Patologia - Alina Villela

Prévia do material em texto

Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Patologia
Introdução 
As células, em geral, possuem uma alta 
resiliência em relação ao seu ambiente, 
ajustando constantemente sua estrutura e sua 
função. Isso tudo para que ocorra a sua 
adaptação decorrente de alterações no meio 
que causem estresse extracelular. 
Dito isso, entendemos que a célula, afim de 
manter sua homeostasia – consiste na 
capacidade da mesma manter seu meio 
intracelular numa faixa estreita dos parâmetros 
fisiológicos – sofrem alterações que leva a uma 
possível adaptação em momentos de estresse. 
Sendo assim, há a manutenção da viabilidade e 
de sua função. 
As principais respostas adaptativas são 
hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia. No 
entanto, caso essa capacidade adaptativa seja 
excedida ou se o estresse se torna um estimulo 
nocivo, ocorre uma lesão celular. Dentre os 
limites fisiológico, caso essa lesão seja leve ou 
transitória, ela se torna reversível e, assim, as 
células podem retornar a um estado basal 
estável. No entanto, caso ela seja intensa ou de 
modo progressivo, a lesão se torna irreversível 
e, assim, há morte celular. 
A morte celular consiste num dos momentos 
mais cruciais para progressão da doença em 
qualquer tecido ou órgão. Pode ocorrer por 
causas isquêmicas (diminuição do fluxo 
sanguíneo), infecciosas, por toxinas ou 
autoimune. Essa morte pode ocorrer, 
principalmente, por necrose ou apoptose. A 
privação de nutrientes induz, como resposta 
adaptativa, a autofagia que, também resulta 
em morte celular.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Adaptações celulares ao 
estresse 
As adaptações podem ser tanto fisiológicas 
como patológicas: 
→ Adaptações fisiológicas: Respostas 
celulares a estímulos normais por 
hormônios ou mediadores químicos 
endógenos. Temos como exemplo o 
aumento da mama e do útero, 
induzido pelos hormônios da gravidez; 
→ Adaptações patológicas: Respostas ao 
estresse extracelular que modula a 
arquitetura e funcionalidade da célula, 
originando as lesões celulares. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hipertrofia 
A hipertrofia consiste no aumento do tamanho 
das células, resultando no aumento do 
tamanho do órgão. 
Isso ocorre devido ao aumento de produção 
de proteínas celulares em resposta a fatores de 
crescimento, IGF-1, TGFbeta. 
 Como hipertrofia fisiológica, temos a 
espessamento do útero desencadeada pelo 
estrógeno, resultando no aumento do útero. 
Além desse exemplo, também temos a 
hipertrofia das células musculares estriadas 
esqueléticas por conta de musculação. 
 
Já como hipertrofia patológica, temos o 
aumento cardíaco secundária a hipertensão ou 
alguma doença valvar (exemplo: estenose 
aórtica). Essa hipertrofia é característica nas 
insuficiências cardíacas, sendo formada pela 
tentativa do corpo compensar a incapacidade 
do coração em bombear sangue. 
 
Aumento da carga de esforço (constante). 
Doença cardíaca hipertensiva. 
Resulta em perda parcial da função. Pelo 
menos no longo prazo. 
 
 
Doença hipertensiva, HVE concêntrica 
 
Caso a hipertrofia seja fisiológica, ela ocorre 
por meio da via da fosfatidilinositol 3-
quinases/AKT. Se ela for patológica, por meio 
da sinalização da proteína G ligada a seu 
receptor. 
 
 
 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Hiperplasia 
A hiperplasia consiste no aumento do número 
de células de um órgão ou tecido, resultando 
geralmente no aumento da massa e tamanho 
de um órgão ou tecido. 
Depende da habilidade da população de 
sintetizar DNA e dividir (células lábeis ou 
estáveis). 
Por conta disso, é frequentemente associada a 
hipertrofia, sendo induzida, muitas vezes, por 
um mesmo estímulo, desencadeando 
respostas celulares respectivas para 
crescimento e proliferação celular. 
 Ela é exclusiva de tecido que tem alta 
capacidade regenerativa, seja ele pouco 
diferenciado (células-tronco ou alguns tumores 
agressivos) ou muito diferenciado 
(hepatócitos). 
A hiperplasia fisiológica pode ocorrer a partir 
de dois processos: 
1- um hormonal, caracterizado pelo aumento 
da capacidade funcional do tecido em 
questão, como, por exemplo, a 
proliferação do epitélio glandular mamário 
nas mulheres na puberdade e gravidez; 
 
2- e outro compensatório, caracterizado pelo 
aumento da celularidade de certo tecido 
por conta de uma lesão ou ressecção 
parcial, como a capacidade regenerativa 
dos hepatócitos do fígado. 
 
 Já como exemplo da patológica, temos sua 
proliferação por aumento de hormônio (ex.: 
aumento da massa óssea em crianças com 
gigantismo por conta do aumento de GH) ou 
por fatores de crescimentos (ex.: formação 
verrugosas por conta da produção de 
interleucinas/IL em caso de infecções de 
papilomaviroses) nas células-alvo. 
Geralmente regride quando o estímulo é 
retirado. 
Pode aumentar risco de malignidade. 
 
 
 
 
 
 
 
Endométrio 
 normal 
 
 
Hiperplasia 
endometrial 
 
 
 
 
Mecanismo de hiperplasia 
 
 
1-Aumento de fatores de 
crescimento
OU
Aumento nos receptors dos 
fatores de crescimento
Aumenta 
proliferação
Aumenta 
sinalização nuclear
2-Também pode envolver 
desenvolvimento de 
células diferenciadas a 
partir de células tronco.
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Hipertrofia e hiperplasia fisiológicas 
Acontecem em conjunto, apesar de uma poder 
prevalecer. 
 
A- útero gravídico 
B- Normal 
C- Hipertrofia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atrofia 
A atrofia consiste na redução do tamanho de 
um órgão ou tecido que resulta da diminuição 
do tamanho e número de células devido a 
diminuição da síntese proteica e aumento da 
degradação das proteínas nas células. 
Suas causas incluem redução da carga de 
trabalho (ex.: imobilização de um membro por 
conta de uma fratura), perda da inervação, 
diminuição do suprimento sanguíneo (ex.: 
atrofia cerebral progressiva por conta da 
arteriosclerose), nutrição inadequada (ex.: 
desnutrição proteica-calórica), pressão (ex.: 
compressão tecidual por conta de uma 
isquemia de pressão), perda de estimulação 
endócrina (ex.: redução do testículo em 
pacientes com baixa ação gonodotrópifica) e 
envelhecimento (ex.: atrofia senil). 
 Da mesma forma que as outras adaptações, a 
atrofia também pode ocorrer por mecanismos 
patológicos (ex.: desnervação) ou ou 
fisiológicos (ex.: perda da estimulação 
hormonal na menopausa). 
No entanto, em ambos os casos as alterações 
celulares se mantem a mesma. Ou seja, há uma 
retração das células, mantendo ainda seu 
funcionamento, mas com um menor 
requerimento do necessário para sua 
sobrevivência. 
 
 
 
Redução em tamanho celular e número. 
Resulta na diminuição de síntese proteica e 
aumento da degradação de proteínas. 
Via ubiquitina-proteassoma. 
 
 
 
 
 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Metaplasia 
A metaplasia representa alteração reversível na 
qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou 
mesenquimal) é substituído por outro tipo 
celular adulto. Portanto, ela consiste na 
substituição adaptativa de uma célula sensível 
que foi exposta a um determinado estresse por 
uma célula capaz de suportar o ambiente 
hostil. 
Geralmente, está associada a perda de função. 
A diferenciação de células-tronco para uma 
linhagem em particular é causada por sinais 
gerados por citocinas, fatores de crescimento 
e componentes da matriz extracelular no 
ambiente das células. Esses estímulos externos 
promovem a expressão de genes que 
direcionam as células para uma via específica 
de diferenciação. 
Temos como exemplos de metaplasias: 
- Por conta do uso de cigarro, temos a 
metaplasia do epitélio colunar e ciliado 
respiratório para um epitélio escamoso 
estratificado. 
- Esôfago de Barret: Consiste na metaplasia do 
epitélio escamoso do esôfago para o epitéliocolunar do estômago no 1/3 distal esofágico, 
por conta do refluxo gástrico-esofágico 
(DRGE). 
 
 
Mudança de um tipo celular para outro tipo. 
Substituição das células para melhor suportar 
estresse. 
Reprogramação de células progenitoras / 
células tronco. 
Benefícios: Preservação da população e tecido. 
Malefício: Perda da função do tipo celular 
perdido. 
Predisposição para malignidade em muitos 
casos. 
A metaplasia não resulta de uma alteração no 
fenótipo de um tipo celular já diferenciado; ao 
contrário, ela é o resultado de uma 
reprogramação de células-tronco que 
sabidamente existem nos tecidos normais ou 
de células mesenquimais indiferenciadas 
presentes no tecido conjuntivo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Displasia 
CRESCIMENTO CELULAR DESORDENADO 
VARIANDO EM TAMANHO, FORMA E 
APARÊNCIA. 
Pode estar associada a irritação crônica e 
inflamação. 
Pode ser reversível em alguns casos. 
 
Displasia é considerada um precursor forte de 
câncer. 
 
 
 
 
 
 
Anaplasia 
Estágio avançado de perda de diferenciação. 
Células se diferenciam em formas imaturas 
/embriônicas. 
Processo patológico presente em neoplasias 
malignas. 
 
