Neuroimunomodulação: Hipertensão Arterial

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Neuroimunomodulação ─ Hipertensão Arterial
• A hipertensão hoje já é classificada como uma doença crônica inflamatória → a participação do
sistema imune na patologia já está descrita e é bem aceita.
• Há uma associação com a disautonomia, um mecanismo clássico da fisiologia da hipertensão, entre os
diferentes mecanismos.
• É uma doença caracterizada por um aumento da atividade simpática→ contribui para as lesões em
órgão-alvo → simpático inerva vaso sanguíneo → resistência vascular aumenta muito
• Simpático controla a frequência de disparo do nó sinoatrial e a contração do miocárdio.
• Alterar a frequência de disparo e número de batimentos do coração → simpático
• Compromete o enchimento do coração → hipertrofia por resposta compensatória → quadro de
hipertensão arterial.
Fisiopatologia
• A pressão arterial é produto do débito cardíaco com a resistência vascular periférica.
• Existe uma relação direta entre o DC e a RVP com a pressão. Se aumenta um deles, aumenta a
pressão arterial.
• O DC é o produto da FC (frequência cardíaca) pelo volume sistólico.
• Na hipertensão arterial, há um aumento de pré carga (quantidade de sangue que chega no coração).
• A pressão de enchimento do coração aumenta, aumentando o DC.
• Esses eventos são resultantes em grande parte de fatores ambientais, como o estresse e excesso de
ingestão de sal, alterações genéticas.
• Excesso de ingestão de sal → o sal está ligado com a água. Reter sal significa reter líquido, o que
aumenta o volume plasmático, que aumenta a pressão arterial.
• A constrição venosa também aumenta a precarga, o que leva a um aumento do débito cardíaco.
• O estresse leva a uma hiperatividade simpática, que aumenta a contratilidade do miocárdio,
aumentando o débito cardíaco.
• O estresse também leva a um excesso de renina-angiotensina, levando a uma constrição funcional,
aumentando a resistência vascular periférica.
• O tônus aumentado por muito tempo leva a lesões vasculares.
• Fisiologicamente, existem fatores endoteliais que contribuem para o controle da pressão arterial, como
o óxido nítrico.
• Pressão de cisalhamento→ danifica o endotélio. A ausência de fatores endoteliais, por conta da lesão
vascular, contribui para o aumento da pressão arterial.
• Inibidor da ECA→ tentativa de diminuir os níveis de angiotensina circulante, causando vasodilatação
→ tenta compensar o efeito vascular e, indiretamente o efeito cardíaco (diminui a pressão com que o
sangue chega no coração), além dos efeitos renais da angiotensina (libera aldosterona, envolvida com o
balanço de sódio).
Aumento da atividade simpática na hipertensão renovascular
• Oliveira-Sales et al., 2016
• A hiperatividade simpática está no centro da fisiopatologia da hipertensão porque ela envolve tanto a
parte cardíaca quanto a vascular, que compõem a pressão arterial.
• A hipertensão renovascular é uma hipertensão classicamente dependente do sistema
renina-angiotensina. Ela tem origem renal e está associada com a aterosclerose, em que há a obstrução
total ou parcial das artérias que irrigam o rim. Essa obstrução causa a diminuição da pressão de
perfusão do rim. Diminuir a pressão de perfusão do rim é o estímulo mais potente para ativar o sistema
renina-angiotensina.
• A causa primária do aumento da pressão é o aumento do sistema renina-angiotensina.
• O sistema REN-ANG faz uma interação com o sistema nervoso autônomo simpático. Aumentar o
sistema REN-ANG aumenta o simpático por interações em áreas centrais do SNC.
Circuito neuro-imune X Doenças cardiovasculares
• O simpático está ligado com a hipertensão.
• Mexer com o SNA desregula o Sistema Imune. Esse desequilíbrio no sentido de aumentar o simpático
tende a exacerbar o status inflamatório. Isso leva a um aumento dos danos cardiovasculares.
• A hipertensão leva a uma alteração na atividade simpática, que hiperestimula o sistema imune, que leva
a uma inflamação crônica de baixo grau (não é causado por patógeno).
• O sistema imune em um quadro de hipertensão está hiperativado pois o simpático está estimulando
muito a produzir citocinas pró-inflamatórias.
• A lesão no vaso, com a sobrecarga do aumento da pressão nos tecidos, leva a liberação de fatores que
causam danos nos tecidos, os DAMPS.
