Hipersensibilidades 2, 3, 4

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Reações de Hipersensibilidade
Doenças Causadas por Anticorpos
anticorpos diferentes de IgE podem causar lesão tecidual por recrutamento e 
ativação de células inflamatórias e por interferência com função de células 
inflamatórias normais
órgão-específicas
anticorpos produzidos contra antígenos celulares ou teciduais
especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos estão 
presentes
sistêmicas
doenças causadas por imunocomplexos
refletem o local da deposição desses imunocomplexos
não são determinadas pela fonte celular do antígeno
afetam múltiplos órgãos e tecidos
suscetíveis, como os rins e as articulações
@September 3, 2020
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Doenças Causadas por Anticorpos contra Células 
Fixas e Antígenos Teciduais
três mecanismos principais
Opsonização e fagocitose
opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, 
resultando na produção de proteínas do complemento que opsonizam: 
C3b
células opsonizadas são fagocitadas e destruídas pelos fagócitos que 
expressam receptores para a porção Fc dos anticorpos IgG e 
receptores para proteínas do complemento
ex: anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, hemólise 
nas reações transfusionais
anticorpos específicos para hemácias ou plaquetas, 
respectivamente, levam à opsonização e remoção dessas células 
da circulação
Inflamação
anticorpos (igM) depositados nos tecidos ativam o complemento
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liberação de produtos de clivagem: C5a e o C3a
recrutam neutrófilos e macrófagos
leucócitos são ativados → liberação de enzimas lisossomais e espécies 
reativas de oxigênio
ex: glomerulonefrite: acúmulo de proteínas nas paredes renais → dano 
renal 
Funções celulares anormais
outras proteínas podem interferir com as funções desses receptores ou 
proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual
doença de Graves, miastenia grave, anemia perniciosa
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Hipersensibilidade tipo II:
exemplos:
Transfusão sanguínea: incompatibilidade ABO
anticorpos previamente formados modulam a destruição das hemácias
rejeição hiperaguda a transplantes de órgãos 
eritroblastose fetal / doença hemolítica do recém nascido
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mãe Rh- e filho Rh+
passagem de hemácias Rh+ para o sangue materno durante o parto → 
organismo materno cria anticorpos anti-Rh-
na 2ª gravidez: passagem dos anticorpos maternos para a circulação 
fetal → ataca as hemácias fetais 
anemia hemolítica por transfusão
anticorpos contra proteínas nas hemácias
formação de CAM 
eventos clínicos: manchas vermelhas na pele, dificuldade respiratória
doença auto-imune
Tireodite de Hashimoto 
Miastenia Graves
auto-anticorpo contra o receptor de acetilcolina 
leva a fraqueza muscular e paralisia (facial)
Doença de Graves:
auto-anticopos se ligam aos receptores da tireoide → estimula a 
produção de hormônios da tireoíde independente do TSH → 
hipertireidismo 
Artrite reumatóide (LES): lesão de articulação 
Lupus eritematoso sistêmico
Púrpura trombocitopênica autoimune
fagocitose de plaqueta opsonizada → problema de coagulação 
antígenos auto-imune contra liproteínas de plaquetas
anticorpos
autoanticorpos
anticorpos específicos para microrganismos.
