Imunidade inata e sistema complemento

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Thielly e Ayalle | Medicina | Conferência
Imunidade inata e sistema
complemento
Imunidade: Do latim significa proteção
Imunologia: Ciência que estuda as
respostas imunes
Sistema imunológico
● Composto por órgãos, células e
moléculas
● Responsável por manter a
homeostase do corpo
● Combate de agressões
● Baseia-se no reconhecimento do
próprio e não próprio. Com isso,
quando esse falha, pode levar ao
aparecimento de uma doença auto
imune (Artrite reumatoide, lúpus)
Imunidade Inata/ Natural/ Inespecífica
● Atua em conjunto com a
imunidade adaptativa
● Resposta rápida à agressão
● Compõe a 1° linha de defesa
● Está disponível para ativação antes
do ataque do patógeno
Barreira
● físicas: Pele, Mucosa, Trato
respiratório e Genitourinário
● químicas: PH, Ácidos graxos,
moléculas microbicidas
● biológicas: Células fagociticas:
Neutrofilos, Macrofágos
(fagocitose no sangue) e Monócito
(Fagocitose no tecido)
Primeira linha de combate / Barreira
Natural
Pele e mucosas, secreções, microbiota
natural, peristaltismo
Segunda linha de combate/ In�lamação
Células fagocitárias, Substâncias
antimicrobianas, sistema complemento,
temperatura
Células do Sistema Inato
● Monocito:macrófagos: Fagocitose
● Neutrófilos: Fagocitose e ativação
de mecanismos bactericidas
● Eosinófilos: Morte de patógenos
revestidos com anticorpos;
opsonização; liberam toxinas
● Basófilos: Liberação de grânulos
de histamina (amina vasoativa)
● Mastócitos: Atua contra infecções
bacterianas, liberação de
histamina e outros agentes ativos
● Células NK: Liberação de grânulos
líticos e morte de células
infectadas com vírus e outros
agentes ativos
● Células linfóides inatas (ILC):
Derivam de uma célula precursora
e, dependendo da IC(interleucina),
será formado células diferentes.
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Isso é, ILC1 (Defesa contra vírus --
T-bet → ILC1 → IFNγ ), ILC2
(In�lamação alérgica, GATA- 3 →
ILC2 → IL5, IL13) e ILC3 (Função de
barreira intestinal organogênese,
RORγt → ILC3 → IL17, IL22)
Sistema fagocítico Mononuclear
Células podem mudar de nome
dependendo do local em que elas se
encontram
Macrofagos: Mudança Fenotípica
Os macrófagos derivados de precursores
de monócitos sofrem diferenciação
específica, dependendo do ambiente
tecidual local.
Macrofágos M1
Funções
● Produz altos níveis de citocinas
pró-in�lamatórias
● Capacidade de mediar a
resistência a patógenos
● Fortes propriedades microbicidas
● Alta produção de nitrogênio
reativo e oxigênio intermediários
● Promoção de respostas �1.
Polarização em direção ao fenótipo M1
● LPS (Lipopolissacarídeo presente
na parede celular de algumas
bactérias)
● IFN- γ (Interferon gama)
● TNF- α
● fator estimulador de colônias de
granulócitos e macrófagos
(GM-CSF).
● M1 ativam a óxido nítrico sintase
indutível (NOS2 ou iNOS) para
produzir NO a partir de
L-arginina.
● macrófagos M1 expressam altos
níveis de antígenos das classes I e
II do MHC, o que lhes permite
funcionar como células
apresentadoras de antígenos.
Macrofágos M2
Funções
● controle de parasitas
● remodelação de tecidos
● regulação imune
● Antiin�lamatório
● promoção de tumores e atividade
fagocítica eficiente.
Induzido por:
células fúngicas, complexos imunológicos,
infecções por helmintos, componentes do
complemento, células apoptóticas, fator
estimulador de colônias de macrófagos
(MCSF), IL-4, IL-13, IL-10 e TGF-β.