• A lesão em órgão-alvo → libera DAMPS → ativadores do sistema imune → inicia o processo
inflamatório → exacerbação da resposta inflamatória → continua lesando o órgão-alvo e simpático
inerva diretamente órgãos do sistema imune.
Sistema Imune e Hipertensão
• McCarthy et al., 2014
• Quem vem primeiro, a pressão aumenta, a disautonomia aparece e por isso há a ativação imunológica,
ou há a ativação imunológica precedendo o aumento da pressão arterial?
• A maioria dos autores acredita que a ativação imunológica precede a instalação da hipertensão.
• O paciente que tem predisposição a desenvolver a hipertensão passa por um processo progressivo e
contínuo que o expõe a processos pro-hipertensivos, como o estresse, exagero na ingestão de sal.
• Existe um fator genético na hipertensão→ a exposição a esses estímulos pró-hipertensivos seriam os
responsáveis por iniciar um processo no paciente predisposto que culmina na instalação da hipertensão.
• A lesão na parede vascular libera fatores que ativam o sistema imune. Essa lesão pode culminar na
instalação do quadro hipertensivo.
• O estresse é pró-inflamatório. Em condições de estresse crônico, inicialmente há um status
pró-inflamatório que depois leva a uma associação com um estado de imunossupressão.
• Quando somos submetidos a estímulos pró hipertensivos, isso por si só leva a uma ativação da
resposta imune inata, que é seguida pela resposta imune adaptativa.
• Essa ativação imunológica leva a dois eventos: aumento, mesmo que transitório, da pressão arterial e
da lesão ao coração, por conta da disfunção vascular, e aumento da concentração de DAMPs, por conta
do remodelamento vascular causado pela lesão.
• O aumento da pressão arterial leva a uma sobrecarga dos sistemas.
• O início da pressão aumentada associada a ativação imunológica causa disfunção em tecidos como o
vaso sanguíneo. A lesão aumenta cada vez mais. Gera remodelamento tanto da lesão quanto dos vasos
sanguíneos, aumentando a concentração de DAMPs.
• A liberação de DAMPs faz com que a resposta imune fique constantemente ativada. O sistema
imunológico não volta ao seu estado basal.
• O aumento da pressão torna-se permanente.
Macrófagos e Hipertensão Arterial
• Os macrófagos disparam a resposta imune inata, pois apresentam receptor de reconhecimento padrão,
que não reconhece só patógeno (PAMP), mas também DAMP (produto de lesão tecidual).
• Os macrófagos são ativados no paciente hipertenso, provavelmente por conta do reconhecimento dos
DAMPs, e quando eles são ativados, possuem uma série de consequências→ sinaliza resposta imune
adaptativa,
• A liberação de macrófagos libera citocinas pró-inflamatórias e aumentam os níveis de ROS (espécies
reativas de oxigênio, agentes oxidantes que lesam células)
• Essa liberação de citocinas e ROS seriam responsáveis por causar:
└ disfunção neurovascular
└ ativação simpática associada com declínio cognitivo
└ disfunção endotelial
└ disfunção da musculatura lisa vascular
└ vasoconstrição
└ lesões renais
└ retenção de sódio
└ danos nos túbulos renais
• A associação desses eventos contribuem para o aumento da lesão arterial.
• O macrofago ativado também mexe com fatores de crescimento (como o fator vascular) estimulando a
angiogênese.
• O macrófago M1 é o macrófago pró-inflamatório. O macrófago M2 é anti-inflamatório, libera
citocinas como a IL-10 e ativa linfócitos T anti-inflamatórios, que contrabalanceiam o status
pró-inflamatório.
Hiperatividade Simpática e Polarização de Macrófagos na Hipertensão
• Há uma polarização preferencial de macrófagos para o perfil M1 na hipertensão
• A grande responsável por isso seria a angiotensina-2, que no SNC é determinante para a polarização
de macrófagos.
• Com os níveisde angiotensina aumentados na hipertensão, há uma polarização dos macrófagos para o
perfil M1.
• Ocorre tanto no SNC quanto na periferia.
• Também está relacionado à hiperatividade simpática, principalmente de órgãos imunes, como o baço,
isso favorece o status inflamatório nestes tecidos, levando a uma maior polarização dos macrófagos
nesses tecidos para o perfil M1.
• A hiperatividade simpática seria responsável pela ativação da polarização de macrófagos.
• O sistema REN-ANG é um potente ativador do simpático. → simpático favorece o perfil M1
• A ANG 2 em condições normais, favorece o perfil anti-inflamatório na periferia, mas não no SNC.
