Hipersensibilidade e Doenças Alérgicas

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Sabe-se que as respostas imunes também podem causar lesões teciduais e doenças. Os distúrbios ocasionados 
por essas repostas são chamados de doença de hipersensibilidade, devido ao não funcionamento adequado do 
organismo. 
 
As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o 
mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual. 
 
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 Autoimunidade: reações contra antígenos. 
 Reações contra microrganismo: as respostas contra antígenos microbianos podem causar doença se as 
reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. 
 Reações contra antígenos ambientais não microbianos: sabendo que a maioria dos indivíduos não reage 
contra substancias ambientais comum, inócuas. Mas em torno de 20% da população possui uma reação 
anormal a essas substancias. Esses indivíduos produzem um pico anticorpos do tipo E (IgE) que representa 
reações a doenças alérgicas. 
 
 
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Mediada pela degranulação dos mastócitos pelos anticorpos IgE. 
Mastócitos e Eosinófilos são ativadas a liberarem rapidamente (imediata) causadores de permeabilidade 
vascular aumentada, vasodilatação e contração da musculatura lisa brônquica e visceral durante a fase 
efetora. 
Essa reação vascular e chamada de hipersensibilidade imediata, porque inicia rápido (minutos)logo após o 
desafio com o antígeno em um indivíduo sensibilizado. As consequências são fatores patológicos relevantes – 
hipersensibilidade. 
Reação De Fase Tardia: É um fator inflamatório que se lentamente, é ocasionado pelo acúmulo de neutrófilos, 
eosinófilos e macrófagos. 
 
Crises repetidas de reações derivadas de IgE e mastócitos levam a doenças alérgicas crônicas, somada há 
danos e remodelamento tecidual. 
 
Dentre os distúrbios crônicos, tem: 
✓ Eczema: dermatite atópica; 
✓ Febre do feno: rinite alérgica; 
✓ Asma alérgica. 
 
Os antígenos que elicitam (expulsam) a hipersensibilidade imediata são os alérgenos. 
Esses alérgenos são constituídos por proteína ou compostos químicos ligado a proteínas. 
 
Peso molecular baixo a mediano (5-70 kDa), a estabilidade, a glicosilação e a solubilidade nos fluidos corporais 
 
Exemplos de substâncias e alimentos alérgicas 
✓ Cereais 
✓ Crustáceos 
✓ Ovos 
✓ Peixes 
✓ Amendoim 
✓ Leite 
✓ Moluscos 
✓ Soja 
 
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Umas das características de doenças alérgicas a produção de anticorpos IgE, dependente da ativação de 
células T auxiliares produtoras de IL -4. 
As reações alérgicas requerem uma prévia da produção de IgE alérgeno-especifica com 3 fases. 
1. Sensibilização 
2. Ativação 
3. Efetora 
 1. Sensibilização: exposição 
ao alérgeno (pólen 
passou pela barreira 
epitelial). 
2. A célula dendrítica pega 
e leva ao Linfonodo – LT 
virgem. 
3. A CD apresenta o 
alérgeno ao LT que se 
ativa. 
4. A ativação estimula troca 
de classe de IgE em 
células B. 
5. O LB reconhece o 
alérgeno – vira um 
plasmócito. 
6. Para ocorrer a produção 
de IgE precisa da 
liberação de uma 
citocina que vai agir sobre 
o LB para mudar de 
classe. 
7. Ocorre a troca de classe 
de IgM (infecção ativa) 
para IgE. 
8. O IgE será especifico para 
o alérgeno que ativou LT. 
9. Os mastócitos (resposta 
imediata de alergia) tem 
receptores que se ligam 
ao IgE – estará pronto 
para reconhecer o 
antígeno. 
10. Em uma reinfecção não 
sera necessário a 
ativação do LT. 
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A grande diferença entre indivíduos atópicos (possui uma sensibilidade a alergias) e o fato destes produzirem altos 
níveis de IgE em reposta a alérgenos ambientais. Enquanto que indivíduos normais geralmente produzem outros 
isótopos (anticorpos) como IgM e IgG, e pequenas quantidades de IgE. 
O IgE é importante na atopia, porque é responsável pela sensibilização dos mastócitos e por reconhecer 
especificamente o antígeno para reações de hipersensibilidade imediata. 
 