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Dividido em: M2a, M2b, M2c e
M2d.
Polarização em direção ao fenótipo M2
● M2a – IL-4, IL-13 ou infecções por
fungos e helmintos.
● M2b – ligantes do receptor de IL-1,
complexos imunes e LPS.
● M2c – IL-10, TGF- β e
glicocorticóides.
● M2d – IL-6 e adenosina.
Nova subpopulação: Macrofagos M17
● Semelhantes aos macrófagos M1,
expressam RNAm para IL-12.
● Semelhante a macrófagos M2
observa-se a expressão de receptor
para manose e ausência da
expressão de arginase.
● Produzem grande quantidade de
IL-10, que é inibidora de IFN-γ
(citocina in�lamatória).
Reconhecimento patogênico
● Participação das moléculas PAMPs
e PRRs
● reconhecimento molecular dos
agentes agressores;
● ativação de vias bioquímicas
intracelulares que resultam em
modificações vasculares e
teciduais;
● produção de mediadores com
efeitos locais e sistêmicos no
âmbito da ativação e proliferação
celulares,
● Síntese de novos produtos
envolvidos na quimioatração e
migração de células especializadas
na destruição e remoção do agente
agressor, e a recuperação tecidual
com o restabelecimento funcional
do tecido ou órgão.
Localizações celulares dos receptores de
reconhecimento padrão do sistema
imune inato.
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● Proteínas que se ligam ao açúcar se
chama lectina
● TLR(Receptor Toll-Like) -
Reconhece lipídio da parede celular
bacteriana
● Nas plaquetas também há
interação com vírus e padrões
moleculares associados a
patógenos (PAMPs):
● DC-SIGN é um PRR(Receptor de
padrão de reconhecimento) que
reconhece o terminal de manose
associado aos carboidratos do
patógeno.
● Um mecanismo reconhecido para
entrada viral em plaquetas e
células dendríticas utiliza o
DC-SIGN, que se liga a domínios
glicosilados da proteína do
envelope (E) de DENV e
glicoproteína 120 (GP120) de HIV-1,
● A entrada do HIV-1 nas células
dendríticas por meio de DC-SIGN
ou outras lectinas do tipo C ocorre
sem fusão da membrana viral
(pode infectar plaquetas) e
independentemente do receptor
CD4 ou dos co-receptores CXCR4
ou peptídeos CCR5.
Células que interliga a Inata à adaptativa
● Células apresentadoras de
antígeno
●
Sistema complemento
● conjunto de proteínas que atuam
em cascatas proteolíticas ( porque
existem enzimas atuando na
ativação de uma proteína para
outra)
● atua nos dois tipos de imunidade,
porém participa mais da
imunidade inata
● é composto por muitas proteínas,
que são ativadas em sequências
● podem se ligar aos receptores do
complemento na superfície do
patógeno, fazendo opsonização
para poder fagocitar
● algumas proteínas podem atuar
como quimiocinas( recrutam
fagócitos para o ponto de
in�lamação)
● Os componentes da via final tem
como objetivo a formação de poros
na superfície do patógeno.
- Nomenclatura: não obedece
uma ordem matemática e
sim uma ordem de
participação naquela via. (
de acordo com a ordem de
descoberta na via)
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- Os fragmentos ( produtos
da clivagem) levam uma
letra minúscula. Ex: o C3 é
clivado em C3a e C3b.
Vias de ativação do sistema complemento
● Funções:
- recrutamento de células
in�lamatórias: mediada pelo
receptor do complemento e de
Anafilatoxinas(Fragmentos A).
Anafilatoxinas: são proteínas
in�lamatórias do sistema complemento
- atua na ativação de mecanismos
in�lamatórios( aumenta a
permeabilidade local) e aumento
da fagocitose
- opsonização de patógenos: fragmentos
C3b e C4b funcionam como
opsoninas( reconhecem a
superfície do patógeno, envolve-o
e estimula a fagocitose).