• Em um excesso de ativação, a angiotensina 2 por atuar em células da glia, favorece o perfil M1 no
sistema nervoso central, mexendo com a atividade simpática eferente, levando a uma maior sobrecarga
simpática sobre órgãos do sistema imune e desvio do eixo para um perfil de status pró-inflamatório.
Células NK e Hipertensão
• Vários tipos celulares compõem a resposta imune inata.
• Há participação das células natural killer (NK) na hipertensão.
Neutrófilos e Hipertensão
• A hipertensão favorece a um aumento da concentração de neutrófilos, e, como consequência, o
favorecimento do processo inflamatório.
Receptores do tipo Toll X Hipertensão
• Citocina produzida em excesso → ativa o simpático → lesa o vaso → lesa o sim
• Células imunológicas não são ativadas sozinhas, precisam de algum estímulo para serem ativadas e
produzirem citocinas pró-inflamatórias
• Começam a responder porque na superfície delas existem receptores de reconhecimento padrão
detectam patógenos e lesões
• A lesão por conta dos estímulos pró inflamatórios leva a liberação de DAMPs na circulação →
causam lesões em órgãos alvo (vascular)
• Outros tecidos como vasos sanguíneos e coração também expressariam receptores de
reconhecimento padrão igual as células inflamatórias. Quando os DAMPs são liberados, eles são
reconhecidos nos próprios tecidos onde a lesão ocorre.
• Essa ativação imunológica local e tecidual, inicialmente tentaria um reparo e homeostasia, mas quando
ela é sustentada, acaba ocorrendo a disfunção do tecido, remodelamento e hipertensão.
• Os DAMPs ativam tanto células inflamatórias como os próprios órgãos alvo→ inflamação no vaso, no
coração, sistêmica.
• Receptores de reconhecimento padrão → receptores do tipo Toll
• Existem diferentes receptores do tipo Toll.→ no contexto da imunologia clássica, cada subtipo tende a
ter uma preferência em que tipo de antígeno ele vai reconhecer.
→ o Toll 4, por exemplo, reconhece o aumento dos níveis de angiotensina 2 na circulação. → causa
ativação das vias de sinalização → produção de citocinas inflamatórias → inflamação no vaso e no
coração.
→ Toll 9 reconhece ácidos nucleicos dos patógenos → no contexto de inflamação estéril, o principal
ativador é o DNA mitocondrial, pois é muito parecido com o DNA bacteriano. Em uma lesão tecidual, há
rompimento de célula, rompimento de mitocôndria, liberação do DNA mitocondrial, que ativa os Toll 9.
• Diferentes classes de Toll reconhecem diferentes classes de DAMPs
TLR4 X Hipertensão
• Foi um dos primeiros a serem descritos como potenciais ativadores de resposta imune tecidual na
hipertensão.
• O principal ativador de Toll 4 na hipertensão é a angiotensina 2. A angiotensina 2 reagiria tanto com
seus receptores AT1, nos vasos, desencadeando a cascata de ativação normal, mas também teria outros
efeitos, como a ativação de Toll 4.
• A ANG 2 + AT1 ativa o toll 4, que ativa a cascata de ativação do toll 4, o que culmina com o aumento
de maquinases (tende a aumentar a contração de vaso sanguíneo e constrição dos vasos), levaria ao
aumento de citocinas pró-inflamatórias e NFkB (fator de transcrição de citocinas pró-inflamatórias).
• Os ativadores pró-inflamatórios contribuiriam para a hipertensão.
• O receptor AT1 também ativa a enzima NADPH oxidase (converte espécies de oxigênio normais em
espécies reativas), que gera estresse oxidativo, que aumenta os níveis de ROS, causando dano no tecido
vascular, levando ao aumento da pressão arterial.
TLR9 X Hipertensão
• A ativação de Toll 9, em partes, está envolvida na fisiopatologia da hipertensão, pois, sem Toll 9
ativado, a pressão cai. A ativação de Toll 9 leva a um aumento da pressão.
• O Toll 9 modula negativamente o parassimpático, ou seja, a presença de Toll 9 tende a inibir a atividade
parassimpática. Isso explica um status pró-inflamatório, levando em consideração que o parassimpático
é anti-inflamatório.
• Hipertensão secundária→ aumento da pressão arterial é resultado de outra doença→ geralmente,
essa doença é a aterosclerose.
