Resistência Bacteriana aos Antimicrobianos

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Resistência
Fenômeno biológico natural○
Causado por mutação, recombinação, transposons (elementos genéticos móveis)○
Resistência Natural ou Intrínseca: quando todos os isolados de uma espécie bacteriana são sempre 
resistentes a um antimicrobiano. Ex: todas as bactérias Klebsiella pneumoniae são resistentes à ampicilina. 
-
Resistência Adquirida: quando apenas parte dos isolados é resistente, variando de acordo com o local de 
isolamento, dependendo também da intensidade do uso do antimicrobiano. Ex: algumas bactérias 
Klebsiella pneumoniae são resistentes à carbapenêmicos
-

Causas do aumento da resistência bacteriana
Uso indiscriminado e extensivo de antimicrobianos nos últimos 70 anos para: 
Tratamento de infecções humanos○
Tratamento de animais○
Suplementação de rações de aves → resistência à Polimixina E ou Colistina○
1)
Pressão seletiva 2)

Bactérias que mais adquirem resistência
A maior parte delas estão envolvidas em Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS), como sepse, 
penumonia e infecção urinária. 
○
Enterobactérias-
Staphylococcus aureus → gram-positiva-
Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp. -
Enterococcus → gram-positiva-
Mycobacterium tuberculosis → bactéria atípica que não possui parede celular-

Mecanismos de resistência bacteriana
Alteração do sítio de ligação → PBPs1)
Bombas de Efluxo → expulsão do antimicrobiano do interior da célula2)
Mutação ou perda de porinas → diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano. Causa 
resistência em gram-negativas de diversas classes.
3)
Inativação enzimática → β-lactamases4)

Resistência aos β-lactâmicos
Também se dão pelos Mecanismos de resistência bacteriana ○
Principal forma de resistência aos β-lactâmicos é a inativação enzimática por conta das enzimas β-
lactamases que inativam esses antibióticos. Elas são codificadas principalmente por plasmídeos R e 
ocorrem em gram-negativas e positivas. 
○
Classificação geral das enzimas β-lactamases○
Penicilinases Penicilinas
Cefalosporinases Penicilinas e cefalosporinas
ESBLs (beta-lactamases de espectro 
ampliado)
Penicilinas, cefalosporinas e monobactâmicos
Carbapanemases Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e 
carbapanemas

KPC (klebsiella pneumonieae carbapenemase) 
Klebsiella pneumonieae é uma enterobactéria○
Produz enzima carbapenemase que inativa os carbapenêmicos, um tipo de β-lactâmico. ○
A enzima surgiu por conta de mutações genéticas, nas quais a bactéria acabou desenvolvendo resistência a 
antibióticos como mecanismo de sobreviência
○
Isso acontece devido ao plasmídeo, estrutura genética capaz de transferir código genético de resistência a 
outras bactérias.
○
Essa enzima não é restrita unicamente a uma espécie bacteriana, podendo ser sintetizada também por 
Salmonella, Enterobacter e Pseudomonas, por exemplo. 
○
A K. pneumoniae é uma bactéria oportunista, atacando principalmente pacientes em UTI○
O uso indiscriminado de antibióticos como cefalosporina 3ª geração, fluroquinolonas, além do aumento da 
incidência de doenças crônicas são fatores de relevância para o aumento da resistência
○
A mortalidade causada pela resistência causada devido a KPC é de 30 a 40% maior em comparação à 
mortalidade por K. pneumoniae não modificada. 
○
KPC possuem capacidade de hidrolisar todas as cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração, além do aztreonam. ○
É comum em bactérias que expressam genes para a produção de KPC a presença também de genes de 
resistência a outros antibióticos, principalmente da classe de macrolídeos e aminoglicosídeos (resistência a 
95% dos antibióticos do mercado) 
○

Emergência de NDM (New Delhi metallo-b-lactamase)
Enzima que promove resistência bacteriana a todo os β-lactâmicos, exceto aztreonam. ○
Tem sido relatada mundialmente○
A sua primeira detecção mundial foi em 2008 na bactéria Klebsiella pneumoniae na Índia. ○
A sua primeira detecção no Brasil foi em Porto Alegre, no ano de 2013, através de infecções pela bactéria 
Providencia rettgeri
○
Atulmente possui 24 variantes, classificadas de NDM-1 à NDM-24 ○
São codificados pelo gene Tn 3000 presentes em plasmídeos○

Resistência a polimixina
Gene plasmidial mcr1 confere a resistência à polimixina○
Já foi identificado em Escherichia coli, Salmonella spp e Klebsiella pneumoniae○
Pode ocorrer heterorresistência, ou seja, presença de subpopulações resistentes a um determinado 
antibiótico dentro de uma populações sensíveis ao mesmo. Para que isso seja evitado, é necessário 
combinar antibióticos. 
○

