METABOLISMO DO JEJUM

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1. INTRODUÇÃO
O jejum pode resultar de uma incapacidade de obter alimento, do desejo de perder peso ou manter o peso ou de situações clínicas nas quais o animal não pode comer devido a trauma, cirurgia, neoplasias, queimaduras, etc. Na ausência de alimento, os níveis plasmáticos de glicose, aminoácidos e triacilgliceróis caem, ativando um declínio na secreção de insulina e um aumento da liberação de glucagon. A relação diminuída insulina/glucagon (figura 1) e a disponibilidade diminuída de substratos circulantes tornam o período de privação de nutrientes – catabólico - caracterizado pela degradação de triacilglicerol, glicogênio e proteína. Isto ativa uma troca de substratos entre o fígado, tecido adiposo, músculo esquelético e cérebro, que é guiada por duas prioridades:
(1) a necessidade de manter níveis plasmáticos adequados de glicose para manter o metabolismo energético do cérebro e outros tecidos que requerem glicose, e
(2) a necessidade de mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo e os corpos cetônicos do fígado para suprir energia a todos os outros tecidos.
2. DEPÓSITO DE COMBUSTÍVEL
Os combustíveis metabólicos em um humano adulto no início do jejum são mostrados no quadro 1. Note os grandes depósitos calóricos disponíveis como triacilgliceróis, comparados àqueles contidos no glicogênio. Embora seja listada como uma fonte de proteína, cada proteína possui uma função, por exemplo, como componente estrutural do corpo, uma enzima, etc. Somente cerca de um terço das proteínas corporais podem ser usadas para a produção de energia sem comprometer fatalmente as funções vitais.
	 
Figura 1. Período pós-absortivo/jejum : esquema das principais adaptações metabólicas induzidas pela baixa relação insulina/glucagon. No fígado, notar a não-ocorrência do ciclo de Krebs devido ao consumo de oxaloacetato pela gliconeogênese, e o conseqüente desvio da acetil-CoA para formar corpos cetônicos; a inibição da piruvato desidrogenase impede que o piruvato seja oxidado a acetil-CoA e preservado para originar oxaloacetato. No músculo, esta enzima também está inativa e o piruvato não se transforma em acetil-CoA; pode ser convertido a oxaloacetato, que mantém o funcionamento do ciclo de Krebs, em alanina, por transaminação com aminoácidos, ou em lactato. Alanina, glutamina (não mostrada na figura) e lactato são exportados do músculo (MARZZOCO & TORRES, 2007). 
	Quadro 1. Distribuição das reservas energéticas de um homem adulto
	
Órgão/tecido
	Composto
Armazenado
	Massa
(Kg)
	Energia Disponível
	
	
	