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O desenvolvimento da doença começa com a diferenciação de células T auxiliares CD4+ produtoras de IL-4, IL-5 
e IL-13 em tecidos linfoides. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Pré-formados: inclui as aminas vasoativas e macromoléculas contidas nos grânulos. 
➢ Neoformados: inclui mediadores lipídicos e citocinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
São granulócitos derivados da medula óssea presentes em processo inflamatório de fase tardia e envolvidos 
emprocesso patológicos nas doenças alérgicas. 
As citocinas produzidas pelas células Th2 que promovem a ativação de eosinófilos e seu recrutamento para sítio 
de reação de fase tardia. 
A IL-5 é uma citocina potente ativadora de eosinófilo que intensifica a capacidade dos eosinófilos de liberar 
conteúdo dos grânulos. 
Mediante ativação, os eosinófilos liberam proteínas dos grânulos que são toxicas para os microorganismos e pode 
lear os tecidos normais. 
 
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Reações imediata e de fase tardia da alergia. 
a) Cinética. A reação imediata da vasculatura e da musculatura lisa ao alérgeno se desenvolve minutos após 
o desafio (exposição ao alérgeno em indivíduo previamente sensibilizado), e a reação de fase tardia se 
desenvolve após 2-24 horas. B e C, Morfologia. A reação imediata. 
b) É caracterizada por vasodilatação, congestão e edema, e a reação de fase tardia. 
c) É caracterizada por um infiltrado inflamatório rico em eosinófilos, neutrófilos e células t. (cortesia de dr. Daniel 
friend, department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) 
 
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As alterações vasculares iniciais que ocorrem durante as reações de hipersensibilidade imediata são demostradas 
pelas manifestações de pápulas e eritema decorrente de uma injeção intradérmica de um alérgeno. 
 
 
 
 
✓ Injeção ID de antígeno na pele. 
✓ Se indivíduo já for sensibilizado, ocorre reação no local pela ativação e degranulação dos mastócitos. 
✓ Vasodilatação, permeabilidade, extravasamento de líquido e células. 
✓ Edema e vermelhidão. 
 
A exposição a microrganismos durante a fase de lactação pode diminuir o risco de desenvolvimento de alergias; 
A exposição durante as primeiras fases da vida e até mesmo a exposição perinatal aos comensais intestinais e a 
infecções leva ao amadurecimento regulado do sistema imune, e talvez ao desenvolvimento inicial de células T 
reguladoras. 
Como resultado, mais tardiamente na vida, esses indivíduos tendem menos a montar respostas Th2 a antígenos 
ambientais não infecciosos e a desenvolverem doenças alérgicas. 
 
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➢ Indivíduos atípicos podem ter uma ou mais alergias, mais comuns são rinite, asma, dermatite e alergias 
alimentares. 
➢ As características clinicas e patológicas das reações variam com sitio da reação. 
➢ Por exemplo, antígenos inalados podem causam asma ou bronquite. Mas antígenos ingeridos podem causar 
diarreia e vomito, mas também pode causar sintomas cutâneos e respiratório dependendo da dose que foi 
ingerido. Os antígenos injetados causam reações na circulação. 
 
 
Reação imediata sistêmica. 
Caracterizada por edema em 
muitos tecidos e  da PA 
secundária, vasodilatação e 
ao extravasamento vascular. 
 
Efeitos decorrentes da 
presença do antígeno 
introduzido por injeção 
(picada de inseto), ou 
absorção ao longo de uma 
superfície epitelial como a 
mucosa intestinal. 
 
Sintomas: 
• Dificul. p/ respirar 
• Edema facial 
• Petéquias 
• Náuseas e vômitos 
 
Inclui um grupo de 
doenças pulmonares 
caracterizadas por 
obstrução recorrente e 
reversível do fluxo de ar 
e pela hiper 
responsividade da 
célula muscular lisa 
brônquica. 
 
Mais frequentemente 
causada por repetidas 
reações de 
hipersensibilidade 
imediata e reações 
alérgica de fase tardia. 
 
Reações de imediata a 
alérgenos comuns, (pólen 
ou ácaros) localizadas no 
trato respiratório por 
inalação. 
 
Manifestações: 
• Edema de mucosa; 
• Infiltração 
leucocitária com  
de eosinófilos; 
• Secreção de muco; 
• Tosse; 
• Espirros; 
• Dificul.respiratória. 
 