Antibioticoterapia combinada 
Utilizado para tratar sepse, penumonia, infecção urinária, meningite, causados por enterobactérias gram 
negativas, multirresistentes, produtoras de β-lactamases/KPC/NDM.
○
Terapia empírica (ANVISA 2013)
Polimixina B ou E + Aminoglicosídeos (amicacina ou gentamicina)○
Polimixina B ou E + Carbapenêmico (meropenem ou doripenem)○
Polimixina B ou E + Tigeciclina○
-
Inibidores de β-lactamases
Tazobactam○
Avibactam○
Relebactam○
Vaborbactam (ácido borônico cíclico) ○
-

IRAS: infecções relacionadas à assistência à saúde -
o que causa o aumento da resistência bacteriana?
o uso indiscriminado e extensivo de antimicrobianos nos últimos 70 anos 
tratamento de infecções humanas-
tratamento de animais
muitos produtores acabam colocando antibióticos em produtos de 
origem animal pra eles são se estragarem rápido 
-
-
suplementação de rações de aves
produtores estavam colocando antibiótico nas rações das galinhas pra 
evitar que elas adoecessem durante o período pré-abate → polimixima E 
(colistina), atua na membrana plasmática da bactéria → neuro e 
nefrotóxica → essas aves acabam selecionando bactérias resistentes a 
esse antibótico 
-
-
-
KPC: klebsiella pneumoniae carbapenemase 
bactéria que produz essa enzima basta ter um gene pra enzima KPC que a 
bactéria será resistente a todas as subclasses dos b-lactâmicos 
-
a partir disso, a compra de antibióticos nas farmácias passou a ser mais 
rigoroso
-
-
pressão seletiva-
não é possível eliminar a resistência bacteriana pois ela é um fenômeno biológico 
natural causado por mutação, recombinação bacteriana e presença de elementos 
genéticos móveis
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-
é importante o uso racional do antimicrobiano, para isso:
identificar bactéria e sua resistência → realizar antibiograma -
médicos passarem antibióticos mais potentes sem saber ao certo qual a doença 
causa resistência 
-
em pedidos de urgência e casos graves é "aceitável" porque a identificação mais 
rápida ocorreria no mínimo em 3 dias e um pct. com infecção grave não poderia 
esperar esse tempo todo
-
-
bactérias que mais adquirem resistência
a maioria envolvidas em IRAS (infecções relacionadas à assistência saúde), ex: sepse, 
pneumonia, infecção urinária
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são aquelas que a pressão seletiva haje mais, as submetidas a mais antibióticos →
bactérias da microbiota 
-
enterobactérias (E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Salmonella, etc)
às vezes ocorre a contaminação das vias urinárias com fezes, então as 
enterobactérias podem estar relacionadas com infecção urinária
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bacilos gram negativos -
habitat: intestino -
1)
Staphylococcus aures → pode estar na nasofaringe e na pele 2)
Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp. → bactéria ambiental muito 
resistente ao ambiente, pode chegar até o intestino do paciente quando ele se 
interna 
3)
Enterococcus → está no nosso intestino grosso4)
Mycobacterium tuberculosis, etc. → não é nem gram negativa nem gram positiva, 
porque não tem peptideoglicano na sua parede celular e sim ácidos micólicos 
(nenhum antibiótico beta lactâmico vai servir pra hansieníase nem tuberculose, 
porque essas bactérias não possuem peptideoglicano e esse antibiótico atua 
justamente nessa substância) 
5)
-
resistência
resistência natural ou intínseca: todos os isolados, de uma espécie bacteriana, são 
sempre resistentes a um antimicrobiano. ex: klebisiella pneumoniae é sempre 
resistente à ampicilina 
essa resistênciaé dada por enzimas, codificada por genes, que a bactéria 
produz 
-
esse gene que produz a enzima está no cromossomo, porque nem toda 
bactéria tem plasmídeo! 
-
-
resistência adquirida: apenas parte dos isolados é resistente, variando de acordo 
com o local de isolamento, dependendo da intensidade do uso do antimicrobiano. 
ex: K. pneumoniae é resistente a carbapenêmicos. 
a enzima KPC é codificada pelo gene KPC que está no transposón do 
plasmídeo, contudo, nem toda bactéria tem plasmídeo, portanto, nem toda 
bactéria tem essa resistência 
-
-
exemplos de resistência natural ou intrínseca-
microorganismo antibiótico mecanismo de resistência intrínseco
Klebisiella sp. ampicilina deve-se à produção de beta lactamases, que 
inativam o antibiótico
Stenotrophonomas 
maltophila
imipenem deve-se à produção de beta lactamases, que 
inativam o antibiótico
Mycoplasma sp. Beta 
lactâmicos
ausência de parede celular, onde atua o 
antibiótico
enterococos aminoglicosíd
eos
diminuíção do metabolismo oxidativo para 
que ocorre a entrada do antibiótico 
todas 
cefalosporinas
decrescimento de PBPS e produção de beta 
lactamases
-
mecanismos de resistência bacteriana 
toda resistência é codificada por um gene, pode ser cromossomo, mas é 
principalmente plasmidial 
-
síntese de enzimas bacterianas que inativam os antimicrobianos (ex: beta-
lactamases) → grupo de antibióticos mais usado → é muito específica 
1)
modificação do sítio de ligação do antimicrobiano (ex: PBPs → proteína fixadora de 
penincilina ) 
todo antibiótico tem um sítio de ligação específico -
ligação com antibiótico é sítio especíica, se tiver com mutação não vai se ligar-
2)
diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano (ex: mutações ou 
perdas de porinas)
antibiótico com dificuldade de entrar na bactéria -
3)
expulsão do antimicrobiano do interior da bactéria (ex: bombas de efluxo) 
bombas de efluxo são proteínas da membrana citoplasmática que expulsam o 
antibiótico 
-
o antibiótico não é expulso 100%-
4)
o mecanismo mais eficiente, desses 4, são as enzimas-
a gram negativa pode ter os 4 mecanismos de resistência -
a gram positiva nunca vai ter o mecanismos de resistência de perder porina, pois o 
peptdideoglicano não é empecilho pra entrada de antibiótico
-
-
alterações ou perdas de porinas (resistência em gram-negativas a antimicrobianos de 
diversas classes)
o antibiótico, na gram negativa, passa por dentro das porinas -
como mecanismo de resistência ela produz menos porina ou ocorrem mutações nas 
existêntes 
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diminuição de transporte: diminuição da permeabilidade da célula bacteriana -
-
resistência aos beta-lactâmicos (penincilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, -
aula 15: resistência bacteriana aos antimicrobianos
 Página 1 de Microbiologia e Imunologia 
Medidas para reduzir a resistência bacteriana (reduzir ao máximo a pressão seletiva)
Eliminar a venda de antimicrobianos sem prescrição médica1)
Diminuir o uso extensivo de antimicrobianos em hospitais2)
Realizar antibiogramas3)
Realizar rotatividade de antimicrobianos 4)
Isolamento de pacientes suspeitos de serem portadores de bactérias multidrog-resistant5)
Cultura de vigilância (swab retal, nasal)6)
Antibióticoterapia combinada adequada ao perfil de resistência da bactéria7)
Desenvolvimento de novos antimicrobianos (associação com inibidores de beta-lactamases)8)