• O aumento da pressão arterial em um modelo de hipertensão secundária depende parcialmente da
presença de Toll 9→ sem a presença de Toll 9, a pressão sobe menos.→ porém, o Toll 9 sozinho não é
capaz de evitar a hipertensão.
• Tanto a disfunção cardíaca quanto a vascular associada a hipertensão renovascular depende da
presença de Toll 9, ou seja, o Toll 9 provavelmente está envolvido nesses efeitos.
TLRs X Hipertensão
• A ativação de Toll leva a alguns efeitos
• Ativação de NFkB, aumentar o nível de maquinases, aumentar o nível de citocinas pró-inflamatórias
bem como de enzimas pró-inflamatórias. → levam a disfunção vascular e contribuem para a hipertensão.
NLRs (NLRP3) e Hipertensão
• Outras classes de receptor de reconhecimento padrão possuem ligação com a hipertensão.
• NOD Like receptors
• Existe um subtipo particular de NOD, o NLRP3, também está envolvido na fisiopatologia da
hipertensão.
• A hipertensão está associada à ativação de NLRP3 e do inflamassoma.
Sistema Imune Adaptativo e Hipertensão
• Célula dendrítica e macrófago são os dois principais tipos de células apresentadores de antígeno→
apresentam o DAMP para células dendríticas do sistema imune adaptativo → diferenciação dos
linfócitos e proliferação→ infiltração em tecidos e órgãos importantes para o controle cardiovascular
como rins e vasos sanguíneos
• O infiltrado de linfócitos nos tecidos causa uma inflamação tecidual e contribui para a instalação e
manutenção do quadro hipertensivo.
• Uma célula apresentadora de antígeno através de um receptor de reconhecimento padrão
reconheceria os padrões moleculares associados ao dano tecidual→ DAMP é apresentado via MHC 2
para linfocitos TCD4 e via MHC 1 para linfocitos TCD8 (atividade citotóxica, que leva à disfunção
vascular, enrijecimento de artérias, danos renais e cardíacos) → contribui para a gênese da hipertensão
• A ativação de linfócito TCD4 leva a diferenciação desses linfócitos T em TH17 e TH1 que, ao produzir
citocinas pró-inflamatórias, causam os mesmos danos levando a hipertensão.
• O padrão TH1 de resposta é um padrão semelhante ao viral. → é ativador de célula B, célula de
memória que libera anticorpos. → anticorpos contribuiriam para lesões no sistema cardiovascular.
• A ativação de células gama delta T, células produtoras de IL-17 (citocina pró-inflamatória), leva a
lesão tecidual no sistema cardiovascular.
Sistema Imune e Hipertensão
Potenciais alvos terapêuticos
• Tentar diminuir o nível de citocinas pró inflamatórias
• Tentar controlar células do sistema imune inato, como células dendríticas
• Tentar melhorar e aumentar o número de linfócitos Tregs, que são anti-inflamatório
• Então, tenta-se diminuir o que é pró-inflamatório e aumentar o que é anti-inflamatório
• Os Toll-like receptors podem ter sua cascata modulada no início para ajudar a controlar a hipertensão
mais efetivamente.
Colina atenua o desenvolvimento da hipertensão
• Estimular o parassimpático tende a melhorar e modular a função cardíaca, diminuindo o débito
cardíaco, auxiliando a diminuir a pressão arterial.
• Há também uma comunicação do simpático como parassimpático. Então, aumentar o parassimpático
diminuiria um pouco o simpático.
• A modulação do parassimpático é um potencial para diminuir o status inflamatório.
• É uma estratégiamais viável para diminuir a inflamação sem deixar o indivíduo imunossuprimido.
• A colina é um agonista colinérgico, o que diminui significativamente a pressão arterial.
Estimulação vagal indireta atenua hipertensão
• Estimulação do barorreflexo → aumenta o parassimpático → diminui o simpático
• Estimulação do parassimpático através da ativação do barorreflexo leva a uma diminuição significativa
da pressão arterial.
Barorreflexo
• Mecanismo de controle rápido da pressão arterial em que sempre que a pressão na periferia aumenta,
esse aumento é detectado e enviado para centros no SNC que sinalizam para que o simpático diminua
na periferia e o parassimpático aumente.
• Os barorreceptores estão no seio carotídeo.
Estimulação vagal direta como alternativa para tratamento da hipertensão
• Estimular diretamente o nervo vago como alternativa para tratar hipertensão resistente.