	(Kcal)
	(Kj)
	Fígado
	Glicogênio
	0,120
	480
	2.008
	Músculo
	Glicogênio
	0,300
	1.200
	5.020
	Músculo
	Proteína
	6
	24.000
	100.410
	Adiposo
	Triacilglicerol
	15
	135.000
	564.840
	MARZZOCO & TORRES (2007)
3. ADAPTAÇÕES METABÓLICAS NO JEJUM
O organismo animal tem uma capacidade notável de sobreviver sem ingerir alimentos por longos períodos de tempo, da ordem de dois meses no caso de indivíduos saudáveis e até um ano, para obesos. Estudos realizados nas décadas de 1960 e 1970 foram decisivos para maior compreensão das adaptações metabólicas ao jejum prolongado, em especial as que ocorrem no cérebro. Até então, acreditava-se ser a glicose o único substrato utilizado pelo cérebro, e os corpos cetônicos eram associados somente com a ocorrência de doenças, como o diabetes. Foi a partir desses estudos que ficou demonstrado o papel essencial do consumo de corpos cetônicos pelo cérebro na sobrevivência ao jejum prolongado. Adicionalmente, evidenciaram a correlação existente entre a excreção de nitrogênio e a síntese de glicose, além da importância da atuação dos rins durante o jejum. No jejum, o glucagon atua praticamente sem o antagonismo da insulina e coadjuvado pelo cortisol, adaptando o organismo a sobreviver sem a ingestão de nutrientes.
O material energético armazenado é suficiente para satisfazer às necessidades calóricas na inanição por um a três meses. Contudo as reservas glicídicas se esgotam em apenas um dia. Mesmo nestas condições, o nível sanguíneo de glicose é mantido acima de 2,2 mM ou 40 mg/dL ( em humanos). O cérebro não tolera níveis mais baixos de glicose, mesmo em curtos períodos. Assim, a primeira prioridade do organismo na inanição é prover de glicose o cérebro e outros tecidos (tais como as hemáceas) que são absolutamente dependentes desse alimento. Contudo, os precursores de glicose não estão abundantes. A maior parte da energia está armazenada na porção ácido graxo dos triacilgliceróis (quadro 1). Lembre-se de que os ácidos graxos não podem ser convertidos a glicose porque a acetil-CoA não pode ser transformada em piruvato. A porção glicerol dos triacilgliceróis pode ser convertida em glicose, mas somente uma quantidade limitada está disponível. A única outra fonte potencial de glicose são os aminoácidos derivados da quebra das proteínas. O músculo é a maior fonte potencial dos aminoácidos durante a inanição. Entretanto, a sobrevivência para a maioria dos animais depende de ser capaz de mover-se rapidamente, o que requer uma grande massa muscular. Assim, a segunda prioridade do metabolismo na inanição é preservar a proteína. Isso é cumprido pela mudança de combustível a ser usado, de glicose para ácidos graxos e corpos cetônicos.
	A figura 2 mostra os processos utilizados para manter a homeostase de glicose no jejum prolongado. A homeostase da glicose foi dividida em cinco fases, segundo a procedência predominante da glicose plasmática a partir da ingestão de uma refeição ( ver também quadro 2.
Figura 2. As cinco fases da homeostase da glicose em seres humanos. A figura mostra a quantidade de glicose utilizada e suas origens – exógena ou da dieta, glicogênio e gliconeogênese hepática e renal – ao alongo do tempo, após a ingestão de uma refeição (tempo zero). Reproduzida de RUDERMAN ET al(1976) citados por MARZZOCO & TORRES(2007).
Na fase I, a glicose é provida pelos carboidratos da dieta. Uma vez esgotado este suprimento, inicia-se a fase II, durante a qual a glicemia é mantida pela glicogenólise hepática. À medida que diminui a reserva de glicogênio do fígado, a gliconeogênese torna-se cada vez mais importante, até que, após 16 h (12 h segundo estudos mais recentes), contribui com 50% da glicose plasmática. Inicia-se a fase III, na qual esta via é a fonte principal de glicose. Estas mudanças ocorrem dentro de mais ou menos 24 horas de jejum. Vários dias de jejum levam à fase IV, na qual se inicia uma menor dependência da gliconeogênese: notar na figura 2, a queda no consumo de glicose que ocorre com 2-3 dias de jejum. Isto acontece porque os corpos cetônicos acumularam-se em níveis suficientemente altos para induzir sua entrada e sua oxidação no cérebro, onde passam a substituir parte da glicose anteriormente consumida para obter energia. A fase V ocorre depois de algumas semanas de jejum e caracteriza-se por dependência ainda menor da gliconeogênese.
4. FÍGADO NO JEJUM
4.1. Metabolismo de carboidratos
O fígado utiliza primariamente a degradação do glicogênio e a seguir a gliconeogênese para manter a glicemia e sustentar o metabolismo energético do cérebro e outros tecidos que requerem glicose.
4.1.1. Degradação aumentada de glicogênio
A figura 2 mostra as fontes de glicose do sangue após a ingestão de 100 g de glicose. Durante o breve período absortivo, a glicose da dieta é a principal fonte de açúcar no sangue. Várias horas após a refeição, os níveis de glicose sanguínea declinam suficientemente para causar uma secreção aumentada de glucagon e liberação diminuída de insulina. A relação diminuída insulina/glucagon causa uma mobilização rápida dos depósitos de glicogênio hepático. Note que o glicogênio hepático é quase todo exaurido após 10 a 18 horas de jejum e, assim, a glicogenólise hepática é uma resposta transitória ao jejum inicial. 
	Quadro 2. As cinco fases da homeostase da glicose: origem da glicose sanguínea, tecidos e órgãos que a utilizam e principais combustíveis para o cérebro nas diferentes fases
	