resistência aos beta-lactâmicos (penincilinas, cefalosporinas, monobactâmicos, 
carbapenemas)
atuam na parede celular -
mecanismos de resistência
inativação enzimática (beta-lactamase)1)
alteração do sítio de ligação (PBPs)2)
alteração ou perda de porinas3)
bombas de efluxo 4)
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uma bactéria pode ter, na mesma célula, todos os mecanismos juntos-
os beta-lactâmicos foi o antibiótico que as bactérias mais desenvolveram resistência, 
pois é o mais usado
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principal resistência aos antimicrobianos beta-lactâmicos: inativação enzimática
enzima hidrolisa o anel beta-lactâmico, abrindo e inativando ele -
as beta-lactamases são codificadas principalmente por plasmídeos e 
transposons 
-
ocorre mais em gram negativa por conta da conjugação do plasmídeo, mas 
também pode ocorrer em gram positivias
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classificação geral da beta-lactamase pelo espectro hidrolítico
qual antibiótico hidrolisa-
existem mais de 700 tipos diferentes de beta-lactamases-
penicilinases → penicilinas -
cefalosporinases → penicilinas e cefalosporinas-
ESBLs (beta lactamases de espectro ampliado) → penicilinas, cefalosporinas e 
monobactâmicos (hidrolisa vários antibióticos) → produzidos por E. coli e 
klebsiella
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carbapenemases → penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e 
carbapenemas (degrada todos os beta lactâmicos, ou seja, KPC) → produzidos 
por E. coli e klebsiella (enterobactérias gram negativas, mas pseudomonas 
também)
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quando apareceu o KPC a opção de tratamento era a polimixinas E (colistina), porém ela é 
muito nefrotóxica e neurotóxicia, mas essa bactéria só é sensível à polimixina, mas 
atualmente já há uma resistência a esse antibiótico também
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quando tiver em dúvidas entre dois critérios, escolher o mais antigo, pra que a bactéria 
não adquira resistência ao mais novo 
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em infecções, não usar o antimicrobiano sozinho, mas sim associado-
sinergia, polimixia destrutura a célula e o carbapenêmico atua (antibióticoterapia 
combinada)
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 Página 2 de Microbiologia e Imunologia