 
 
Reações imediata a 
alimentos ingeridos, 
levando à liberação de 
mediadores por mastócitos 
de mucosa e submucosa 
intestinal do TGI, incluindo 
a orofaringe. 
 
Manifestações: 
• Prurido; 
• Edema tecidual; 
• Peristaltismo  
• Secreção epitelial  
• Inchaço 
orofaríngeo; 
• Vômito e diarreia. 
 
 
Forma pápula e eritema 
aguda induzida por 
mediadores de mastócitos, 
e ocorre em resposta ao 
contato local direto ou 
após a entrada do 
alérgeno na circulação. 
 
Como a reação que se 
segue é mediada em 
grande parte pela 
histamina, os anti-
histamínicos atenuar a 
resposta e constituem a 
base da terapia; 
 
 
 
Doenças causadas por anticorpos são decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em determinada células 
ou tecidos extracelulares ou ainda em consequência da formação de complexos antígeno-anticorpo na 
circulação com subsequente deposição nas paredes dos vasos. 
Acomete órgãos especificas e não o sistêmicas. 
 
➢ Opsonização e fagocitose 
 
 
➢ Inflamação 
 
 
 
➢ Funções celulares anormais 
• Doenças de graves 
• Miastenia grave 
 
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Anemia hemolítica 
autoimune 
Proteínas da membrana de 
eritrócitos 
Opsonização e fagocitose de eritrócitos, lise 
mediada pelo complemento 
Hemólise, anemia 
Púrpura trombocitopênica 
autoimune 
Proteína da membrana de plaquetas 
(integrina gpIIb-IIIa) 
Opsonização e fagocitose de plaquetas Sangramento 
Pênfigo vulgar Proteínas da junção intercelular de 
células epidérmicas (desmogleína) 
Ativação de proteases mediada por 
anticorpos, disrupção das adesões 
intercelulares 
Vesículas cutâneas 
(bolhas) 
Vasculite causada por 
ANCA 
Proteínas dos grânulos de neutrófilos, 
presumidamente liberadas por 
neutrófilos ativados 
Desgranulação de neutrófilos e inflamação Vasculite 
Síndrome de Goodpasture Proteína NC1 não colagenosa da 
membrana basal de glomérulos e 
pulmões 
Inflamação mediada por receptor Fc e 
complemento 
Nefrite, hemorragia 
pulmonar 
Febre reumática aguda Antígeno da parede celular de 
estreptococos; anticorpos que 
apresentam reação cruzada com 
antígenos miocárdicos 
Inflamação, ativação de macrófagos Miocardite, artrite 
Miastenia grave Receptor de acetilcolina Anticorpo inibe ligação da acetilcolina, 
modulação negativa dos receptores 
Fraqueza muscular, 
paralisia 
Doença de Graves 
(hipertireoidismo) 
Receptor do TSH Estimulação de receptores do TSH mediada 
por anticorpos 
Hipertireoidismo 
Anemia perniciosa Fator intrínseco de células parietais 
gástricas 
Neutralização do fator instrínseco; absorção 
reduzida da vitamina B12 
Eritropoiese anormal, 
anemia, sintomas 
neurológicos 
 
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Causam doenças que podem ser compostas por anticorpos ligados a autoimunidade ou a antígenos estranhos; 
De alcance Sistêmicas 
Acomete principalmente Rins e as articulações 
 
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Causam doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente removidos e se 
depositam nos tecidos. 
Os imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os leucócitos e mastócitos que 
secretam citocinas e mediadores vasoativos. 
O principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças causadas por imunocomplexos é a inflamação no interior 
das paredes dos vasos sanguíneos, resultando em ativação do complemento e ligação de receptores Fc 
presentes nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados 
 
Muitas doenças imunológicas sistêmicas em seres humanos são causadas pela deposição de imunocomplexos 
nos vasos sanguíneos 
 
 
 
 
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Lúpus eritematoso sistêmico DNA, nucleoproteínas, outros Nefrite, artrite, vasculite 
Poliarterite nodosa Antígeno da superfície do vírus da hepatite B (em 
alguns casos) 
Vasculite 
Glomerulonefrite pós-estreptocócica Antígenos da parece celular de estreptococos Nefrite 
Doença do soro Várias proteínas Artrite, vasculite, nefrite 
 