	Fases
	
	I
	II
	III
	IV
	V
	Origem da glicose sanguíneaExógena
	Glicogênio hepático; gliconeogênese hepática
	Gliconeogênese hepática; glicogênio hepático
	Gliconeogênese hepática e renal
	Gliconeogênese hepática e renal
	Tecidos/órgãos que usam glicose
	Todos
	Todos, exceto o fígado; músculo e adiposo em velocidades baixas
	Todos, exceto o fígado; músculo e adiposo em velocidades intermediárias entre as Fases II e IV
	Cérebro, Hemáceas, medula renal; pequenas quantidades pelo músculo
	Cérebro em velocidades baixas, hemáceas e medula renal
	Principal combustível do cérebro
	Glicose
	Glicose
	Glicose
	Glicose e corpos cetônicos
	corpos cetônicos e Glicose
	Fonte: MARZZOCO & TORRES (2007)
	A figura 3 mostra a degradação do glicogênio como parte da resposta metabólica geral do fígado durante o jejum.
Figura 3. Principais rotas no fígado durante o jejum. (1) degradação do glicogênio; (2) síntese e liberação de glicose; (3) oxidação dos ácidos graxos; (4) Síntese de corpos cetônicos
4.1.2. Gliconeogênese aumentada
	A síntese de glicose e sua subsequente liberação na circulação são funções hepáticas vitais durante o jejum. Os esqueletos de carbono para a gliconeogênese são derivados primariamente de aminoácidos, glicerol e lactato. A gliconeogênese inicia quatro a seis horas após a última refeição e torna-se completamente ativa quando os depósitos de glicogênio hepático são depletados (figura 2). A gliconeogênese desempenha papel essencial na manutenção da glicose no sangue durante o jejum noturno e prolongado.
4.2. Metabolismo das gorduras
4.2.1. Oxidação aumentada de ácidos graxos
A oxidação dos ácidos graxos derivados do tecido adiposo é a principal é a principal fonte de energia no tecido hepático no estado pós-absortivo (figura 3).
Figura 4. Concentração dos ácidos graxos e β-hidroxibutirato no sangue durante o jejum. 
4.2.2. Síntese aumentada de corpos cetônicos
O fígado difere dos demais órgãos por ser capaz de sintetizar e liberar corpos cetônicos (primariamente o 3-hidroxibutirato, também chamado β-hidroxibutirato) para uso como combustível pelos tecidos periféricos. A síntese dos coros cetônicos é favorecida quando a concentração de acetil-CoA, produzido pelo metabolismo de ácidos graxos, excede a capacidade oxidativa do ciclo de Krebs. Uma síntese significativa de corpos cetônicos inicia durante os primeiros dias de jejum (figura 4). A disponibilidade de corpos cetônicos circulantes é importante no jejum, pois eles podem ser usados como combustível pela maioria dos tecidos, incluindo o cérebro (quadro 3), uma vez que seu nível no sangue esteja suficientemente elevado. Isto reduz a necessidade de gliconeogênese a partir dos esqueletos de carbono dos aminoácidos, diminuindo assim a perda de proteína essencial. A síntese de corpos cetônicos como parte da resposta hepática também é mostrada na figura 3.
5. TECIDO ADIPOSO NO JEJUM
5.1. Metabolismo dos carboidratos
O transporte de glicose no adipócito e seu metabolismo subsequente são deprimidos devidos aos baixos níveis de insulina circulante. Isto leva à diminuição na síntese de ácidos e triacilglicerol.
	Quadro 3. Fontes de energia para diferentes tecidos
	