 
 
 
 
 
 
Adaptações Celulares aos Estímulos e 
Agressões 
Hipertrofia: aumento do tamanho das células e 
órgãos, geralmente em resposta ao aumento 
da carga de trabalho; induzida por fatores de 
crescimento produzidos em resposta ao 
esforço mecânico ou outros estímulos; ocorre 
em tecidos incapazes de divisão celular 
Hiperplasia: aumento do número de células em 
resposta aos hormônios e outros fatores de 
crescimento; ocorre em tecidos cujas células 
sejam capazes de se dividir ou contenham 
abundantes células-tronco teciduais 
Atrofia: redução do tamanho das células e 
órgãos, como resultado da diminuição do 
fornecimento de nutrientes ou seu desuso; 
associada à diminuição da síntese de 
elementos constituintes celulares e 
degradação crescente de organelas celulares 
Metaplasia: alteração no fenótipo das células 
diferenciadas, frequentemente em resposta à 
irritação crônica, tornando as células mais 
capazes de resistir ao estímulo nocivo; 
normalmente induzida por alteração na via de 
diferenciação de células-tronco do tecido; 
pode resultar em funções reduzidas ou 
aumento da propensão para a transformação 
maligna 
 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Lesão e morte celular 
As lesões celulares ocorrem quando as células 
são estressadas de forma tão excessiva que 
ultrapassam seus limites fisiológicos e 
descompensam ou quando são expostas a 
agentes agressivos ou por anomalias 
intrínsecas. Dessa forma, não são mais capazes 
de se adaptar. 
Lesão celular é um processo multifatorial. 
Várias causas e mecanismos possíveis. 
As manifestações clínicas nada mais são que o 
reflexo de células lesadas. 
 
A resposta celular a estímulos nocivos depende 
do tipo da lesão, sua duração e sua gravidade. 
As consequências da lesão celular dependem 
do tipo, estado e grau de adaptação da célula 
danificada. As lesões resultam em 
anormalidades funcionais e bioquímicas 
(hemograma: transaminases aumentadas – 
lesão do fígado). 
 
Agressores 
Privação de oxigênio e nutrientes -> ISQUEMIA. 
Agentes químicos (etanol, tabagismo, 
medicamentos, etc). 
Agentes infecciosos (parasitas, bactérias, vírus, 
etc). 
Reações imunológicas (doenças autoimunes). 
Fatores genéticos (erros do metabolismo). 
Desequilíbrios nutricionais (hipovitaminoses, 
obesidade, etc). 
Agentes físicos (trauma, radiação, etc.). 
Envelhecimento. 
Alterações morfológicas 
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de 
lesão, as alterações morfológicas e funcionais 
são reversíveis, se o estímulo for removido. 
Dessa forma, temos que as lesões reversíveis 
são caracterizadas por: tumefação 
generalizada da célula e suas organelas, 
formação de bolhas na membrana plasmática, 
destacamento dos ribossomos do RE, e 
agregação da cromatina nuclear. Essas 
alterações morfológicas estão associadas com 
a diminuição da produção de ATP, perda da 
integridade da membrana celular, deficiência 
na síntese de proteínas, e danos ao 
citoesqueleto e ao DNA. 
- Tumefação generalizada da célula: É uma das 
primeiras manifestações, onde há perda da 
função da bomba de íons dependentes de 
energia e, consequentemente, perda da 
manutenção da homeostase iônica e líquida, 
causando, por exemplo, uma degeneração 
hidrópica; 
- Degeneração gordurosa: Ocorre em várias 
formas de lesões metabólicas e tóxicas, como 
por exemplo a hipóxia, sendo caracterizada 
pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes 
ou pequenos, no citoplasma. Também 
chamado de esteatose e é muito observado 
nos hepatócitos e células do miocárdio. 
Contudo, havendo agressão excessiva ou 
persistente, a célula ultrapassa o ainda 
nebuloso “ponto de não retorno”, evoluindo 
para a lesão irreversível e morte celular. 
 
Diferentes estímulos nocivos podem induzir a 
morte por necrose ou apoptose. Dano 
mitocondrial severo com depleção de ATP e a 
ruptura de membranas lisossômicas e 
plasmática estão tipicamente associados com 
a necrose. A necrose ocorre em muitas 
agressões comumente encontradas, como as 
consequentes a isquemia, exposição a 
substâncias tóxicas, várias infecções e trauma. 
Já a apoptose tem características muito 
particulares. 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Mecanismos de lesão celular 
 
Depleção de ATP 
 A redução dos níveis de ATP é a causa 
fundamental da morte celular por necrose. A 
depleção de ATP e a redução de síntese de ATP 
são frequentemente associadas a lesão 
isquêmica e química (tóxica). O ATP é 
produzido de duas maneiras. A principal via nas 
células dos mamíferos é a fosforilação 
oxidativa do difosfato de adenosina, em uma 
reação que resulta na redução do oxigênio 
pelo sistema de transferência de elétrons das 
mitocôndrias. A segunda é a via glicolítica, que 
pode gerar ATP na ausência do oxigênio 
usando glicose derivada dos líquidos corporais 
ou da hidrólise do glicogênio. As principais 
causas de depleção de ATP são a redução do 
fornecimento de oxigênio e nutrientes, danos 
mitocondriais e a ação de algumas substâncias 
tóxicas (p. ex., cianeto). 
 
 
Danos Mitocondriais 
As mitocôndrias são elementos críticos na 
lesão e na morte celular em todas as suas 
formas. Isto deve ser esperado porque elas 
fornecem a energia que sustenta a vida através 
da produção de ATP. A mitocôndria pode ser 
danificada por aumentos de Ca 2+ citosólico, 
espécies reativas de oxigênio, privação de 
oxigênio, e assim elas são sensíveis a 
praticamente todos os tipos de estímulos 
nocivos, incluindo hipoxia e tóxicos. 
 O dano mitocondrial frequentemente resulta 
na formação de um canal de alta condutância 
na membrana mitocondrial, chamado de poro 
de transição de permeabilidade mitocondrial. A 
abertura desse canal de condutância leva à 
perda do potencial de membrana mitocondrial, 
resultando em falha na fosforilação oxidativa e 
na depleção progressiva do ATP, culminando 
na necrose da célula. Um dos componentes 
estruturais do poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial é a proteína 
ciclofilina D, que é uma das várias ciclofilinas 
que funcionam como um alvo do fármaco 
imunossupressor ciclosporina (usado para 
impedir rejeição do enxerto). Em alguns 
modelos experimentais de isquemia, a 
ciclosporina reduz a lesão impedindo a 
abertura do poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial — um modelo 
interessante de terapia alvo molecular para 
lesão celular. O papel da ciclosporina na 
redução da lesão miocárdica isquêmica em 
seres humanos está em investigação. 
 
Influxo de Cálcio 
Os íons cálcio são importantes mediadores da 
lesão celular. De acordo com isto, a diminuição 
do cálcio protege as células de lesões induzidas 
poruma variedade de estímulos nocivos. O 
cálcio livre no citosol é normalmente mantido 
em concentrações muito baixas (≈ 0,1 μmol) 
em comparação com os níveis extracelulares 
de 1,3 mmol, e a maior parte do cálcio 
intracelular fica sequestrada na mitocôndria e 
no RE. A isquemia e certas substâncias tóxicas 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
causam um aumento da concentração do 
cálcio citosólico, inicialmente pela liberação do 
Ca 2+ dos estoques intracelulares e, 
posteriormente, pelo aumento do influxo 
através da membrana plasmática. O aumento 
do Ca 2+ intracelular causa lesão celular por 
vários mecanismos. 
 
Acúmulo de Radicais Livres 
Os radicais livres são espécies químicas que 
têm um único elétron não emparelhado em um 
orbital externo. Os elétrons não emparelhados 
são altamente reativos e “atacam” e 
modificam moléculas adjacentes, tanto 
substâncias inorgânicas quanto orgânicas, 
muitas delas componentes essenciais do 
núcleo e das membranas celulares. Algumas 
dessas reações são autocatalíticas, isto é, as 
moléculas que reagem com os radicais livres 
são convertidas em radicais livres, gerando, 
assim, uma propagação de danos em cadeia. 
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um 
tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo 
papel na lesão celular está bem estabelecido. 
Normalmente, ERO são produzidas nas células 
durante a respiração mitocondrial e geração de 
energia, mas são degradadas e removidas 
pelos sistemas de defesa celulares. Portanto, 
as células são capazes de manter um estado 
estável no qual os radicais livres estão 
presentes transitoriamente, em baixas 
concentrações, mas sem causar danos. O 
aumento da produção ou a diminuição da 
eliminação das ERO provoca um excesso 
desses radicais livres, uma condição chamada 
de estresse oxidativo. 
O estresse oxidativo tem sido implicado em 
uma grande variedade de processos 
patológicos, incluindo lesão celular, câncer, 
envelhecimento e algumas doenças 
degenerativas como doença de Alzheimer. As 
ERO são produzidas também em grandes 
quantidades por leucócitos ativados, 
particularmente neutrófilos e macrófagos, 
durante a reação inflamatória, auxiliando na 
destruição de micróbios, remoção de células 
mortas e outras substâncias indesejáveis. Na 
próxima seção, discutiremos a geração e 
remoção das ERO e como elas contribuem 
para a lesão celular. 
 Na presença de O2, os radicais livres causam 
peroxidação dos lipídios dentro das 
membranas plasmáticas e das organelas. O 
dano oxidativo é iniciado quando as ligações 
duplas em ácidos graxos insaturados dos 
lipídios das membranas são atacadas por 
radicais livres.As interações lipídio-radical livre 
geram peróxidos, que são instáveis e reativos, 
e sobrevém uma reação em cadeia 
autocatalítica (chamada propagação), que 
pode resultar em lesão extensa das 
membranas. 
Os radicais livres promovem a oxidação das 
cadeias laterais de aminoácidos, formação de 
ligações covalentes proteína-proteína cruzadas 
(p. ex., pontes dissulfeto) e oxidação da 
estrutura da proteína. 
Os radicais livres são capazes de causar quebra 
das cadeias simples e duplas do DNA, ligações 
cruzadas das cadeias do DNA e a formação de 
complexos de adição. 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Defeitos na Permeabilidade da Membrana 
 A perda precoce da permeabilidade seletiva da 
membrana, evoluindo no final para um dano 
evidente da membrana, é uma característica 
constante na maioria das formas de lesão 
celular (exceto na apoptose). O dano na 
membrana pode afetar as funções e a 
integridade de todas as membranas celulares. 
Nos parágrafos seguintes, discutiremos os 
mecanismos e as consequências patológicas 
do dano à membrana. Mecanismos da Lesão 
da Membrana Nas células isquêmicas, os 
defeitos de membrana são o resultado da 
depleção de ATP e da ativação cálcio-mediada 
de fosfolipases. A membrana plasmática pode 
também ser danificada diretamente por várias 
toxinas microbianas, proteínas virais, 
componentes líticos do complemento e 
numerosos agentes químicos e físicos. Vários 
mecanismos bioquímicos contribuem para os 
danos à membrana 
 