 
 
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Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação ou pela destruição 
direta das células-alvo. 
As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T CD4+ das subpopulações Th1 e Th17; 
O principal mecanismo de lesão tecidual é o killing de células pelos CTLs CD8+ 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ A IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; 
➢ O fator de necrose tumoral e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células da imunidade inata (tais 
como células dendríticas e macrófagos), estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de 
leucócitos; 
➢ A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas 
lisossomais e as espécies reativas de oxigênio; 
➢ As citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados estimulam o recrutamento de mais leucócitos 
e a inflamação, assim propagando a lesão. 
o interferon-γ 
(IFN-γ), produzido 
por células Th1, 
ativa macrófagos 
 
 
 
 
Muitas doenças autoimunes órgão-específicas são causadas pela 
ativação de células T autorreativas por autoantígenos, levando à 
liberação de citocinas e inflamação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Artrite reumatoide Colágeno? Proteínas próprias 
citrulinadas? 
Inflamação mediada por citocinas Th1e 
Th17 
Papel dos anticorpos e imunocomplexos? 
Esclerose múltipla Antígenos proteicos da mielina (p. ex.: 
proteína básica da mielina) 
Inflamação mediada por citocinas Th1 e 
Th17; destruição da mielina por 
macrófagos ativados 
Diabetes mellitus tipo 1 Antígenos das células β das ilhotas 
pancreáticas (insulina, descarboxilase do 
ácido glutâmico, outros) 
Inflamação mediada por células T; 
destruição das células das ilhotas por CTLs 
Enteropatia inflamatória Bactéria entérica. Autoantígenos? Inflamação mediada por citocinas Th1 e 
Th17 
Psoríase Antígenos de pele desconhecidos Inflamação mediada por citocinas 
derivadas de células T 
 
 
A DTH é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultante da ativação de células T, 
particularmente das células T CD4+; 
24 a 48 horas após o desafio antigênico em indivíduos previamente imunizados (sensibilizados), em contraste com 
as reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), que se desenvolvem em minutos. 
Cerca de 4 horas após a injeção do antígeno em um indivíduo sensibilizado, os neutrófilos acumulam-se em torno 
das vênulas pós-capilares no local da injeção; 
 Após 12 horas, aproximadamente, o local da injeção torna-se infiltrado por células T e monócitos sanguíneos; 
A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido 
em torno do local da injeção promovem o inchaço do tecido, que se torna firme (endurecido); 
 O endurecimento, um diagnóstico característico da DTH, é detectável por cerca de 18 horas após a injeção do 
antígeno e torna-se máximo 24 a 48 horas depois. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A infecção ou imunização
(vacinação) sensibiliza um
indivíduo, e o desafio
subsequente com um antígeno
do agente infeccioso elicita uma
reação de DTH;
A reação se manifesta pelo
endurecimento com eritema e
inchaço no local do desafio, com
pico em aproximadamente 48
horas.
 
 
Induz uma reação de DTH chamada reação de tuberculina quando é injetado em indivíduos previamente 
expostos ao M. Tuberculosis; 
 Uma resposta positiva do teste cutâneo para tuberculina é um indicador clínico amplamente utilizado para 
avaliar infecção prévia ou ativa de tuberculose. 
 
 
 
 
 
 
 
As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar os 
macrófagos, mas falhar em eliminar os microrganismos fagocitados; 
• Se os microrganismos estão localizados em uma área pequena, a reação produz nódulos de tecido 
inflamatório chamados granulomas; 
• sinais prolongados de citocinas; 
• A inflamação granulomatosaé uma tentativa de conter a infecção, mas também é a causa de lesão 
tecidual significativa e prejuízo funcional; 
O resultado da prova tuberculínica (PT) deve 
ser descrito em milímetros. 
 É considerado como infectado pelo M. 
tuberculosis o paciente que tiver enduração 
igual ou superior a 5 mm. 
• Grande parte da dificuldade respiratória associada à tuberculose ou à infecção fúngica crônica dos 
pulmões é causada pela substituição do tecido pulmonar normal por tecido fibrótico, não sendo 
diretamente atribuível aos microrganismos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A principal função fisiológica dos CTLs é eliminar os microrganismos intracelulares, principalmente vírus, matando 
as células infectadas; 
Alguns vírus lesionam diretamente as células infectadas e são considerados citopáticos, ao passo que outros não 
o são; 
a) Linfonodo de um paciente com tuberculose 
contendo granulomas com macrófagos 
ativados, células gigantes multinucleadas e 
linfócitos. Estudos imuno-histoquímicos 
identicariam os linfócitos como sendo células T. 
 
b) Mecanismos de formação do granuloma. 
Citocinas estão envolvidas na geração de 
células Th1, ativação de macrófagos e 
recrutamento de leucócitos. As reações 
prolongadas desse tipo levam à formação de 
granulomas. 
 