TECIDO
	COMBUSTÍVEL
	
	Glicose
	Ácidos graxos
	Corpos cetônicos
	Cérebro
	+
	
	
	Hemáceas e leucócitos
	+
	
	
	Medula renal
	+
	
	
	Retina
	+
	
	
	Mucosa intestinal
	+
	
	
	Fígado
	+
	+
	
	Adiposo
	+
	+
	
	Músculos esqueléticos 
	+
	+ (em repouso)
	+
	Córtex renal
	+
	+
	+
	Fonte: MARZZOCO & TORRES (2007)
5.2. Metabolismo de gorduras
5.2.1. Degradação aumentada de triacilgliceróis
A ativação da lipase sensível a hormônio e hidrólise subsequente do triacilglicerol armazenado são aumentadas pela elevação das catecolaminas. A epinefrina e, particularmente, norepinefrina liberadas pelos terminais nervosos simpáticos no tecido adiposo também são ativadores fisiologicamente importantes da lipase sensível a hormônio (figura 5)
Figura 5. Principais rotas metabólicas no tecido adiposo durante o jejum. (1) Lipase sensível a hormônio; (2) Liberação de ácidos graxos no sangue
5.2.2. Aumento na liberação de ácidos graxos
Os ácidos graxos obtidos da hidrólise de triacilgliceróis estocados são liberados no sangue (figura 5). Ligados à albumina sérica, são transportados a uma variedade de tecidos, para utilização como combustível. O glicerol produzido durante a degradação dos triacilgliceróis é usado como precursor gliconeogênico no fígado. Os ácidos são também convertidos em acetil-CoA, que pode entrar no ciclo de Krebs e, portanto, produzir energia para o adipócito.
5.2.3. Decréscimo na captação de ácidos graxos
No jejum, a atividade da lipoproteína lipase no tecido adiposo é baixa. Consequentemente, triacilgliceróis de lipoproteínas circulantes não estão disponíveis para a síntese de triacilgliceróis no tecido adiposo.
6. TECIDO MUSCULAR ESQUELÉTICO EM JEJUM
O músculo esquelético em repouso usa ácidos graxos como principal fonte energética (quadro 3). Em contraste, no exercício, o músculo usa inicialmente o glicogênio estocado como fonte de energia. Durante o exercício intenso, a glicose-6-fosfato derivada do glicogênio é convertida em lactato pela glicólise anaeróbica. À medida que essa reserva de glicogênio se esgota, os ácidos graxos livres, fornecidos pela mobilização de triacilgliceróis a partir do tecido adiposo, tornam-se a principal fonte de energia.
6.1. Metabolismo de carboidratos	 
O transporte de glicose para dentro das células do músculo esquelético via proteínas transportadoras dependentes de insulina (GLUT 4) na membrana plasmática, e seu subsequente metabolismo estão reduzidos, devido à baixa concentração de insulina circulante.
Figura 6. Principais rotas no músculo esquelético durante o jejum. (1) e (2) Uso de ácidos graxos do tecido adiposo e de corpos cetônicos do fígado.
6.2. Metabolismo de lipídeos
	Durante as duas primeiras semanas de jejum, os músculos usam ácidos graxos do tecido adiposo e corpos cetônicos do fígado como combustíveis (figura 6). Com cerca de três semanas de jejum, os músculos reduzem o consumo de corpos cetônicos e oxidam quase exclusivamente ácidos graxos. Isso leva a um aumento adicional do já elevado nível de corpos cetônicos circulantes. O aumento da utilização de corpos cetônicos pelo encéfalo, como consequência do aumento desses compostos no sangue, está relacionado, portanto, ao decréscimo do consumo pelos músculos.
6.3. Metabolismo de proteínas
	Durante os primeiros dias de jejum, há uma rápida quebra de proteína muscular, fornecendo aminoácidos que são usados pelo fígado para a gliconeogênese (figura 6). A alanina e a glutamina são quantitativamente os mais importantes aminoácidos gliconeogênicos liberados pelo músculo. Eles são produzidos pelo catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada. Depois de várias semanas de jejum, a velocidade da proteólise muscular decresce, porque há um declínio na necessidade de glicose pelo encéfalo, que começa a utilizar corpos cetônicos como fonte de energia.
Figura 7. Principais rotas no cérebro durante o jejum. (1) Utilização de glicose; (2) Utilização de corpos cetônicos.
7. O ENCÉFALO EM JEJUM
	Durante os primeiros dias de jejum, o SNC continua a usar exclusivamente glicose como fonte energética (figura 7). A glicemia é mantida pela gliconeogênese hepática, a partir de precursores como aminoácidos, fornecidos pela proteína muscular, e glicerol, fornecido pela lipólise. No jejum prolongado (mais de duas ou três semanas) os corpos cetônicos atingem no plasma níveis significativamente elevados e são usados, juntamente com a glicose, como combustíveis pelo encéfalo. Isto reduz a necessidade de catabolismo protéico para a gliconeogênese. As mudanças metabólicas ocorridas no jejum asseguram que todos os tecidos tenham suprimento adequado de moléculas combustíveis. A resposta dos principais tecidos envolvidos no metabolismo energético durante o jejum está resumida na figura 8.