 
 
Necrose 
A aparência morfológica da necrose, assim 
como da necroptose, é o resultado da 
desnaturação de proteínas intracelulares e da 
digestão enzimática da célula lesada 
letalmente. 
As células necróticas são incapazes de manter 
a integridade da membrana e seus conteúdos 
sempre são liberados no meio externo, um 
processo que provoca a inflamação no tecido 
circundante. As enzimas que digerem a célula 
necrótica são derivadas dos lisossomos das 
próprias células que estão morrendo ou dos 
lisossomos dos leucócitos que são recrutados 
como parte da reação inflamatória. A digestão 
dos conteúdos celulares e a resposta do 
hospedeiro podem levar horas para se 
desenvolver e, portanto, não seriam 
detectadas alterações nas células se, por 
exemplo, um infarto do miocárdio causasse 
morte súbita. A primeira evidencia histológica 
de necrose miocárdica somente aparece 4 a 12 
horas depois. No entanto, devido à perda da 
integridade da membrana plasmática, as 
enzimas e proteínas específicas do coração são 
rapidamente liberadas do músculo necrótico, 
podendo já ser detectadas no sangue 2 horas 
após a necrose das células miocárdicas 
 
 
 
 
As células necróticas mostram eosinofilia 
aumentada na coloração por H&E, atribuível, 
em parte, à perda do RNA citoplasmático e, em 
parte, às proteínas citoplasmáticas 
desnaturadas. A célula necrótica possui uma 
aparência mais homogênea e vítrea do que as 
células normais, principalmente devido à perda 
de partículas de glicogênio. 
Quando as enzimas já digeriram as organelas 
citoplasmáticas, o citoplasma se torna 
vacuolado e parece roído por traças. As células 
mortas podem ser substituídas por grandes 
massas fosfolipídicas espiraladas, chamadas de 
figuras de mielina, originadas de membranas 
celulares lesadas. Esses precipitados 
fosfolipídicos são, então, fagocitados por 
outras células ou, mais tarde, degradados em 
ácidos graxos; a calcificação desses resíduos de 
ácidos graxos resulta na geração de sabões 
(que são sais de cálcio). Assim, as células 
mortas podem, no final, sofrer calcificação. 
 À microscopia eletrônica, as células necróticas 
caracterizam-se por descontinuidades nas 
membranas plasmáticas e das organelas, 
dilatação acentuada das mitocôndrias com o 
aparecimento de grandes densidades amorfas, 
figuras de mielina intracitoplasmáticas, restos 
amorfos e agregados de material felpudo, 
provavelmente representando proteína 
desnaturada. 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Alterações nucleares aparecem em um de três 
padrões, todos devidos à destruição 
inespecífica do DNA . 
A basofilia da cromatina pode esmaecer 
(cariólise), uma alteração que, provavelmente, 
reflete a perda de DNA pela degradação 
enzimática por endonucleases. 
Um segundo padrão é a picnose, caracterizada 
por retração nuclear e aumento da basofilia. 
Aqui, a cromatina condensa-se numa massa 
sólida contraída basófila. 
 No terceiro padrão, conhecido como 
cariorrexe, o núcleo picnótico sofre 
fragmentação. Com o decorrer do tempo (1 ou 
2 dias), o núcleo da célula necrótica 
desaparece totalmente. 
A depender do local em que essa morte celular 
ocorra OU do mecanismo responsável por esse 
catabolismo, a necrose pode ter o seu padrão 
variado. Sendo assim, temos como as 
principais formas de necrose: 
 Necrose coagulativa 
É a forma de necrose tecidual na qual a 
arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada por um intervalo de alguns dias. Os 
tecidos afetados exibem uma consistência 
firme. Supostamente, a lesão desnatura não 
apenas as proteínas estruturais, mas também 
as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise 
das células mortas; como resultado, célulasanucleadas e eosinófilas persistem por dias ou 
semanas. Finalmente, as células necróticas são 
removidas por fagocitose dos restos celulares 
por leucócitos infiltrados e pela digestão das 
células mortas através da ação das enzimas 
lisossômicas dos leucócitos. A isquemia 
causada por obstrução de um vaso provoca 
necrose de coagulação dos tecidos em todos 
os órgãos, exceto no cérebro. Uma área 
localizada de necrose de coagulação é 
chamada de infarto. 
 
Necrose liquefativa 
 Ao contrário da necrose de coagulação, é 
caracterizada pela digestão das células mortas, 
resultando na transformação do tecido em 
uma massa viscosa líquida. É observada em 
infecções bacterianas focais ou, 
ocasionalmente, nas infecções fúngicas, 
porque os micróbios estimulam o acúmulo de 
leucócitos e a liberação de suas enzimas. O 
material necrótico é frequentemente 
amarelo-cremoso devido à presença de 
leucócitos mortos e é chamado de pus. Por 
razões desconhecidas, a morte por hipoxia de 
células dentro do sistema nervoso central com 
frequência se manifesta como necrose 
liquefativa. 
 
Necrose gangrenosa 
Não é um padrão específico de morte celular, 
mas o termo é usado comumente na prática 
clínica. Em geral é aplicado a um membro, 
geralmente a perna, que tenha perdido seu 
suprimento sanguíneo e que tenha sofrido 
necrose (tipicamente necrose de coagulação), 
envolvendo seus diversos planos teciduais. 
Quando uma infecção bacteriana se superpõe, 
ocorre ainda necrose liquefativa devido à ação 
de enzimas degradativas das bactérias e dos 
leucócitos atraídos (originando a chamada 
gangrena úmida). 
 Necrose caseosa 
É encontrada mais frequentemente em focos 
de infecção tuberculosa. O termo “caseoso” 
(semelhante a queijo) é derivado da aparência 
friável esbranquiçada da área de. Ao exame 
microscópico, a área necrótica exibe uma 
coleção de células rompidas ou fragmentadas 
e restos granulares amorfos delimitados por 
uma borda inflamatória distinta; essa aparência 
é característica de um foco de inflamação 
conhecido como granuloma. 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
 
Necrose gordurosa 
 É um termo bem estabelecido no vocabulário 
médico, mas que, na verdade, não denota um 
padrão específico de necrose. De fato, ela se 
refere a áreas focais de destruição adiposa, 
tipicamente resultantes da liberação de lipases 
pancreáticas ativadas na intimidade do 
pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre 
na emergência abdominal calamitosa, 
conhecida como pancreatite aguda. Nesse 
distúrbio, as enzimas pancreáticas escapam 
das células acinares e liquefazem as 
membranas dos adipócitos do peritônio. As 
enzimas liberadas quebram os triacilgliceróis 
contidos dentro dessas células. Os ácidos 
graxos liberados combinam-se com o cálcio, 
produzindo áreas calcárias brancas 
macroscopicamente visíveis (saponificação da 
gordura), que permitem ao cirurgião e ao 
patologista identificarem as lesões. Ao exame 
histológico, os focos de necrose exibem 
contornos indistintos de adipócitos necróticos, 
com depósitos de cálcio basófilos, circundados 
por uma reação inflamatória. 
 
Necrose fibrinoide 
É uma forma especial de necrose geralmente 
observada nas reações imunes que envolvem 
os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose 
ocorre tipicamente quando complexos de 
antígenos e anticorpos são depositados nas 
paredes das artérias. Os depósitos desses 
“imunocomplexos”, em combinação com a 
fibrina que extravasa, resulta em uma 
aparência amorfa róseo-brilhante, na coloração 
de H&E, conhecida pelos patologistas como 
“fibrinoide” (semelhante à fibrina). 
 
 
 
