantidade deste hormônio maior será a resistência a insulina o que trará inconvenientes com o metabolismo de glicose. São também chamados de antiinsulínicos. Estes hormônios se denominam hormônios de estresse, o que explica alguns pacientes com doenças agudas ou com estresse fisiológico. 2 Piruvatos + 2 A literatura traz de 32 a 34 ATP METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 4 ATP ADP ADP ADP ATP ATP METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 5 A insulina se detém em certos processos metabólicos e um deles é a lipólise. A insulina se detém no processo de lipólise, assim não trabalha com processo de cetogenia quando um paciente está em estado cetônico. A insulina entra em um processo de lise de proteína, ao contrário, a insulina se produz. Em um processo de glicólise temos muita insulina (processo de produção de glucogênio ou construção de glucógeno), ou seja, várias glicoses se juntam ou produzem proteínas na captação dos íons. O processo completo da respiração celular no metabolismo de carboidrato é: - Primeira rota: Glucólise, Obtenção de um intermediário como a Acetil CoA. O ingresso da Acetil CoA no ciclo de Krebs e posterior obtenção de energia definitiva na fosforilação oxidativa. - Independente do mecanismo ativo precisa-se da Acetil CoA ingressar no ciclo de Krebs e oferecer a respiração celular. - A glicose deve ingressar na membrana plasmática, para que isso ocorra necessita de insulina porque ela irá alertar os receptores de membrana. Uma vez que a glicose ingressa tem a primeira rota metabólica ativada que é a glicólises. - Obter energia - Glicogeneses: Regulação - Glicogenólises: Regulação - Gliconeogêneses: Regulação METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 6 Abaixo temos demostrado a reação da Glucólises. Alguns pontos importantes: A glicose entra na célula por difusão facilitada com a ajuda de uma enzima chamada HEXOQUINASA ou GLUCOQUINASA, dependendo do tecido. Esta enzima faz uma fosforilação oferecendo energia a frutosa dando a ela dois grupos fosfatos 1,6 para fazer a divisão em duas estruturas: da dihidroxiacetona fosfato e do gliceraldeído – 3 – fosfato. A dihidroxiacetona fosfato tem características ácidas e o gliceraldeído – 3 – fosfato tem características básicas para manter um equilíbrio ácido-básico. A dihidroxiacetona fosfato tem características lipídicas sendo assim mais difícil diluir e devido a isso é transformada em gliceraldeído – 3 – fosfato (G3P) pela enzima isomerasa obtendo uma molécula de glicose e 2 gliceraldeído – 3 – fosfato através de um processo de isomerização. Este gliceraldeído – 3 – fosfato sofre muitas transformações até chegar a fosfoenolpiruvato (PEP). Neste processo temos 3 enzimas reguladoras: hexoquinasa, a fosfofrutoquinasa e o piruvato quinasa. A falta destas enzimas são diagnosticadas como patologia. O fosfoenolpiruvatoé catalizado pela piruvato quinasa e a transforma em 2 piruvatos. A glicose se transforma em glicose - 6 – fosfato já dentro da célula, porque se não houver essa transformação a glicose não consegue se manter dentro da célula e sai novamente não terminando o processo para ganhar energia. A hexoquinasa ou a glicoquinasa é uma enzima reguladora, a falta desta enzima ocasiona certos tipos de patologias genéticas, ou seja, não pode ser corrigida. A função da hexoquinasa é fazer a primeira fosforilação e mudança da estrutura química da glicose a glicose – 6 – fosfato para que ela não possa voltar a sair da célula. A segunda enzima reguladora é a fosfofrutoquinasa que transforma a frutosa – 6 – fosfato em frutosa – 1,6 – bifosfato. 