- lise de patógenos(pela formação dos
poros): pelo complexo de ataque a
membrana, com as últimas proteínas do
complemento
OBS: todas as vias convergem para a
ativação da enzima convertase.
● Via clássica: para ser ativada é
necessário a formação do
complexo AgAc
- a rede de complexos de
AgAc é insolúvel
- C1> ativa C4> ativa C2
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● Via lectina: para ser ativada é
preciso que a superfície do
patógeno tenha o açúcar manose
- manose> ativa leptina(
MBL ou MASP) > ativa C4 >
ativa C2
● Via alternativa: para ser ativada só
basta ter a presença do patógeno.
- primeira a ser ativada
- C3> ativa proteÍna P> ativa
proteína D
Receptores de complemento
● CR1: liga a C3b e C4b(opsoninas);
são expressos nas APCs,
polimorfonucleares e eritrócitos.
● CR2: liga a C3b; são expressos no
vírus epstein-barr, linfócitos B e
células dentríticas
● C1qR: liga a C1q; expresso em
linfócitos B, macrófagos, plaquetas
e células endoteliais.
Remoção dos imunocomplexos por
fagócitos no tecido
● é necessário a remoção desse
complexo pelos fagócitosem
outras células, pois se o C3b ficar
muito tempo ligado a essas células
terá sua superfície perfurada (
devido a C3b ativar uma cascata
que leva a formação de poros)
Ativação de eventos in�lamatórios pelas
anafilatoxinas
● quando as anafilatoxinas são
produzidas, é esperado que haja
afastamento das células
endoteliais , que por diapedese os
leucócitos migram para o tecido
acometido
● Anafilaxia Sistêmica( choque
anafilático): excesso de produção
de anafilatoxinas, provoca
aumento da permeabilidade
vascular, levando a perda de
pressão sanguínea, constrição das
vias respiratórias e fechamento da
epiglote que causa sufocamento
- geralmente ocorre em
indivíduos que têm
hipersensibilidade a picada
de insetos, alimentos ou
algum medicamento.
Lise dos patógenos pelo sistema
complemento
● ocorre através das proteínas
terminais começando por C3B que
ativa uma cascata > (C5b-C9), que
se polimerizam e formam poros
nas membranas dos patógenos.
● O primeiro passo para a formação
do complexo de ataque à
membrana (CAM/MAC), é a
ativação de uma C5 convertase que
cliva a C5.
● O CAM é semelhante aos poros de
perforina( produzida por células T
citotóxicas- CD8+) e células NK.
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● C3b> ativa C5b, C6 e C7 ( vão se
ligar à superfície patogênica)>
ativa C8 ( proteína
transmembrana)> 10-12 moléculas
de C9 faz o diâmetro do poro.
Resumo das consequências do sistema
complemento
Regulação do sistema complemento
● As moléculas do complemento
podem danificar qualquer célula
do hospedeiro, pois estão livres no
plasma quando ativadas
● As células do hospedeiro são
poupadas através da expressão de
proteínas regulatórias (são
inibidores) do complemento na
superfície celular.
- Inibidor do C1(C1INH):
liga-se a C1r e C1s ativados,
removendo do C1q, e desta
forma limita ativação
espontânea do C1 no
plasma
- Angioedema hereditário:
pessoas que não tem esta
proteína inibidora; a
ativação crônica do
complemento leva
acumulação de fragmentos
C4 e C2 que forma C2a e C2
cinica ( causa edemas
generalizados e
inchamento da traquéia).
- DAF( fator de
desaceleração): proteína de
membrana que desacopla o
Bb do 3Cb e o C2B do C4b.
- Protectina(CD59): evita a
formação do CAM em
células do hospedeiro;
amplamente expressa na
membrana celular.
Adquirida/ Específica /Adaptativa
● Defesa estimulada por
microorganismos que invadem os
tecidos
● Linfócito T e B
Hematopoese
● A linhagem mielóide é responsável
pela eritropoiese, Granulopoiese e
Trombopoiese
● A linhagem linfóide é responsável
pela Linfopoiese