 
Lesão Isquêmica e Tóxica Isquemia leve: 
Fosforilação oxidativa reduzida → geração de 
ATP reduzida → falência da bomba de Na → 
influxo de sódio e água → tumefação celular e 
das organelas (reversível). 
Isquemia intensa/prolongada: tumefação 
intensa da mitocôndria, influxo de cálcio para 
dentro da mitocôndria e para dentro da celula 
com rompimento dos lisossomos e da 
membrana plasmática. Morte por necrose e 
apoptose devido à liberação de citocromo c 
pela mitocôndria. 
As lesões de reperfusão se seguem ao 
restabelecimento do fluxo sanguíneo dentro 
da área isquêmica, e são causadas por estresse 
oxidativo devido à liberação de radicais livres 
por leucócitos e células endoteliais. O sangue 
traz cálcio que sobrecarrega as células 
reversivelmente lesadas com lesão 
mitocondrial consequente. O influxo de 
leucócitos gera radicais livres e citocinas. Há 
ativação local do complemento por anticorpos 
IgM depositados nos tecidos isquêmicos. 
Os produtos químicos podem causar danos 
diretamente ou por conversão em metabólitos 
tóxicos. Os órgãos afetados são 
principalmente aqueles que estão envolvidos 
na absorção ou excreção de produtos químicos 
ou outros, tais como o fígado, onde os 
produtos químicos são convertidos em 
metabólitos tóxicos. A lesão direta a organelas 
críticas, tais como as mitocôndrias, ou a lesão 
indireta por radicais livres gerados a partir de 
produtos químicos/tóxicos está envolvida. 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Apoptose 
A apoptose é uma via de morte celular induzida 
por um programa de suicídio finamente 
regulado no qual as células destinadas a morrer 
ativam enzimas que degradam seu próprio 
DNA e suas proteínas nucleares e 
citoplasmáticas. 
 As células apoptóticas se quebram em 
fragmentos, chamados corpos apoptóticos, 
que contêm porções do citoplasma e núcleo. A 
membrana plasmática da célula apoptótica e 
de seus corpos apoptóticos permanece 
intacta, mas sua estrutura é alterada de tal 
maneira que seus fragmentos tornam-se alvos 
“saborosos” para os fagócitos. A célula morta 
e seus fragmentos são rapidamente 
devorados, antes que seus conteúdos sejam 
liberados no meio, e desse modo a morte 
celular por esta via não desperta uma resposta 
inflamatória no hospedeiro. 
Causas da Apoptose 
A apoptose ocorre normalmente durante o 
desenvolvimento e por toda a vida, e serve 
para eliminar células indesejáveis, velhas ou 
potencialmente prejudiciais. É também um 
evento patológico quando células doentes se 
tornam irreparavelmente danificadas e são 
eliminadas. 
Apoptose em Situações Fisiológicas 
A destruição programada de células durante a 
embriogênese, compreendendo: implantação, 
organogênese, involução do desenvolvimento 
e metamorfose. 
Involução de tecidos hormônio-dependentes 
sob privação do hormônio, tais como o colapso 
das células endometriais na menstruação, a 
atresia folicular ovariana na menopausa, a 
regressão da mama da lactação após o 
desmame, e a atrofia prostática após 
castração. 
Perda celular em populações celulares 
proliferativas, tais como os linfócitos imaturos 
na medula óssea e timo e os linfócitos B nos 
centros germinativos que não expressam os 
receptores antigênicos adequados, e as células 
epiteliais das criptas intestinais, para manter 
constante o seu número (homeostase). 
 Eliminação de linfócitos autorreativos 
potencialmente nocivos, antes ou depois de 
eles terem completado sua maturação, para 
impedir reações contra os próprios tecidos do 
indivíduo. 
 Morte de células normais que já tenham 
cumprido sua atividade funcional, tais como os 
neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os 
linfócitos ao término da resposta imune. 
Apoptose em Condições Patológicas 
Dano ao DNA: Radiação, medicamentos 
antineoplásicos citotóxicos e a hipoxia podem 
lesar o DNA diretamente ou através da 
produção de radicais livres. Se os mecanismos 
de reparo não podem lidar com a lesão, a 
célula aciona mecanismos intrínsecos que 
induzem apoptose. 
 Acúmulo de proteínas mal dobradas: As 
proteínas erradamente dobradas podem surgir 
de mutações nos genes que codificam estas 
proteínas ou devido a fatores extrínsecos, 
como a lesão causada por radicais livres.O 
acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva 
a uma condição conhecida como estresse do 
RE, que culmina em morte da célula por 
apoptose. A apoptose causada pelo acúmulo 
de proteínas mal dobradas tem sido 
considerada como a base de várias doenças 
degenerativas do sistema nervoso central e de 
outros órgãos. 
 Morte celular em certas infecções, 
particularmente infecções virais, nas quais a 
perda de células infectadas é devida em grande 
parte à apoptose induzida pelo vírus (como nas 
infecções por adenovírus e HIV) ou pela 
resposta imune do hospedeiro (como na 
hepatite viral). Uma resposta importante do 
hospedeiro aos vírus consiste em linfócitos T 
citotóxicos específicos para as proteínas virais, 
que induzem apoptose das células infectadas 
na tentativa de eliminar os reservatórios de 
infecção. Durante esse processo pode ocorrer 
lesão tecidual significativa. O mesmo 
mecanismo mediado por célula T é responsável 
pela morte celular em tumores e na rejeição 
celular nos transplantes. 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Alterações morfológicas 
 
Retração celular: A célula é menor em 
tamanho; o citoplasma é denso, e as 
organelas, embora relativamente normais, 
estão compactadas. 
Condensação da cromatina: Esta é a 
característica mais marcante da apoptose. A 
cromatina se agrega perifericamente, sob a 
membrana nuclear, em massas densas de 
várias formas e tamanhos. O núcleo se rompe, 
produzindo dois ou mais fragmentos. 
 Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos 
apoptóticos: A célula apoptótica 
primeiramente mostra bolhas superficiais 
extensas, sofrendo então fragmentação em 
corpos apoptóticos envoltos por membrana, 
compostos de citoplasma e organelas 
estreitamente acondicionadas, com ou sem 
fragmentos nucleares. 
Fagocitose das células apoptóticas ou corpos 
apoptóticos, geralmente pelos macrófagos: Os 
corpos apoptóticos são rapidamente ingeridos 
pelos fagócitos e degradados pelas enzimas 
lisossômicas dos fagócitos. 
Ao exame histológico, em tecidos corados com 
hematoxilina e eosina, as células apoptóticas 
aparecem como massas ovais ou redondas de 
citoplasma intensamente eosinófilo com 
fragmentos de cromatina nuclear condensada. 
Mecanismo 
A apoptose resulta da ativação de enzimas 
chamadas caspases. Como muitas proteases, 
as caspases existem como pró-enzimas inativas 
ou zimogênios, e devem sofrer clivagem 
enzimática para se tornarem ativas. A presença 
de caspases ativas, clivadas, constitui um 
marcador para células que estão sofrendo 
apoptose. O processo de apoptose pode ser 
dividido em uma fase de iniciação, durante a 
qual algumas caspases se tornam 
cataliticamente ativas, e uma fase de 
execução, durante a qual outras caspases 
iniciam a degradação de componentes 
celulares críticos. . 
 
 
A via mitocondrial é o principal mecanismo de 
apoptose em todas as células dos mamíferos. 
Ela ocorre pelo aumento da permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa com a 
consequente libertação de moléculas indutoras 
de morte (pró-apoptóticas) do espaço 
intermembrana mitocondrial para o 
citoplasma. 
A liberação de proteínas pró-apoptóticas 
mitocondriais é rigidamente controlada pela 
família BCL2 de proteínas. 
Uma vez liberado no citosol, o citocromo c 
liga-se a uma proteína chamada APAF-1 (fator 
ativador da apoptose-1), que forma um 
hexâmero em forma de roda, que foi chamado 
de apoptossomo. Esse complexo é capaz de se 
ligar à caspase-9, a caspase iniciadora crítica da 
via mitocondrial, cuja ação enzimática cliva 
uma caspase-9 adjacente, estabelecendo, 
assim, um processo de autoamplificação. A 
clivagem ativa a caspase-9, desencadeando 
uma cascata de ativação das caspases por 
clivagem, assim, ativando outras pró-caspases, 
e essas enzimas ativas medeiam a fase de 
execução da apoptose. 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Via Extrínseca da Apoptose (Iniciada por 
Receptor de Morte) 
Esta via é iniciada pela ativação de receptores 
de morte na membrana plasmática em diversas 
células. Os receptores de morte são membros 
da família do receptor TNF que contêm um 
domínio citoplasmático envolvido nas 
interações proteína-proteína, chamado de 
domínio de morte, porque ele é essencial para 
a entrega de sinais apoptóticos. 
Os receptores de morte mais bem conhecidos 
são o receptor TNF tipo 1 (TNFR1) e uma 
proteína relacionada denominada Fas (CD95). 
 O mecanismo de apoptose induzido por esses 
receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, 
um receptor de morte expresso em muitos 
tipos celulares. O ligante para Fas é chamado 
de Fas ligante (FasL). O FasL é expresso nas 
células T que reconhecem antígenos próprios 
(e atuam eliminando os linfócitos 
autorreativos) e alguns linfócitos T citotóxicos 
(que eliminam células tumorais e infectadas 
por vírus). Quando o FasL se liga ao Fas, três ou 
mais moléculas de Fas se reúnem e seus 
domínios de morte citoplasmáticos formam 
um sítio de ligação para uma proteína 
adaptadora que também contém um domínio 
de morte e é denominada FADD. A FADD ligada 
aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a 
uma forma inativa da caspase-8 (e em 
humanos, caspase-10) novamente através de 
um domínio de morte. Várias moléculas de 
pró-caspase-8 são, assim, aproximadas, e elas 
clivam umas às outras para gerar a caspase-8 
ativa. 
Essa via da apoptose pode ser inibida por uma 
proteína denominada FLIP, a qual se liga à 
pró-caspase-8 mas não pode clivar nem ativar a 
caspase porque lhe falta um domínio de 
protease. Alguns vírus e células normais 
produzem FLIP e usam esse inibidor para se 
proteger da apoptose mediada por Faz. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Necrose x Apoptose 
 