1. Triosafosfato deshidrogenasa 2. Fosfoglicoquinasa 3. Fosfogliceromutasa 4. Enolasa 5. Piruvato quinasa 1 1 1 1 1 1 2 4 3 5 METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 7 A insulina tem seu receptor na membrana ativando o GLUT-4 e permitindo com que a glicose entre na célula por difusão facilitada. Cada uma das substâncias está guiadas por GLUT específicos ativando-las. Algumas por difusão facilitada e especificadamente os músculos, coração e adiposo são ativados pela insulina. GLUT-4 Glicose Glicose Hesoquinasa Glycolisis + GLUT - 4 GLUT-4 Insulina Glicose – 6 - P Glicose – 1 - P UDP - Glicose Glycogen Glycogen synthase + Insulina receptor METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 8 Transportadores Localização (tecidos) GLUT – 1 Todos os tecidos GLUT – 2 Fígado e ilhotes pancreáticos GLUT – 3 Cerebelo GLUT – 4 (ativado por insulina) Músculos, coração, adiposo GLUT – 5 Intestino, testículo, rim, eritrócitos GLUT – 6, GLUT – 9 Baço, leucócitos, cérebro GLUT – 7 Fígado GLUT – 8, GLUT – X1 Testículos, Cérebro GLUT – 9, GLUT – X Fígado, Rim GLUT – 10 Fígado e pâncreas GLUT – 11, GLUT – 10 Coração e músculo GLUT – 12, GLUT - 8 Coração e próstata Pseudogen, GLUT - 6 Inativo Função: Esta é a via metabólica encarregada de metabolizar a glicose, com a finalidade de obter energia (ATP). Quando comemos carboidratos, eles vão metabolizar e muitos se convertem em glicose que ingressa na célula para ser fosforilada. Esta fosforilação se realiza para que a glicose possa permanecer dentro da célula iniciando a primeira reação desta rota. Glicólises aeróbica: Presença de oxigênio Glicólises anaeróbicas: Ausência de oxigênio Ocorrem 10 reações enzimáticas para converter a glicose em duas moléculas de piruvato. A glicólises é tardia porque é encarregada de iniciar a oxidação da glicose. Temos uma molécula de glicose com 6 carbonos que no final se divide em duas. A glicólises oferece ao corpo ATP de maneira direta ou quando comemos carboidratos que se metabolizam e muitos deles se convertem em glicose, que ingressa na célula para ser fosforilada. A glicólises pode usar dois caminhos: aeróbico e anaeróbico. Quase todos os tecidos tem pelo menos um certo requerimento de glicose. No cérebro, o requerimento é considerável, e incluso em jejum prolongado quando o cérebro não pode mais satisfazer suas necessidades e 20% de energia vem dos corpos cetônicos. A glicólises é a via principal para o metabolismo da glicose e ocorre no citosol de todas as células. Funciona de maneira aeróbica e anaeróbica A glicose é o energético principal do organismo e se obtém basicamente da alimentação, mas pode ser produzido pelo próprio metabolismo. Os diferentes açucares de glicose são convertidos a glicose, o mesmo que ocorre na maior parte dos carboidratos ingeridos. METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 9 Os açucares simples como a glicose são usados com rapidez, enquanto que os demais nutrientes como as proteínas, quando ingeridas em maiores quantidades, são convertidos de maneira gradual a glucógeno e armazenados no fígado para serem usados na conservação dos valores séricos normais de glicose e Os eritrócitos carecem de mitocôndria, dependem por completo a glicose como combustível metabólico e metaboliza mediante glicólise anaeróbica (limitada a quantidade de ATP). A hemoglobina glicosilada é a melhor prova disponível que mostra o controle glicêmico do paciente com DM. A HbA1 se forma continuamente durante os 120 dias do eritrócitos, é por isso que uma simples medida desta hemoglobina reflete no promedio de glicose durante os últimos 3 meses, além disso, mede o cociente nas glicemias em jejum e pos prandial. A hemoglobina glicosilada é a melhor prova disponível para confirmação e diagnóstico para o índice e controle glicêmico em pacientes com Diabetes Mellitus porque a glicosilação é um processo irreversível, não enzimático, mesmo que o paciente fique em jejum porque dura 3 meses. A hemoglobina A1 se relaciona estruturalmente com a hemoglobina do adulto, mas com uma molécula de glicose aderida a valina terminal da cadeia beta. A glicosilação é um processo irreversível, não enzimático, que depende das concentrações de glicose e da duração da exposição dos eritrócitos a glicose. A glicólise é a principal rota para o metabolismo de glicose e a principal via para o metabolismo de frutosa, galactosa e outros carboidratos derivados da dieta. A capacidade da glicólise para proporcionar ATP em ausência de oxigênio tem especial importância, porque permite ao músculo estriado ter um desempenho a