Os CTLs podem contribuir para a lesão tecidual em doenças autoimunes nas quais a destruição de determinadas 
células hospedeiras é um componente importante, como acontece no diabetes tipo 1, onde as células β 
produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Tipo 1: mediada por anticorpos IgE - específicos para antígenos ambientais de doenças de hipersensibilidade imediata entendidas 
com alergias ou atopia. As respostas se dão pela ativação das células Th2 produtoras de interleucina -4 (IL-4), IL-5 e IL-13, e pela 
produção que ativa mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação. 
 
Tipo 2: Anticorpos mediada por anticorpos IgG e IgM – específicos para antígenos da superfície células ou matriz extra células, 
podem causar lesão tecidual ativando o sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções 
celulares normais. 
 
Tipo 3: Resposta mediada por imunocomplexos. Os anticorpos IgM e IgG específicos para antígenos solúveis o sangue formam 
complexo com antígenos, e de depositam nas paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos causando inflamação, trombose e 
lesão tecidual. 
 
Tipo 4: mediada por células T. Ocorre que a lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam 
diretamente as células-alvo. 
 
 
 
 
 
 
 
Um dos principais mecanismo envolve a ativação de células T auxiliares CD4+, que secretam citocinas promovendo a infamação e 
ativando leucócitos, neutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos contribuem para a lesão tecidual em algumas doenças. 
 
 
 
Tipo de Hipersensibilidade Mecanismos Imunopatológicos Mecanismos de Lesão Tecidual e Doença 
Imediata: Tipo I Anticorpo IgE, Células Th2 Mastócitos, eosinófilos e seus mediadores 
(aminas vasoativas, mediadores lipídicos, 
citocinas) 
Mediada por anticorpos: Tipo II Anticorpos IgM e IgG contra antígenos 
de superfície celular ou da matriz 
extracelular 
Opsonização e fagocitose de células 
Recrutamento e ativação de leucócitos 
(neutrófilos e macrófagos) mediadas por 
receptor Fc e complemento 
Anormalidades nas funções celulares, por 
exemplo, sinalização por receptor de 
hormônio, bloqueio de receptor 
neurotransmissor 
Mediada por imunocomplexos: Tipo III 
Imunocomplexos de antígenos 
circulantes e anticorpos IgM ou IgG 
Recrutamento e ativação de leucócitos 
mediados por receptor Fc e complemento 
Mediada por célula T: Tipo IV 
1. Células T CD4+ (Th1 e Th17) 
2. CTLs CD8+ 
1. Inflamação mediada por citocinas e 
ativação de macrófagos 
2. Morte celular direta, inflamação mediada 
por citocinas 
TIPO 1 TIPO 2 
 
HIPERSENSIBILIDADE 
TIPO 4 
TIPO 3 
 Rápida 
 Aumento de IgE 
 Aumento de Th2 (LT auxiliar) 
 Aumento de Eosinófilos 
 Especifico para reconhecimento de sensibilidade ao 
fator. 
 Quanto mais contato com o antígeno pior são os 
sintomas, porque vão ficando mais rápidos as reações. 
COMO OCORRE A ATIVAÇÃO DO MASTÓCITO? 
1. Sensibilização do indivíduo (alergia leve) 
2. Ativação do Mastócito; 
3. Fase Efetora (liberação dos grânulos). 
 Mediado por IgG e IgM; 
 Ativam o Sistema complemento; 
 Mediado por células T; 
 Vai ter LT cd4 e cd8 no local endo ativados; 
 Não tem células T reguladoras inibindo. 
 Aumento de LT cd4 e cd8. 
 Mediado por imunocomplexos; 
 Causam acumulo de anticorpos na 
corrente sanguínea.