 
Na microscopia, as células necrótica 
apresentam como padrões estruturais: 
-Eosinofilia aumentada; 
 - Citoplasma vacuolado (edema); 
 - Figuras de mielina. 
Na microscopia, as células apoptóticas 
apresentam como padrões estruturais: 
- Retração celular; 
 - Condensação da cromatina; 
 - Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos 
apoptóticos; 
- Fagocitose das células e corpos apoptóticos 
pelos macrófagos. 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Inflamação 
“Reação de tecidos vascularizados a alguma 
injúria, mediante a sucessão de fenômenos 
relacionados ao sistema imune”. 
A inflamação é uma resposta dos tecidos 
vascularizados a infecções e tecidos lesados. 
Consiste em recrutar células e moléculas de 
defesa do hospedeiro da circulação para os 
locais onde são necessárias, com a finalidade 
de eliminar os agentes agressores. 
O processo de inflamação envia essas células e 
proteínas aos tecidos lesados ou necróticos, 
bem como aos invasores estranhos, como 
microrganismos, e ativa as células e moléculas 
recrutadas, que, então, funcionam de modo a 
eliminar as substâncias indesejadas ou nocivas. 
Sem a inflamação, as infecções poderiam 
passar despercebidas, feridas poderiam nunca 
cicatrizar e os tecidos lesados permaneceriam 
com feridas permanentemente infectadas. 
Além das células anti-inflamatórias, os 
componentes da imunidade inata incluem 
outras células, como, por exemplo, as células 
natural killer, células dendríticas e células 
epiteliais, além de fatores solúveis, como as 
proteínas do sistema complemento. Juntos, 
esses componentes da imunidade inata agem 
como a primeira barreira contra a infecção. 
Também têm a função de eliminar células 
danificadas e corpos estranhos. 
As causas da inflamação incluem infecções, 
necrose dos tecidos, corpos estranhos, 
traumas e respostas imunológicas. 
Características gerais 
Reconhecimento de microorganismos 
Receptores celulares para microrganismos 
As células expressam receptores na membrana 
plasmática (para microrganismos 
extracelulares), os endossomos (para 
microrganismos ingeridos) e o citosol (para 
microrganismos intracelulares),que permitem 
que as células percebam a presença de 
invasores estranhos em qualquer 
compartimento celular. Os mais específicos 
desses receptores pertencem à família dos 
receptores Toll-like (TLRs); esses e outros 
receptores celulares de imunidade inata são 
descritos no Capítulo 6. Os receptores são 
expressos em muitos tipos de células, incluindo 
as células epiteliais (através das quais os 
microrganismos entram a partir do ambiente 
externo), células dendríticas, macrófagos e 
outros leucócitos (que podem encontrar 
microrganismos em vários tecidos). O 
envolvimento desses receptores deflagra a 
produção de moléculas abrangidas na 
inflamação, inclusive as moléculas de adesão 
nas células endoteliais, citocinas e outros 
mediadores. 
Sensores de dano celular 
Todas as células têm receptores citosólicos 
que reconhecem um conjunto diverso de 
moléculas que são liberadas ou alteradas como 
consequência do dano celular. Essas moléculas 
incluem ácido úrico (um produto da quebra do 
DNA), ATP (liberado da mitocôndria 
danificada), concentrações intracelulares 
reduzidas de K+ (devido à perda de íons pela 
lesão da membrana plasmática) e até o DNA 
quando é liberado no citoplasma e não 
concentrado no núcleo, como, normalmente, 
deveria ser, entre outras. Esses receptores 
ativam um complexo citosólico multiproteico 
denominado de inflamassomo , o qual induz a 
produção da citocina interleucina-1 (IL-1). A IL-1 
recruta leucócitos e, então, induz a inflamação 
(ver adiante). As mutações “ganho de função” 
(gains of function) no sensor são a causa de 
doenças raras conhecidas como síndromes 
autoinflamatórias, que se caracterizam pela 
inflamação espontânea; os antagonistas da IL-1 
são tratamentos efetivos para esses distúrbios. 
O inflamassomo também tem sido relacionado 
a reações inflamatórias a cristais de urato 
(causa da gota), lipídios (na síndrome 
metabólica), cristais de colesterol (na 
aterosclerose) e até depósitos de amiloides no 
cérebro (na doença de Alzheimer). Esses 
distúrbios são discutidos adiante, neste e em 
outros capítulos. 
Outros receptores celulares envolvidos na 
inflamação 
Além dos microrganismos diretamente 
reconhecidos, muitos leucócitos expressam 
receptores para as caudas Fc dos anticorpos e 
para as proteínas do complemento. Esses 
receptores reconhecem os microrganismos 
revestidos com anticorpos e complemento (o 
processo de revestimento recebe o nome de 
opsonização) e promovem a ingestão e a 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
destruição dos microrganismos, além de 
inflamação. 
Proteínas circulatórias 
O sistema complemento reage contra os 
microrganismos e produz mediadores de 
inflamação (discutidos adiante). Uma proteína 
circulatória chamada lectina ligante de manose 
(mannose-binding lectin) reconhece os 
açúcares dos microrganismos e, então, 
promove a respectiva ingestão e a ativação do 
sistema complemento. Outras proteínas 
chamadas colectinas também se ligam e 
combatem os microrganismos. 
Inflamação Aguda 
A inflamação aguda tem três componentes 
principais: 
→ dilatação de pequenos vasos levando a 
aumento no fluxo sanguíneo; 
→ aumento de permeabilidade da 
microvasculatura, que permite que as 
proteínas do plasma e os leucócitos 
saiam da circulação e 
→ emigração de leucócitos da 
microcirculação, seu acúmulo no foco 
da lesão e sua ativação para eliminar o 
agente agressor. 
 
 
 
 
Quando um organismo encontra um agente 
lesivo os fagócitos que residem em todos os 
tecidos tentam eliminar esses agentes. Ao 
mesmo tempo, os fagócitos e outras células do 
tipo sentinela nos tecidos reconhecem a 
presença da substância estranha ou anormal e 
reagem por meio da liberação de citocinas, 
mensageiros lipídicos e outros mediadores da 
inflamação. Alguns desses mediadores agem 
nos pequenos vasos sanguíneos no entorno, 
promovendo o efluxo de plasma e o 
recrutamento de leucócitos circulantes para o 
sítio no qual o agente agressor está localizado. 
Reações dos Vasos Sanguíneos na Inflamação 
Aguda 
 As reações vasculares da inflamação aguda 
consistem em alterações no fluxo sanguíneo e 
na permeabilidade dos vasos, ambas 
destinados à maximização do movimento das 
proteínas e leucócitos do plasma para fora da 
circulação, em direção ao local da infecção ou 
lesão. O deslocamento de fluidos, proteínas e 
células sanguíneas do sistema vascular para 
dentro do tecido intersticial ou das cavidades 
corporais é conhecido como exsudação. 
Exsudato é o fluido extravascular que 
apresenta uma elevada concentração proteica 
e contém resíduos celulares. Sua presença 
implica que há aumento de permeabilidade dos 
pequenos vasos sanguíneos provocada por 
algum tipo de lesão tecidual e uma reação 
inflamatória contínua. 
 Em contraste, um transudato é um fluido com 
baixo conteúdo proteico (a maior parte 
composta de albumina), pouco ou nenhum 
material celular e baixa gravidade específica. 
Trata-se, essencialmente, de um ultrafiltrado 
de plasma sanguíneo que resulta de 
desequilíbrio osmótico ou hidrostático ao 
longo da parede do vaso sem aumento 
correspondente na permeabilidade vascular. O 
edema denota excesso de fluido no tecido 
intersticial ou das cavidades serosas, que pode 
ser ou um exsudato ou um transudato. O pus, 
um exsudato purulento, é um exsudato 
inflamatório rico em leucócitos (principalmente 
neutrófilos), restos de células mortas e, em 
muitos casos, microrganismos. 
Alterações no Fluxo e no Calibre Vascular 
As mudanças no fluxo e no calibre vascular se 
iniciam logo após a lesão e consistem no 
seguinte: 
 A vasodilatação é induzida pela ação de vários 
mediadores, sobretudo a histamina, nos 
músculos lisos vasculares. É uma das primeiras 
manifestações de inflamação aguda. 
Inicialmente, a vasodilatação envolve as 
arteríolas e, então, leva à abertura de novos 
leitos capilares na área. O resultado é o fluxo 
sanguíneo aumentado, que é a causa do calor 
e da vermelhidão (eritema) no local da 
inflamação. 
 A vasodilatação é rapidamente seguida por 
aumento de permeabilidade da 
microvasculatura, com extravasamento de 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
fluido rico em proteína nos tecidos 
extravasculares; esse processo é descrito em 
detalhes a seguir. 
 A perda de fluido e o diâmetro aumentado do 
vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, 
concentração de hemácias em pequenos vasos 
e aumento de viscosidade do sangue. Essas 
alterações resultam na obstrução dos 
pequenos vasos com hemácias se 
movimentando lentamente, uma condição 
denominada estase, que é vista como 
congestão vascular e vermelhidão localizada 
do tecido envolvido. 
 À medida que a estase se desenvolve, os 
leucócitos sanguíneos, principalmente os 
neutrófilos, se acumulam ao longo do 
endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as 
células endoteliais são ativadas por 
mediadores produzidos nos locais de infecção 
e dano tecidual, expressando níveis 
aumentados de moléculas de adesão. Os 
leucócitos, então, aderem ao endotélio e, logo 
depois, migram através da parede vascular 
para dentro do tecido intersticial. 
Permeabilidade Vascular Aumentada 
(Extravasamento) 
 A contração das células endoteliais resultando 
no aumento dos espaços interendoteliais é o 
mecanismo mais comum de extravasamento. É 
deflagrada por histamina, bradicinina, 
leucotrienos e outros mediadores químicos. É 
chamada resposta transitória imediata, pois 
ocorre rapidamente após a exposição ao 
mediador e, em geral, tem vida curta (15 a 30 
minutos). Em algumas formas de lesão leve (p. 
ex., após queimaduras, irradiação ou radiação 
ultravioleta e exposição a certas toxinas 
bacterianas), o extravasamento tem início 
após um atraso de 2 a 12 horas e dura por 
várias horas ou mesmo dias; esse 
extravasamento atrasado e prolongado pode 
ser causado pela contração das célulasendoteliais ou por dano endotelial leve. 
A queimadura de sol com aparecimento tardio 
é um bom exemplo desse tipo de 
extravasamento. 
Os neutrófilos que aderem ao endotélio 
durante a inflamação também podem lesar as 
células endoteliais e, portanto, amplificar a 
reação. Na maioria dos exemplos, o 
extravasamento se inicia imediatamente após 
a lesão e é mantido por várias horas até que os 
vasos danificados sejam trombosados ou 
reparados. 
Respostas de Vasos Linfáticos e Linfonodos 
O sistema linfático e os linfonodos filtram e 
policiam os fluidos extravasculares. 
Normalmente, os vasos linfáticos drenam a 
pequena quantidade de fluido extravascular 
que saiu dos capilares. Na inflamação, o fluxo 
linfático é aumentado e ajuda a drenar o fluido 
do edema que se acumula devido ao aumento 
de permeabilidade vascular. Além do fluido, os 
leucócitos e os resíduos celulares, bem como 
os microrganismos, podem encontrar o 
caminho até a linfa. Os vasos linfáticos, assim 
como os vasos sanguíneos, se proliferam 
durante as reações inflamatórias a fim de lidar 
com o aumento da carga. Os vasos linfáticos 
podem tornar-se inflamados de maneira 
secundária (linfangite), da mesma forma que 
os linfonodos de drenagem (linfadenite). Com 
frequência, os linfonodos inflamados são 
aumentados por causa da hiperplasia dos 
folículos linfoides e do aumento no número de 
linfócitos e macrófagos. Essa constelação de 
alterações patológicas recebe o nome de 
linfadenite reativa ou inflamatória. Para os 
clínicos, a presença de estrias vermelhas perto 
de uma ferida na pele é sinal revelador de 
infecção. Essas estrias seguem o curso dos 
canais linfáticos e são diagnósticas de 
linfangite; podem estar acompanhadas de 
aumento doloroso dos linfonodos de 
drenagem, indicando linfadenite. 
Recrutamento de Leucócitos para os Locais de 
Inflamação 
As mudanças no fluxo sanguíneo e na 
permeabilidade vascular são rapidamente 
seguidas por influxo de leucócitos no tecido. 
Esses leucócitos realizam a função principal de 
eliminar os agentes agressores. Os leucócitos 
mais importantes nas reações inflamatórias 
típicas são aqueles que podem realizar a 
fagocitose, em especial os neutrófilos e os 
macrófagos. Esses leucócitos ingerem e 
destroem bactérias e outros microrganismos, 
além de tecido necrótico e substâncias 
estranhas. Os leucócitos também produzem 
fatores de crescimento que ajudam no reparo. 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
O preço pago pela potência de defesa dos 
leucócitos é que, quando fortemente ativados, 
eles podem induzir dano aos tecidos e 
prolongar a inflamação, pois os produtos dos 
leucócitos que destroem os microrganismos e 
ajudam a “limpar” os tecidos necróticos 
também podem lesar os tecidos do hospedeiro 
não envolvidos no processo. A jornada dos 
leucócitos da luz vascular até o tecido é um 
processo de várias etapas, mediado e 
controlado por moléculas de adesão e 
citocinas chamadas quimiocinas. Esse processo 
pode ser dividido em fases sequenciais: 
1. Na luz: marginação, rolamento e adesão ao 
endotélio. O endotélio vascular, em seu estado 
normal não ativado, não se liga às células 
circulantes nem impede sua passagem. Na 
inflamação, o endotélio é ativado e pode 
ligar-se aos leucócitos, como um prelúdio de 
sua saída dos vasos sanguíneos. 
 2. Migração através do endotélio e da parede 
do vaso. 
 3. Migração nos tecidos em direção aos 
estímulos quimiotáticos. 
Adesão do Leucócito ao Endotélio 
 No sangue que flui normalmente nas vênulas, 
as hemácias estão confinadas à coluna axial 
central, deslocando os leucócitos em direção à 
parede do vaso. Como o fluxo sanguíneo 
torna-se mais lento no princípio da inflamação 
(estase), as condições hemodinâmicas mudam 
(a tensão de cisalhamento na parede do vaso 
diminui) e mais leucócitos assumem posição 
periférica ao longo da superfície endotelial. 
Esse processo de redistribuição dos leucócitos 
é chamado de marginação. 
Subsequentemente, os leucócitos aderem, de 
forma transitória, ao endotélio, separam-se e 
se ligam novamente, rolando, dessa forma, na 
parede do vaso. As células finalmente param 
em certo ponto, onde aderem firmemente 
(lembrando seixos sobre os quais a corrente 
flui sem perturbá-los). A ligação dos leucócitos 
às células endoteliais é mediada pelas 
moléculas de adesão complementares nos dois 
tipos de células cuja expressão é reforçada 
pelas citocinas. As citocinas são secretadas 
pelas células-sentinela nos tecidos, como 
resposta aos microrganismos e outros agentes 
lesivos, garantindo, dessa forma, que os 
leucócitos sejam recrutados aos tecidos, onde 
esses estímulos estão presentes. 
As duas famílias mais importantes de 
moléculas envolvidas na adesão e migração de 
leucócitos são as selectinas e integrinas, e seus 
ligantes. Elas são expressas nos leucócitos e 
nas células endoteliais. 
As interações de rolamento iniciais são 
mediadas por uma família de proteínas 
chamadas de seletinas. 
 Existem três tipos de selectinas: uma expressa 
nos leucócitos (L-selectina), uma no endotélio 
(E-selectina) e uma em plaquetas e no 
endotélio (P-selectina). 
Os ligantes das selectinas são oligossacarídeos 
sinalizados que se ligam a colunas de 
glicoproteína do tipo mucina. A expressão das 
selectinas e de seus ligantes é regulada pelas 
citocinas produzidas em resposta a infecção e 
lesão. Os macrófagos teciduais, mastócitos e 
células endoteliais que encontram os 
microrganismos e tecidos mortos respondem 
através da secreção de várias citocinas, 
incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), a 
interleucina-1 (IL-1) e as quimiocinas (citocinas 
quimioatraentes). O TNF e a IL-1 agem nas 
células endoteliais das vênulas pós-capilares 
adjacentes à infecção e induzem a expressão 
coordenada de numerosas moléculas de 
adesão. Dentro de 1 a 2 horas, as células 
endoteliais começam a expressar E-selectina e 
os ligantes da E-selectina. Outros mediadores, 
como histamina e trombina, estimulam a 
redistribuição da P-selectina de seus estoques 
intracelulares normais nos grânulos das células 
endoteliais (chamados de corpos de 
Weibel-Palade) para a superfície celular. Os 
leucócitos expressam a L- selectina nas 
extremidades de seus microvilos e também 
expressam ligantes para as E e P-selectinas, 
todos eles se ligando às moléculas 
complementares nas células endoteliais. Essas 
são interações de baixa afinidade com rápida 
dissociação, sendo facilmente rompidas pelo 
fluxo do sangue. Como resultado, os leucócitos 
se ligam, desligam e se ligam novamente, 
começando a rolar ao longo da superfície 
endotelial. 
 