cifras muito altas de gasto de trabalho quando o aporte de oxigênio é insuficiente e permite aos tecidos sobreviver a episódios de anóxia (falta ou diminuição de oxigênio nas células, órgãos ou o sangue.). O músculo cardíaco, que esta adaptado para o desempenho aeróbico, tem atividade glicolítica relativamente baixa e pouca sobrevivência em condições de isquemia (detecção ou diminuição da circulação de sangue através das artérias de uma determinada zona, que comporta um estado de sofrimento celular por falta de oxigênio e matérias nutritivas na parte afetada). As doenças nas quais tem deficiência enzimática da glucólises se observam sobretudo como anemias hemolíticas ou se o defeito afeta o músculo estriado: FADIGA. A doença de tarui ou deficiência de fosfofrutoquinasa, a qual converte a frutose 6- fosfato a frutosa 1,6 bifosfato no passo 3 da glicólise. É uma doença hereditária, autossômica recessiva onde certas células como os eritrócitos e o músculo esquelético, perdem a habilidade de usar glicose como fonte de energia. Uma deficiência parcial de fosfofrutoquinasa nos glóbulos vermelhos do sangue resultando na degradação destas células, causando leve hemólise e um aumento dos níveis de bilirrubina no sangue, apesar que em geral as pessoas não apresentam sintomas. O quadro hemolítico se detecta com urina escura a pequenos esforços musculares. METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 10 Há perda da habilidade de usar glicose porque tem falha de uma das enzimas não permitindo assim glucólises perdendo a habilidade de obter energia ou glicose. Uma pessoa sem glicose tem deterioro de suas funções. A deficiência de piruvato cinasa é pouco comum, é um traço autossômico recessivo que causa hemólise grave crônica, não esferocítica, a qual é causada, ou piorada por estresse do tipo da infecção. Apesar de rara, a PKD é a segunda deficiência mais frequente nas enzimas eritrocíticas. Na primeira reação teremos 2 enzimas: a glicoquinasa e/ou hexoquinasa dependendo do tecido no qual é usada, a glicoquinasa é usada no pâncreas e no fígado. A glicoquinasa é uma enzima fosforilante que controla a entrada de glicose na rota glucolítica catalizando a transferência de um fosfato desde o adenosintrifosfato a glicose para dar lugar a glicose – 6 – fosfato na primeira e limitante reação da glicólises. O papel que desempenha a glicocinasa na manutenção da homeostaseda glicose é de tal importância que mutações no gene que codifica pela enzima glicocinasa darão lugar a quadros patológicos, que abarcam desde de DM neonatal permanente e de caráter grave e com necessidade de tratamento insulínico desde o primeiro dia de vida. Nas células cancerosas em crescimento rápido a glicólise procede a um alto índice formando grandes quantidades de piruvato, o qual é reduzido a lactato e exportado. Este produz um ambiente local até certo ponto ácido no tumor, mesmo que possa ter interferências na terapia do câncer As células cancerosas necessitam de energia para poder multiplicar-se tendo um crescimento rápido e a glicólise se produz em alto índice formando grandes quantidades de piruvato. Se este piruvato não ingressa na respiração celular e não produz Acetil CoA ficará reduzido a lactato e este tem características ácidas afetando as células boas. A fermentação em leveduras é similar a desintegração do glucógeno no músculo. Quando um músculo se contrai no meio anaeróbico, o glucógeno desaparece e aparece o lactato, quando se admite oxigênio tem lugar a recuperação aeróbica e não produz lactato. Se a contração ocorre em condições aeróbicas, não tem acumulação de lactato terminal da glicólises. O piruvato se oxida a CO2 e água. Em leveduras e alguns microorganismos, o piruvato na glicólises anaeróbica não se reduz a lactato, se descarboxila e se reduz a etanol. METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 11 Nos tecidos que não o fígado a disponibilidade de glicose para a glicólise se controla mediante transporte até a célula que por sua vez está regulado por insulina. A hexoquinasa tem afinidade alta pela glicose e no fígado está