reagem de forma cruzada com um componente dos tecidos próprios
febre reumática
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anticorpos produzidos contra as bactérias reagem de forma cruzada 
com antígenos do coração
Hipersensibilidade tipo III
doença mediada por complexos imunes
compostos por anticorpos ligados a autoantígenos ou a antígenos estranhos
anticorpos ligam-se e formam complexos com o antígeno circulante
complexos são inicialmente removidos por macrófagos no fígado e no baço
alguns deles depositam-se em leitos vasculares
complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via 
clássica do complemento e pelo acoplamento a receptores Fc em leucócitos
manifestações clínicas
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vasculite, nefrite e artrite
pequenas artérias, glomérulos renais e sinóvia das articulações
Doença do soro:
induzida pela administração sistêmica de antígeno proteico exógeno → resposta 
de anticorpo e leva à formação de complexos imunes circulantes
respostas de anticorpos contra os anticorpos estranhos injetados e outras 
proteínas séricas resultando na formação de complexos imunes
doença do soro aguda
sintomas clínicos são geralmente de curta duração
lesões se curam a menos que o antígeno seja injetado novamente
doença do soro crônica
múltiplas injeções de antígeno
formação de complexos menores que normalmente se depositam nos rins, 
nas artérias e nos pulmões
Formação de imunocomplexo:
1- formação 
célula B → produção de IgM e IgG
anticorpos se liga a antígenos circulantes → imunocomplexo
2- deposição 
imunocomplexos de tamanho intermediário → deposição do tecido → 
ativação do complemento 
3- inflamação 
ativação de sistema complemento C5 convertase
recrutamento e ativação de neutrófilos → liberação de enzimas lisossomais 
→ lesão tecidual 
Patogênese das Doenças
quantidade de imunocomplexos depositados nos tecidos é determinada pela 
natureza dos complexos e pelas características dos vasos sanguíneos
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causam doença
quando são produzidos em quantidades excessivas
não são eficientemente removidos e se depositam nos tecidos
Pequenos complexos não são normalmente fagocitados e tendem a se 
depositar nos vasos
grandes complexos, geralmente removidos pelos fagócitos
complexos contendo antígenos catiônicos
produzem lesão tecidual grave e de longa duração
ligam-se avidamente a componentes negativamente carregados das 
membranas basais dos vasos sanguíneos
imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam 
os leucócitos e mastócitos
secretam citocinas e mediadores vasoativos
mediadores podem ampliar a deposição dos imunocomplexos nas 
paredes dos vasos pelo aumento da permeabilidade vascular e do fluxo 
sanguíneo.
principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças causadas por 
imunocomplexos é a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos, 
resultando em ativação do complemento e ligação de receptores Fc presentes 
nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados
doenças imunológicas sistêmicas em seres humanos
lúpus eritematoso sistêmico (LES)
complexos constituídos de antígenos nucleares e anticorpos depositam-
se nos vasos sanguíneos dos glomérulos renais, pele
antígeno envolvido: DNA, nucleoproteínas 
poliarterite nodosa,
vasculite mediada por imunocomplexos envolvendo artérias musculares 
de calibre médio
antígenos virais e anticorpos
complicação tardia da infeção viral, frequentemente associada ao vírus 
da hepatite B
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glomerulonefrite pós-estreptocócica
após a infeção estreptocócica
causada por complexos de antígenos estreptocócicos e anticorpos que 
se depositam nos glomérulos renais
Hipersensibilidade do tipo tardio (IV)
Doenças Causadas por Linfócitos T
linfócitos T → produção de citocinas → inflamação ou pela destruição direta 
das células-alvo → lesão tecidual 
Th1 e Th17.
principal mecanismo de lesão tecidual é o killing de células pelos CTLs 
CD8+
lesão tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de 
fortes respostas imunes protetoras contra microrganismos persistentes, 
especialmente os intracelulares, que resistem à erradicação pelos fagócitos 
e anticorpos
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Doenças Causadas pela Inflamação Mediada por Citocinas
células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos
IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de 
neutrófilos
IFN-γ, produzido por células Th1, ativa macrófagos
TNF e quimiocinas produzidos peloslinfócitos T e células da imunidade 
inata, envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de 
leucócitos
lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e 
ativados
enzimas lisossomais e as espécies reativas de oxigênio.