 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
Migração dos Leucócitos através do Endotélio 
A próxima etapa no processo de recrutamento 
dos leucócitos é a migração dos leucócitos 
através do endotélio, chamada de 
transmigração ou diapedese. A transmigração 
dos leucócitos ocorre principalmente nas 
vênulas pós- capilares. 
As quimiocinas agem nos leucócitos que se 
aderem e estimulam as células a migrar através 
dos espaços interendoteliais em direção ao 
gradiente de concentração química; ou seja, 
rumo ao local da lesão ou da infecção onde as 
quimiocinas estão sendo produzidas. Várias 
moléculas de adesão presentes nas junções 
intercelulares entre as células endoteliais estão 
envolvidas na migração dos leucócitos. Essas 
moléculas incluem um membro da superfamília 
de imunoglobulinas chamado de CD31 ou 
PECAM-1 (molécula de adesão celular 
endotelial plaquetária-1). Após atravessar o 
endotélio, os leucócitos penetram na 
membrana basal, provavelmente por 
secretarem colagenases, e entram no tecido 
extravascular. As células, então, migram em 
direção ao gradiente quimiotático criado pelas 
quimiocinas e por outros quimioatraentes, 
acumulando-se no sítio extravascular 
 Quimiotaxia dos Leucócitos 
Apóssair da circulação, os leucócitos vão para 
os tecidos em direção ao local da lesão por 
meio de um processo chamado quimiotaxia, 
que é definido como a locomoção seguindo 
um gradiente químico. Ambas as substâncias, 
exógenas e endógenas, podem agir como 
quimioatraentes. Os agentes exógenos mais 
comuns são os produtos bacterianos, incluindo 
os peptídeos que possuem um aminoácido 
terminal N-formilmetionina e alguns lipídios. Os 
quimioatraentes endógenos incluem vários 
mediadores químicos: 
(1) citocinas, particularmente aquelas da família 
de quimiocinas (p. ex., IL-8); 
 (2) componentes do sistema complemento, 
particularmente o C5a 
(3) metabólitos, principalmente o leucotrieno 
B4 (LTB4). 
Todos esses agentes quimiotáticos se ligam a 
receptores específicos ligados a proteínas G 
transmembrana-7 na superfície dos leucócitos. 
Os sinais iniciados a partir desses receptores 
resultam na ativação de mensageiros 
secundários que aumentam o cálcio citosólico 
e ativam pequenas guanosinas trifosfatases da 
família Rac/Rho/cdc42, bem como várias 
cinases. Esses sinais induzem a polimerização 
da actina, resultando no aumento das 
quantidades de actina polimerizada nas bordas 
da célula e na localização de filamentos de 
miosina na parte posterior. O leucócito se 
move ao estender filopódios que puxam a 
parte de trás da célula na direção da extensão, 
da mesma forma que um automóvel com 
volante na frente do motorista é puxado pelas 
rodas dianteiras. O resultado final é que os 
leucócitos migram seguindo os estímulos 
inflamatórios na direção dos quimioatraentes 
localmente produzidos. 
A natureza do infiltrado de leucócitos varia de 
acordo com o tempo da resposta inflamatória 
e com o tipo de estímulo. Na maioria das 
formas de inflamação aguda, os neutrófilos 
predominam no infiltrado inflamatório durante 
as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos 
pelos monócitos em 24 a 48 horas. Há várias 
razões para a preponderância inicial dos 
neutrófilos: eles são mais numerosos no 
sangue, respondem mais rapidamente às 
quimiocinas e podem ligar-se mais firmemente 
às moléculas de adesão que são rapidamente 
expressas nas células endoteliais, tais como 
P- e E-selectinas. Após a entrada nos tecidos, 
os neutrófilos têm vida curta: entram em 
apoptose e desaparecem em 24 a 48 horas. Os 
monócitos não apenas sobrevivem por mais 
tempo, como também podem proliferar nos 
tecidos e, então, tornar-se a população 
dominante nas reações inflamatórias crônicas. 
No entanto, eles são exceções a esse 
estereótipo de infiltração celular. 
 Em certas infecções – por exemplo, aquelas 
produzidas por bactérias Pseudomonas –, o 
infiltrado celular é dominado por neutrófilos 
continuamente recrutados por vários dias; em 
infecções virais, os linfócitos podem ser as 
primeiras células a chegar; algumas reações de 
hipersensibilidade são dominadas por linfócitos 
ativos, macrófagos e células do plasma 
(refletindo a resposta imunológica); nas 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
reações alérgicas, os eosinófilos podem ser o 
tipo celular principal. 
A compreensão acerca de recrutamento e 
migração de leucócitos proporcionou um 
grande número de alvos terapêuticos em 
potencial para controlar a inflamação nociva. 
Os agentes que bloqueiam o TNF, uma das 
principais citocinas no recrutamento dos 
leucócitos, estão entre as terapias de maior 
sucesso já desenvolvidas para doenças 
inflamatórias crônicas, e os antagonistas das 
integrinas dos leucócitos são aprovados para as 
doenças inflamatórias, ou estão sendo 
submetidos a ensaios clínicos. Previsivelmente, 
esses antagonistas não apenas têm o efeito 
desejado de controlar a inflamação, como 
também podem comprometer a capacidade 
dos pacientes tratados de se defenderem 
contra microrganismos, o que, é claro, é a 
função fisiológica da resposta inflamatória. 
Uma vez que os leucócitos (em especial, os 
neutrófilos e monócitos) tenham sido 
recrutados para o local da infecção ou morte 
celular, devem ser ativados para realizar suas 
funções. As respostas desses leucócitos 
consistem em: 
 (1) reconhecimento dos agentes agressores 
pelos TLRs e outros receptores, descritos 
anteriormente, os quais geram sinais que 
(2) ativam os leucócitos para a fagocitose e 
destroem os agentes agressores. 
 