• O modelo de estimulação do barorreflexo é mais efetivo pois o nervo vago é um nervo misto, assim, ele
tem eferência e aferência parassimpática. Ao estimular diretamente o vago, acaba estimulando outras
coisas como a resposta imunológica.
• Há também uma dificuldade de se estabelecer uma frequência ideal de estímulo para não causar danos
como arritmia.
► Aumento dos níveis de acetilcolina atenua a hipertensão através da redução dos níveis de citocinas
inflamatórias
► Denervação simpática renal em pacientes com hipertensão resistente
└ O risco não compensa para muitos pesquisadores;
└ Retirar a inervação diminui a pressão mas também tira um papel importante do simpático no rim.
Papel da imunidade adaptativa na hipertensão
• ZHANG et al., 2021
• Linfócitos TCD8, TCD4, B e T contribuem para a fisiopatologia da hipertensão por causarem
disfunção endotelial, aumentar a retenção de sódio e são resultado da ativação da resposta imune inata.
• O padrão TH1 e TH17 aumentam o recrutamento de células inflamatórias no local.
• Linfócitos Treg evitam esses danos teciduais e possuem um papel anti-inflamatório.
Inflamação vascular
• ZHANG et al., 2021
• ANG 2, aldosterona, citocinas, estresse de cisalhamento levam a inflamação vascular, que está
associada com linfócitos T, macrófagos e neutrófilos.
• O status inflamatório local na vasculatura recruta muita célula inflamatória para o local.
• Esse infiltrado de células inflamatórias aumentam a resposta imune adaptativa, o que aumenta a
vasoconstrição e o dano vascular.
Inflamação no sistema nervoso central e hipertensão
• ZHANG et al., 2021
• A alteração do autônomo na periferia depende do que vai acontecer no SNC, pois é de lá que partem
as eferências tanto simpáticas quanto parassimpáticas.
• O status inflamatório que acontece na periferia, as citocinas inflamatórias produzidas na periferia
pelos tecidos e pelas células imunes, são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, causando
inflamação no SNC, essa inflamação aumenta a inflamação na periferia e o estresse oxidativo bem como
aumenta a eferência parassimpática na periferia. Esse parassimpático aumentado além de lesar os
órgãos os inflamam, por conta de aumentar inflamação ou diretamente por agir no sistema imune ou por
lesar esses tecidos e liberar mais DAMPs ou por ativar o sistema renina-angiotensina
• BATISTA et al., 2021
• Em uma dieta rica de sal, há vários efeitos que mexem muito com o rim, aumenta muito o volume o que
lesa vasos sanguíneos, altera a microbiota intestinal e todos os efeitos acabam levando a ativação de
linfócitos TCD4 e TCD8. Esses linfócitos aumentados na periferia podem atravessar a BHE e migrar
para áreas importantes relacionadas ao controle cardiovascular causando uma inflamação central, como
é o caso do RVLM e PVN.
Microglia e hipertensão
• Li et al., 2020
• A micróglia é considerada o sistema imune do SNC. É capaz de liberar e produzir citocinas e modula a
atividade neuronal.
• Em condições normais, ela fica em status homeostático. Em algum estímulo danoso, como a
angiotensina 2, essa célula da glia, polariza para um status associado a doença, em que ela perde sua
conformação homeostática e começa a regular a atividade neuronal.
• Na hipertensão, em um status inflamatório capaz de migrar para o SNC e aumentar angiotensina 2, a
micróglia modula a atividade de neurônios e núcleos como o núcleo dorsal do vago.
• Isso aumenta o simpático, tende a estimular órgãos do sistema imune, produz inflamação
• Atua também nos rins e vasos sanguíneos, causando disfunção renal e inflamação por conta da
atividade da glia.
• Contribui para manutenção e exacerbação do quadro hipertensivo.
Microbiota intestinal e hipertensão
• A ingestão excessiva de sal aumenta a microbiota intestinal, desequilibrando a imunidade local, ativando
células do sistema imune inato, como as células dendríticas. Essa ativação de células dendríticas produz
citocinas pró inflamatórias, que ajudam a lesar vasos, coração e aumentar simpático por conta do reflexo
inflamatório.
• A célula dendrítica também ativa a resposta imune adaptativa, pois é uma célula apresentadora de
antígeno, levando a uma potencialização ou início da hipertensão, já que o sal por si só gera esse
processo inflamatório no intestino independente de já ter inflamação ou nao.
COVID-19 e hipertensão
• Atuação nas cytokine storms
• Atuação no sistema renina-angiotensina