saturada em condições normais e atua em condições constantes para satisfazer as necessidades hepáticas. As células do fígado contém também uma isoenzima da hexoquinasa, a glicoquinasa que tem uma afinidade intracelular mais alta pela glicose, se encarrega de eliminar a glicose do sangue depois da comida proporcionando G6P em uma quantidade superior aos requerimentos da glicólise que se utiliza na síntese de glucógeno e lipogêneses. A glicoquinasa também se encontram nos islhotes B pancreáticos que servem para detectar altas concentrações de glicose e os metabolitos estimulam a secreção de insulina A glicólise nos eritrócitos sempre termina em lactato porque as reações que seguem de oxidação de piruvato são mitocondriais e eles carecem de mitocôndrias. Outros tecidos que em circunstâncias normais obtém grande parte de sua energia de glicólise e produzem lactato são: cérebro, tubo digestivo, medula renal, retina e pele. A produção de lactato se incrementa no choque séptico, mesmo assim muitos canceres produzem em condições de hipóxia Quando a produção de lactato é alta como no exercício vigoroso, no choque séptico e na caquexia por câncer, se usa no fígado para gliconeogênese o que leva ao incremento do índice metabólico para proporcionar ATP e GTP necessários. O incremento do lactato venoso e arterial pode indicar choque séptico. A deficiência de TIAMINA inibe a piruvato desidrogenasa permitindo ao cumulo de piruvato. A tiamina tem uma função especial no organismo que gera energia, especialmente no metabolismo de carboidrato. O difosfato de tiamina é a coenzima para 3 complexos de múltiplas enzimas que catalisam reações de descarboxilação oxidativa: 1. BERI BERI: Com vínculo ou não com a insuficiência cardíaca e edema. 2. Encefalopatia de Wernicke com psicose de Korsakoff: se relacionam com o abuso do consumi de álcool e narcóticos. A função do difosfato de tiamina na piruvato desidrogenada significa que quando tem deficiência se observa conversão alterada de piruvato a Acetil CoA. Em pessoas que consomem uma dieta rica em carboidratos, este origina incremento das concentrações plasmáticas de lactato que colocam em risco de vida. A piruvato cinasa atua através da tiamina que inibe a piruvato desidrogenasa. No BERIBERI a célula não faz respiração celular METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 12 A tiamina está relacionada com o álcool, este inibe a função da vitamina B1, se eu consumo álcool automaticamente a piruvato quinasa para de funcionar, então não obtenho piruvato e se não o tenho, não terei Acetil CoA que é a chave para ingressar na respiração celular. Se minha célula não respira ela faz fermentação que faz com que meu corpo entre em estado etílico ou estado de fermentação. Muitos alcoólatras têm deficiência de tiamina por uma dieta inadequada, o álcool inibe a absorção da tiamina apresentando acidose pirúvica e lática que muito intensa leva o indivíduo a morte. Os pacientes com deficiência hereditária de piruvato desidrogenasa que pode ser resultados de defeitos em um ou mais componentes do complexo de enzimas. Também apresentam acidose lática em particular depois de uma carga de glicose. Devido a dependência do cérebro de glicose como um combustível estes efeitos metabólicos causam alterações neurológicas. Não tem tiamina Não tem piruvato quinasa Não tem tiamina Não tem piruvato Fermentação celular Lactato Falta de oxigênio Presença de oxigênio Fermentação Respiração Organismos anaeróbios Insuficiência de oxigêncio em aeróbios CO2 Acética Lática Alcoólica Outras Etanol Lactato Acetato METABOLISMO DE CARBOIDRATOS/ @ESTUDANDOCOMMARIANA 13 Uma molécula de glicose com 6 carbonos se oxida e forma duas moléculas de piruvato com 3 carbonos cada, ingressa na mitocôndria para a respiração celular mas antes forma a Acetil CoA. O ácido pirúvico se liga a Coenzima A perdendo uma molécula de glicose transformando-se em Acetil CoA. Esta é um composto de 02 carbonos mais a coenzima A. Este composto ingressa na mitocôndria para realizar o ciclo de Krebs.
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