Fagocitose e Liberação do Agente Agressor 
O reconhecimento dos microrganismos ou 
células mortas induz a várias respostas nos 
leucócitos que, em conjunto, são chamadas de 
ativação de leucócitos. A ativação resulta em 
vias de sinalização que são desencadeadas nos 
leucócitos, levando a aumento no Ca2+ 
citosólico e ativação de enzimas como a 
proteína quinase C e a fosfolipase A2. As 
respostas funcionais mais importantes para a 
destruição dos microrganismos e outros 
agentes lesivos são a fagocitose e a morte 
intracelular. 
A fagocitose envolve três fases sequenciais: 
 (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser 
ingerida pelo leucócito; 
 (2) sua ingestão, com subsequente formação 
do vacúolo fagocítico; 
 (3) morte ou degradação do material ingerido. 
Receptores Fagocíticos: Os receptores de 
manose, receptores depuradores (scavenger) 
e receptores para várias opsoninas ligantes aos 
microrganismos ingeridos. O receptor de 
manose dos macrófagos é uma lectina que se 
liga aos resíduos terminais manose e fucose de 
glicoproteínas e glicolipídios. Tipicamente, 
esses açúcares são parte das moléculas 
encontradas nas paredes celulares 
microbianas, enquanto as glicoproteínas e os 
glicolipídios de mamíferos contêm ácido siálico 
e N- acetilgalactosamina terminais. Por esse 
motivo, o receptor de manose reconhece 
microrganismos, e não as células do 
hospedeiro. 
Os receptores depuradores foram 
originalmente definidos como moléculas que 
se ligam e medeiam a endocitose de partículas 
de lipoproteína de baixa densidade (LDL) 
oxidada ou acetilada que não podem mais 
interagir com o receptor convencional de LDL. 
Os receptores depuradores de macrófagos se 
ligam a uma variedade de microrganismos em 
adição às partículas de LDL modificadas. As 
integrinas dos macrófagos, notadamente a 
Mac-1 (CD11b/CD18), também podem ligar-se 
aos microrganismos para a fagocitose. 
A eficiência da fagocitose é significativamente 
maior quando os microrganismos são 
opsonizados por proteínas específicas 
(opsoninas) para as quais os fagócitos 
expressam receptores de alta afinidade. As 
principais opsoninas são os anticorpos IgG, o 
produto da quebra de C3b do complemento e 
certas lectinas do plasma, sobretudo a lectina 
ligante de manose, todas reconhecidas por 
receptores específicos nos leucócitos. 
Englobamento: Após a ligação da partícula aos 
receptores do fagócito, as extensões do 
citoplasma (pseudópodes) fluem ao redor dela 
e a membrana plasmática se fecha para formar 
uma vesícula (fagossomo) que engloba a 
partícula. Em seguida, o fagossomo se funde 
com o grânulo lisossômico, resultando na 
liberação do conteúdo do grânulo para dentro 
do fagolisossomo. Durante esse processo, o 
fagócito também pode liberar o conteúdo do 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
grânulo para dentro do espaço extracelular. O 
processo de fagocitose é complexo e envolve 
a integração de muitos sinais iniciados pelos 
receptores, que levam ao remodelamento da 
membrana e a alterações no citoesqueleto. A 
fagocitose depende da polimerização dos 
filamentos de actina; não surpreende, 
portanto, que os vários sinais 
desencadeadores da fagocitose sejam os 
mesmos envolvidos na quimiotaxia. 
Destruição Intracelular de Microrganismos e 
Resíduos 
 A morte dos microrganismos é realizada pelas 
espécies reativas de oxigênio e espécies 
reativas de nitrogênio, principalmente aquelas 
derivadas do óxido nítrico (NO). Estes, tanto 
quanto as enzimas lisossômicas, destroem os 
resíduos fagocitados.Esse é o passo final da 
eliminação de agentes infecciosos e células 
necróticas. A morte e a degradação de 
microrganismos e resíduos de células mortas 
dentro de neutrófilos e macrófagos ocorrem 
de maneira mais eficiente após a ativação dos 
fagócitos. Todos esses mecanismos 
eliminadores são concentrados nos lisossomos, 
para os quais o material fagocitado é trazido. 
Dessa forma, as substâncias potencialmente 
lesivas são segregadas do citoplasma e do 
núcleo celular, a fim de evitar dano ao fagócito 
enquanto ele realiza sua função normal. 
A influência dos radicais livres derivados do 
oxigênio em qualquer reação inflamatória 
depende do balanço entre a produção e a 
inativação desses metabólitos por células e 
tecidos. 
O NO, um gás solúvel produzido a partir da 
ação do óxido nítrico sintase (NOS), também 
participa da eliminação dos microrganismos. 
Há três tipos diferentes de NOS: o endotelial 
(eNOS), o neuronal (nNOS) e o induzível 
(iNOS). O eNOS e o nNOS são 
constitutivamente expressos em baixos níveis, 
e o NO que produzem funciona com o objetivo 
de manter o tônus vascular e como um 
neurotransmissor, respectivamente. O iNOS, 
tipo envolvido na eliminação de 
microrganismos, é induzido quando os 
macrófagos e neutrófilos são ativados pelas 
citocinas (p. ex., IFN-γ) ou produtos 
microbianos. Nos macrófagos, o NO reage com 
o superóxido ( ) para gerar o radical livre 
altamente reativo peroxinitrito (ONOO- ). Esses 
radicais livres derivados do nitrogênio, de 
maneira similar à ERO, atacam e danificam os 
lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos 
microrganismos e células hospedeiras. Além de 
seu papel como substância microbicida, o NO 
relaxa o músculo liso vascular e promove a 
vasodilatação. 
Enzimas Lisossômicas e Outras Proteínas 
Lisossômicas 
Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos 
lisossômicos que contribuem para a eliminação 
de microrganismos e, quando liberados, 
podem contribuir para o dano tecidual. Os 
neutrófilos têm dois principais tipos de 
grânulos. Os grânulos menores específicos (ou 
secundários) contêm lisozima, colagenase, 
gelatinase, lactoferrina, ativador de 
plasminogênio, histaminase e fosfatase 
alcalina. Os grânulos azurófilos maiores (ou 
primários) contêm mieloperoxidase, fatores 
bactericidas (lizozima, defensinas), hidrolases 
ácidas e uma variedade de proteases neutras 
(elastase, catepsina G, colagenases não 
específicas, proteinase 3). Ambos os tipos de 
grânulos podem fundir-se com os vacúolos 
fagocíticos contendo material ingerido, ou o 
conteúdo dos grânulos pode ser liberado no 
espaço extracelular. Diferentes enzimas dos 
grânulos exercem diferentes funções. As 
proteases ácidas degradam bactérias e 
resíduos dentro dos fagolisossomos, onde são 
acidificados por bombas de prótons ligadas às 
membranas. As proteases neutras são capazes 
de degradar vários componentes 
extracelulares, como, por exemplo, colágeno, 
membrana basal, fibrina, elastina e cartilagem, 
resultando em destruição tecidual que 
acompanha os processos inflamatórios. As 
proteases neutras também podem clivar 
diretamente as proteínas do complemento C3 
e C5, liberando anafilatoxinas e liberando um 
peptídeo tipo cinina a partir do cininogênio. A 
elastase de neutrófilo mostrou degradar os 
fatores de virulência das bactérias, 
combatendo, portanto, as infecções 
bacterianas. Os macrófagos também contêm 
hidrolases ácidas, colagenase, elastase, 
fosfolipase e ativador do plasminogênio. Por 
causa dos efeitos destrutivos das enzimas 
lisossômicas, a infiltração leucocítica inicial, se 
não for controlada, eventualmente 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
potencializa mais inflamação e dano tecidual. 
Essas proteases nocivas, entretanto, são 
mantidas sob controle por um sistema de 
antiproteases no soro e nos fluidos teciduais. A 
principal delas é a α1-antitripsina, que é o 
principal inibidor da elastase de neutrófilo. 
Uma deficiência desses inibidores pode levar à 
ação contínua das proteases leucocitárias, 
como é o caso em pacientes com deficiência 
de α1-antitripsina. A α2-Macroglobulina é outra 
antiprotease encontrada no soro e em várias 
secreções. Outros constituintes microbicidas 
granulares incluem as defensinas, peptídeos 
dos grânulos ricos em arginina catiônica que 
são tóxicos para os microrganismos; 
catelicidinas, proteínas antimicrobianas 
encontradas em neutrófilos e outras células; 
lisozima, que hidrolisa a ligação do ácido 
murâmico N-acetilglicosamina, encontrado na 
cápsula glicopeptídica de todas as bactérias; 
lactoferrina, uma proteína ligante de ferro 
presente em grânulos específicos; e a proteína 
básica principal, uma proteína catiônica de 
eosinófilos, os quais têm atividade bactericida 
limitada mas citotóxica para muitos parasitas. 
Armadilhas Extracelulares de Neutrófilos As 
armadilhas extracelulares de neutrófilos são 
redes fibrilares extracelulares que fornecem 
alta concentração de substâncias 
antimicrobianas em locais de infecção, 
evitando, assim, que os microrganismos se 
espalhem ao prendê-los nas fibrilas. São 
produzidas pelos neutrófilos em resposta a 
patógenos infecciosos (principalmente 
bactérias e fungos) e mediadores inflamatórios 
(p. ex., quimiocinas, citocinas [principalmente 
os interferons], proteínas do complemento e 
EROs). 
A armadilha extracelular consiste em uma 
malha viscosa de cromatina nuclear que liga e 
concentra as proteínas granulares como os 
peptídeos e as enzimas antimicrobianas. No 
processo de formação das NETs, os núcleos 
dos neutrófilos desaparecem, levando à morte 
das células. As NETs também foram detectadas 
no sangue durante a sepse, e acredita-se que 
sua formação na circulação depende da 
ativação das plaquetas. Postula-se que a 
cromatina nuclear nas NETs, que inclui histonas 
e DNA associado, seja uma fonte de antígenos 
nucleares nas doenças autoimunes sistêmicas, 
particularmente o lúpus, no qual os indivíduos 
reagem contra seu próprio DNA e 
nucleoproteínas. 
Dano Tecidual Mediado por Leucócitos 
 Os leucócitos são importantes causas de lesão 
às células e aos tecidos normais sob várias 
circunstâncias: 
 Como parte da reação de defesa normal 
contra microrganismos infecciosos, quando 
tecidos adjacentes sofrem danos colaterais. 
Em algumas infecções de difícil erradicação, 
como a tuberculose e certas doenças virais, a 
resposta prolongada do hospedeiro contribui 
mais para a doença do que o próprio 
microrganismo. 
 Quando a resposta inflamatória é 
inapropriadamente direcionada contra os 
tecidos do hospedeiro, como em certas 
doenças autoimunes. 
Quando o hospedeiro reage excessivamente 
contra substâncias do ambiente geralmente 
inofensivas, como ocorre nas doenças 
alérgicas, incluindo a asma. 
Em todas essas situações, os mecanismos 
pelos quais os leucócitos danificam os tecidos 
normais são os mesmos envolvidos na defesa 
antimicrobiana, porque, uma vez que os 
leucócitos estejam ativados, seus mecanismos 
efetores não distinguem entre agressor e 
hospedeiro. Durante a ativação e a fagocitose, 
os neutrófilos e macrófagos produzem 
substâncias microbicidas (ERO, NO e enzimas 
lisossômicas) dentro do fagolisossomo; essas 
substâncias também são liberadas no espaço 
extracelular. Essas substâncias liberadas são 
capazes de lesar as células normais e o 
endotélio vascular, podendo, dessa forma, 
amplificar os efeitos do agente lesivo inicial. De 
fato, se não controlado ou se for 
inapropriadamente direcionado contra os 
tecidos do hospedeiro, o infiltrado leucocitário, 
por si só, se torna o agressor, sendo a lesão 
tecidual dependente de leucócitos a base de 
muitas doenças humanas agudas e crônicas. 
 Outras Respostas Funcionais dos Leucócitos 
Ativados Além da eliminação dos 
microrganismos e células mortas, os leucócitos 
ativados têm várias outras funções na defesado hospedeiro. De forma importante, essas 
células, especialmente os macrófagos, 
produzem citocinas que podem ou amplificar 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
ou limitar as reações inflamatórias, fatores de 
crescimento que estimulam a proliferação das 
células endoteliais e fibroblastos e a síntese de 
colágeno, além de enzimas que remodelam os 
tecidos conjuntivos. Devido a essas atividades, 
os macrófagos também são células críticas da 
inflamação crônica e do reparo tecidual, após a 
diminuição do processo inflamatório. 
Recentemente tornou-se claro que alguns 
linfócitos T, que são células de imunidade 
adaptativa, também contribuem para a 
inflamação aguda. As mais importantes dentre 
essas células são aquelas que produzem a 
citocina Il-17 (as assim-chamadas células TH17). 
A IL-17 estimula a secreção de quimiocinas que 
recrutam outros leucócitos. Na ausência de 
respostas efetivas de TH17, os indivíduos se 
mostram suscetíveis a infecções fúngicas e 
bacterianas, e os abscessos cutâneos que se 
desenvolvem são os “abscessos frios”, que 
não apresentam as características clássicas da 
inflamação aguda, como calor e vermelhidão. 
 Término da Resposta Inflamatória Aguda 
 Um sistema tão potente de defesa do 
hospedeiro, com capacidade inerente para 
causar dano tecidual, precisa de controle 
rigoroso, a fim de minimizar o dano. Em parte, 
a inflamação diminui depois de os agentes 
agressores serem removidos, simplesmente 
porque os mediadores da inflamação são 
produzidos em rápidos surtos, somente 
enquanto o estímulo persiste, têm meias-vidas 
curtas e são degradados após sua liberação. Os 
neutrófilos também têm meia-vida curta nos 
tecidos, morrendo por apoptose dentro de 
poucas horas após deixarem o sangue. Além 
disso, à medida que a inflamação se 
desenvolve, o próprio processo deflagra uma 
gama de sinais de alerta que ativamente 
encerram a reação. Esses mecanismos de 
término ativo incluem um interruptor do tipo 
de metabólito de ácido araquidônico 
produzido, de leucotrienos pró-inflamatórios a 
lipoxinas anti-inflamatórias (descritas adiante), 
e a liberação de citocinas anti- inflamatórias, 
incluindo o fator de crescimento transformante 
β (TGF-β) e a IL-10, a partir de macrófagos e 
outras células. Outro mecanismo de controle 
que experimentalmente foi demonstrado inclui 
os impulsos neurais (descarga colinérgica) que 
inibem a produção de TNF em macrófagos. 
Mediadores da Inflamação 
 Os mediadores da inflamação são as 
substâncias que iniciam e regulam as reações 
inflamatórias. Muitos mediadores foram 
identificados, sendo alvos de terapias 
destinadas a limitar a inflamação. Nesta 
discussão, revemos suas propriedades 
compartilhadas e os princípios gerais de sua 
produção e ações. 
 Os mediadores mais importantes da 
inflamação aguda são as aminas vasoativas, os 
produtos lipídicos (prostaglandinas e 
leucotrienos), as citocinas (incluindo as 
quimiocinas) e os produtos da ativação do 
complemento (Tabela 3-4). Esses mediadores 
induzem vários componentes da resposta 
inflamatória tipicamente através de 
mecanismos distintos, e é por isso que inibir 
cada um deles tem sido terapeuticamente 
benéfico. 
 