artrite reumatoide, da esclerose múltipla, do diabetes tipo 1, da psoríase
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reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos 
estranhos também podem levar à infamação e à lesão tecidual
Bactérias intracelulares
Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes respostas de células T e de 
macrófagos que resultam em inflamação granulomatosa e fibrose
tuberculose
doença infecciosa na qual a lesão tecidual se deve, principalmente, à 
resposta imune do hospedeiro
Fases da hipersensibilidade tardia:
1. Fase de sensibilização
APC → macrófagos e Th cells 
2. Fase efetora:
Th1 produz: INF-gama, TNF-ß, Il-2, IL-3, IL-8, MCAF, MIF
ativação do macrófago: MHC de classe 2, receptor de TNF, radicais livres, 
NO
Hipersensibilidade do Tipo Tardio (DTH)
reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultante da ativação de 
células T, particularmente das células T CD4+
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desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio antigênico em indivíduos 
previamente imunizados (sensibilizados),
fase de sensibilização
administração de um antígeno proteico emulsificado em adjuvante
fase de elicitação
desafiado por via subcutânea com o mesmo antígeno
reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma 
infecção ativar os macrófagos, mas falhar em eliminar os microrganismos 
fagocitados
granulomas
inflamação granulomatosa é uma tentativa de conter a infecção, mas 
também é a causa de lesão tecidual significativa e prejuízo funcional
alta produção de INF-gama
macrófagos ativados também sofrem alterações
células epitelioides
células gigantes multinucleadas
ex: M. tuberculosis e alguns fungos
DTH crônica
sinais prolongados de citocinas
é um ciclo de lesão tecidual e inflamação crônica, seguido por 
substituição por tecido conectivo (fibrose)
Síndromes clínicas e Tratamento
as reações da célula T tendem a ser prolongadas e autoperpetuante
Expansão de epítopo:
lesão tecidual → liberação e alteração das proteínas próprias → reações 
contra essas proteínas recém encontradas
doenças inflamatórias automediadas → doença inflamatória crônica
terapia:
redução da inflamação 
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inibir respostas das células T 
esteróides anti-inflamatórios potentes
antagonista de TNF: redução de inflamação
atrite reumatóide e doença intestinal inflamatória 
medicamentos que bloqueiam os coestimuladores como B7 e antagonistas 
contra os receptores 
artrite reumatóide e esclerose múltipla
Lúpus eritematoso:
doença mediada por imunocomplexos
autoimune crônica multissistêmica
principais manifestações clínicas incluem erupções cutâneas, artrite e 
glomerulonefrite, anemia hemolítica, trombocitopenia e envolvimento do SNC
Muitos autoanticorpos diferentes são encontrados em pacientes com LES
anticorpos antinucleares, anti-DNA
anticorpos contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos dos nucléolos
imunocomplexos formados a partir desses autoanticorpos e seus antígenos 
específicos se depositam em pequenas artérias e capilares em todo o corpo e 
são responsáveis por glomerulonefrite, artrite e vasculite.
A anemia hemolítica e a trombocitopenia são causadas por autoanticorpos 
contra eritrócitos e plaquetas, respectivamente
Artrite reumatóide
doença inflamatória que envolve pequenas e grandes articulações das 
extremidades
caracterizada por inflamação da sinóvia associada à destruição da cartilagem 
articular e óssea
Células CD4+ Th1 e Th17, linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos, 
bem como outras células inflamatórias são encontradas na sinóvia inflamada
IL-1, IL-8, TNF, IL-6, IL-17 e IFN-γ, foram detectadas no líquido sinovial 
(articular)
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citocinas recrutem leucócitos, cujos produtos causam lesão tecidual, e também 
estimulem células sinoviais residentes a produzirem enzimas proteolíticas
anticorpos também podem contribuir para a destruição da articulação
anticorpos circulantes IgM ou IgG que reagem com as porções Fc (e raramente 
Fab) de suas próprias moléculas de IgG.
autoanticorpos são denominados fatores reumatoides e sua presença é utilizada 
como um teste diagnóstico para a artrite reumatoide.
Esclorose Múltipla:
doença autoimune do SNC
células T CD4+ das subpopulações Th1 e Th17 reagem contra autoantígenos 
de mielina → inflamação com ativação de macrófagos ao redor dos nervos no 
cérebro e na medula espinhal → destruição da mielina → anormalidades na 
condução nervosa e deficit neurológicos
Diabetes tipo 1:
doença metabólica multissistêmica
resultante da produção deficiente de insulina → resultante da destruição 
imunomediada das células β produtoras de insulina das ilhotas de Langerhans 
no pâncreas
mecanismos:
inflamação mediada por células CD4+ Th1 reativas aos antígenos das 
ilhotas
lise de células das ilhotas mediada por CTL, 
produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam as células das 
ilhotas 
autoanticorpos contra as células das ilhotas