8. OS RINS NO JEJUM PROLONGADO
	Com a continuidade do jejum, os rins exercem papel importante na adaptação em longo prazo. Os rins expressam as enzimas da gliconeogênese,incluindo a glicose-6-fosfatase e, em fases avançadas do jejum, podem ser responsáveis por cerca de 50% da gliconeogênese. Da mesma forma, os rins compensam a acidose que acompanha o aumento da produção de corpos cetônicos (ácidos orgânicos). A glutamina liberada nos músculos pelo metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada é captada pelos rins e, sob a ação das enzimas renais glutaminase e glutamato desidrogenase, resulta na produção de α-cetoglutarato e amônia. A amônia capta prótons dissociados de corpos cetônicos e é excretada pela urina como , diminuindo a acidez corporal. Portanto, no jejum em longo prazo, ocorre troca de descarte de nitrogênio na forma de uréia, para a forma de amônia.
Figura 8. Relações interteciduais durante o jejum. 
9. LEITURA COMPLEMENTAR
“Homeostase Calórica: Um meio de regular o peso corporal”
Nos Estados Unidos, a obesidade tornou-se uma epidemia, com quase 30% dos adultos classificados como obesos. A obesidade é intensificada com um fator de risco em grande número de doenças, incluindo diabetes mellitus, hipertensão e doença cardiovascular. A causa da obesidade é bem simples na grande maioria dos casos: mais comida é consumida do que a necessária, sendo o excesso de calorias armazenado como lipídeo.
	Embora a causa proximal da obesidade seja simples, o mecanismo bioquímico pelo qual a homeostase calórica e o controle do apetite são geralmente mantidos é enormemente complexo, mas duas moléculas sinalizadoras importantes são a insulina e a leptina. Uma proteína de 146 aminoácidos, a leptina é um hormônio secretado pelos adipócitos em proporção direta a massa de gordura. Ela atua através de um receptor de membrana no hipotálamo relacionado, em estrutura e mecanismo de ação, ao receptor do hormônio do crescimento, gerando sinais de saciedade. Durante os períodos em que mais energia é gasta do que é ingerida (jejum) o tecido adiposo perde massa. Nestas condições, as secreções de leptina e de insulina caem, a utilização de alimentos energéticos é aumentada e as reservas de energia são utilizadas. O contrário é verdadeiro quando as calorias são consumidas em excesso.
	A importância da leptina na obesidade é ilustrada de modo dramático em camundongos. Os que não têm leptina são obesos, e perdem peso se ela for administrada. Camundongos que não têm o receptor são insensíveis a administração de leptina. Evidências preliminares indicam que a leptina e o seu receptor desempenham um papel na obesidade humana, mas os resultados não são tão nítidos como em camundongos.
	Como se sabe, a obesidade é um fator de predisposição para diabetes do tipo II. Qual é a base bioquímica para esta relação? Embora muito permaneça para ser determinado, pesquisa recente sugere que o adipócito secreta um aminoácido chamado resistina (resistência à insulina) que torna os tecidos insensíveis à insulina. Além disso, a quantidade secretada de resistina é diretamente proporcional a massa de gordura. O exato papel fisiológico da resistina ainda é desconhecido.
	A insulina e a leptina podem ser considerados como reguladores em longo prazo da homeostase calórica, mas hormônios de curta duração também têm um papel. Por exemplo, a colecistocinina é liberada no tubo digestivo durante a alimentação e se liga a receptores específicos no cérebro, promovendo a sensação de saciedade. De outro modo, o peptídeo gástrico estimulante do apetite, gerlina, é secretado quando o estômago está vazio. 
		(Fonte: BERG et al., 2008) 
10. BIBLIOGRAFIA
BERG, J. M., TYMOCZKO, J. L., STRYER, L. Bioquímica. 6.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 1114p.
CHAMPE, P. C., HARVEY, R. A., FERRIER, D. R. Bioquímica ilustrada. 4.ed. Porto Alegre: Artmed, 2009, 519p.
MARZZOCO, A., TORRES, B. B. Bioquímica básica. 3.ed. Rio de janeiro: Guanabara Koogan, 2007. 386p.