 Mediadores são secretados a partir de células 
ou produzidos a partir de proteínas 
plasmáticas. Os mediadores derivados de 
células são, em geral, concentrados em 
grânulos intracelulares e podem ser 
rapidamente secretados por exocitose do 
grânulo (p. ex., histamina nos grânulos dos 
mastócitos) ou são sintetizados de novo (p. 
ex., prostaglandinas e leucotrienos, citocinas) 
em resposta a um estímulo. Os principais tipos 
de células que produzem mediadores de 
inflamação aguda são as sentinelas, que 
detectam invasores e dano tecidual, ou seja, 
macrófagos, células dendríticas e mastócitos; 
no entanto, plaquetas, neutrófilos, células 
endoteliais e a maioria dos epitélios também 
podem ser estimulados a produzir alguns dos 
mediadores. Os mediadores derivados do 
plasma (p. ex., proteínas do complemento) são 
produzidos principalmente no fígado e estão 
presentes na circulação como precursores 
inativos que têm de ser ativados, em geral por 
Alina Villela Medicina Alina Villela 
 
uma série de clivagens proteolíticas, a fim de 
adquirir suas propriedades biológicas. 
Mediadores ativos são produzidos somente 
em resposta a vários estímulos. Esses 
estímulos incluem substâncias e produtos 
microbianos liberados a partir das células 
necróticas. Alguns dos estímulos deflagram 
receptores específicos e vias de sinalização, 
anteriormente descritos, mas ainda não 
sabemos como os outros estímulos induzem a 
secreção de mediadores (p. ex., a partir de 
mastócitos, em resposta a uma lesão celular ou 
irritação mecânica). Essa condição comum de 
os microrganismos ou os tecidos mortos 
atuarem como estímulo inicial garante que a 
inflamação normalmente seja desencadeada 
apenas quando e onde se fizer necessária. 
 A maioria dos mediadores tem vida curta. Eles 
declinam rapidamente, são desativados por 
enzimas ou são, de forma alternativa, 
depurados ou inibidos. Existe, então, um 
sistema de controle e balanço que regula as 
ações dos mediadores. Esses mecanismos de 
controle inatos são discutidos em cada classe 
de mediador. 
 Um mediador pode estimular a liberação de 
outros mediadores. Por exemplo, os produtos 
da ativação do complemento estimulam a 
liberação de histamina, e a citocina TNF age 
nas células endoteliais para estimular a 
produção de outra citocina, a IL-1, e muitas 
quimiocinas. Os mediadores secundários 
podem ter as mesmas ações dos mediadores 
iniciais, mas também podem ter atividades 
diferentes e até mesmo opostas. Tais cascatas 
fornecem mecanismos para amplificar – ou, em 
certos casos, neutralizar – a ação inicial do 
mediador. 
Aminas Vasoativas: Histamina e Serotonina 
Elas são armazenadas como moléculas 
preformadas nas células e estão, portanto, 
entre os primeiros mediadores a serem 
liberados durante a inflamação. As fontes mais 
ricas de histamina são os mastócitos 
normalmente presentes no tecido conjuntivo 
adjacente aos vasos sanguíneos. A histamina 
também é encontrada nos basófilos do sangue 
e nas plaquetas. É armazenada nos grânulos 
dos mastócitos e liberada pela desgranulação 
em resposta a uma variedade de estímulos, 
incluindo (1) lesão física, como trauma, frio ou 
calor; (2) ligação de anticorpos aos mastócitos, 
que constitui a base das reações alérgicas 
(Cap. 6); e (3) produtos do complemento 
chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a). 
Os anticorpos e produtos do complemento se 
ligam a receptores específicos nos mastócitos, 
desencadeando vias de sinalização que 
induzem a rápida desgranulação. Os 
neuropeptídeos (p. ex., substância P) e 
citocinas (IL-1, Il-8) também podem deflagrar a 
liberação de histamina. A histamina causa 
dilatação das arteríolas e aumenta a 
permeabilidade das vênulas. É considerada o 
principal mediador da fase transitória imediata 
do aumento na permeabilidade vascular, 
produzindo espaços interendoteliais nas 
vênulas. Seus efeitos vasoativos são mediados 
principalmente pela ligação a receptores 
chamados H1 nas células endoteliais 
microvasculares. As drogas anti-histamínicas 
que são comumente usadas para tratar 
algumas reações inflamatórias, como as 
alergias, são antagonistas do receptor H1 que 
se ligam e bloqueiam o receptor. A histamina 
também provoca a contração de alguns 
músculos lisos. 
A serotonina (5-hidroxitriptamina) é um 
mediador vasoativo preformado presente nas 
plaquetas e em certas células neuroendócrinas, 
como naquelas do trato gastrointestinal e nos 
mastócitos de roedores, mas não em 
humanos. Sua função primária é atuar como 
um neurotransmissor no trato gastrointestinal. 
Metabólitos do Ácido Araquidônico 
Os mediadores lipídicos, prostaglandinas e 
leucotrienos,