Farmacodinâmica: Estudo da Ação dos Medicamentos

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Rose Anne | Medicina 
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Farmacodinâmica
Definição 
• Estudo sobre a ação do fármaco no 
organismo em seu local de ação 
• Estudo do mecanismo de ação e suas 
respostas/efeitos 
• Estudo dos efeitos fisiológicos e 
bioquímicos das drogas e dos seus 
mecanismos 
✓ Local de ação 
✓ Mecanismo de ação 
✓ Efeitos terapêuticos e tóxicos 
Considerando um determinado medicamento: 
• Sua ação biológica depende 
essencialmente de sua estrutura química 
• Ligam-se aos receptores formando um 
complexo – alteração do funcionamento 
celular 
Interações fármaco-receptor 
• Cada fármaco tem afinidade por 
determinado receptor 
• Não há seletividade 
Fármaco antitumoral não é seletivo, pois mata 
as células cancerosas, porém por vezes 
prejudica o paciente 
Receptores em diferentes sentidos 
Mais efeitos colaterais/tóxicos 
 
Relembrando o conceito de fármaco: 
Molécula com estrutura química definida que 
interage com componentes moleculares 
específicos de um organismo, produzindo 
alterações bioquímicas e fisiológicas dentro 
desse organismo. 
Receptor 
• Local de ligação do fármaco 
• Macromolécula ou complexo 
macromolecular (geralmente uma 
proteína) com o qual o fármaco interage 
para produzir uma resposta celular 
Como um fármaco interage com um receptor? 
• Depende da estrutura química de cada um 
e de suas interações e ligações fármaco-
receptor 
• Receptores, em sua maioria, são proteínas, 
que são formadas por cadeias de 
aminoácidos com diversos grupos de 
cadeia lateral (hidroxilas, sufidrilas, aminos, 
hidrofóbicos) 
• Os grupos do fármaco interagem com 
grupos semelhantes dos receptores. 
 
Interações: 
• Eletrostáticas 
✓ Iônicas (cargas opostas) 
✓ Dipolo permanente 
✓ Dipolo temporário 
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• Ligações de Van der Waals (mais fracas) 
→ não há variação de carga significativa 
Agonista x Antagonista 
Agonista 
• Substância que se liga ao receptor e 
mimetiza os efeitos regulatórios dos 
ligantes endógenos de sinalização celular 
• Ex: Morfina (agonista de receptor opioide) 
Antagonista 
• Substância que se liga aos receptores e 
não possui efeito regulador 
• Sua ligação impede os efeitos regulatórios 
decorrentes da ligação dos compostos 
endógenos de sinalização 
• Impede a ligação de um agonista também 
• Bloqueia ou reduz a ação de um agonista 
• Não possui efeito celular 
• Não produz uma resposta 
Como o fármaco produz uma resposta na 
célula? 
• Por meio de um processo chamado 
transdução de sinal 
• Célula recebe sinal (fármaco) no receptor 
• O sinal é amplificado dentro da célula em 
decorrência da cascata proteica 
• Faz a transdução, convertendo o sinal 
em processos e eventos bioquímicos 
dentro da célula → produção da 
resposta terapêutica 
• Resposta desejada (terapêutica ou tóxica) 
 
Características gerais da transdução de sinal 
Especificidade 
• A molécula sinalizadora se encaixa no sítio 
de ligação do receptor complementar 
• Outros sinais não se encaixam 
• Complementariedade do fármaco-receptor 
• Ex: Talidomida (mistura de isômeros) e 
casos de má formação fetal. 
 
Amplificação 
• Quando enzimas ativam enzimas, o 
número de moléculas afetadas aumenta 
geometricamente na cascata enzimática 
• Um sinal é capaz de produzir muitos 
outros sinais dentro da célula 
 
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Exemplo: 
 
Dessensibilização/Adaptação 
• A ativação do receptor dispara um circuito 
de retroalimentação que desliga o 
receptor ou o remove da superfície 
celular 
• Ao longo do tempo, o fármaco vai 
perdendo o efeito inicial devido a 
mecanismos celulares constantemente 
ativados, diminuindo a sinalização 
• A própria resposta inibe o receptor 
• Soluções: ajuste de dose (não indicado) ou 
substituição do medicamento por outro de 
classe diferente, mas com o mesmo efeito 
 
 
Integração 
• Quando dois sinais apresentam efeitos 
opostos sobre uma característica 
metabólica, como a concentração de um 
segundo mensageiro X ou o potencial de 
membrana Vm, a regulação é 
consequência da ativação integrada dos 
dois receptores 
• Quando um sinal interage com outro de 
efeitos opostos e produz uma resposta 
unificada 
• Resposta terapêutica = a média entre as 
concentrações de X produzidas pelos 
sinais 1 e 2 
 
Principais alvos terapêuticos: 
• Receptores 
• Transportadores 
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• Enzimas 
• Parede/membrana celular 
• Genes 
Tipos de receptores 
• Metabotrópicos ou receptor acoplado a 
proteína G 
• Ionotrópicos 
• Tirosina-quinase 
• Nuclear ou intracelular 
 
A – ligação do fármaco a canais iônicos que se 
estendem pela membrana plasmática 
(transmembrana) → abrem canais iônicos 
B – receptores acoplados a proteínas G 
intracelulares 
C – ligação ao domínio extracelular de um 
receptor transmembrana → apresentam 
atividade enzimática 
D – fármacos entram na célula e se ligam a 
receptores citoplasmáticos ou nucleares (via 
utilizada por fármacos lipofílicos) 
Receptores de canais iônicos transmembrana 
• Regulado por ligante → ligação do ligante 
ao canal, abrindo o canal iônico e alterando 
da condutância iônica/transporte de íons 
para dentro da célula 
 
• Regulado por voltagem → alteração no 
gradiente de voltagem transmembrana 
✓ Alteração no potencial de ação da 
membrana, modificando a conformação 
do receptor e a condutância de íons 
 
• Regulado por segundo mensageiro → 
ligação do ligante ao receptor 
transmembrana com domínio citosólico 
acoplado à proteína G, resultando em 
geração de segundo mensageiro 
✓ Proteína G produz um segundo 
mensageiro que se liga ao receptor, 
alterando a conformação e a 
condutância de íons 
Papel dos canais iônicos: 
• Estão mais localizados nos músculos 
• Contração/relaxamento muscular 
• Ligação nervo-músculo – placa motora 
(nervo produz neurotransmissores Ach e o 
músculo possui receptores nicotínicos, 
promovendo a despolarização e a 
contração muscular) 
Receptores de atividade enzimática 
• Receptor de tirosina-cinase → fosforila 
resíduos de tirosina em seus substratos 
✓ Formado por 2 subunidades alfa e 2 
subunidades beta 
✓ Presença de resíduos de tirosina ligados 
às subunidades Beta que serão 
fosforilados para que haja a ativação do 
receptor 
✓ Quando há a ligação de um ligante nas 
subunidades Alfa, os resíduos de tirosina 
se autofosforilam (adição de Fosfato) 
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✓ Assim são capazes de reconhecer e 
fosforilar substratos, ativando ou 
inativando uma enzima 
 
 
Exemplo: 
 
• Receptor tirosinafosfatase → remove o 
grupamento Fosfato dos resíduos de 
tirosina (ação contrária 
• Receptor guanilil-ciclase → quebra GTP e 
produz GMP cíclico 
Receptor acoplado à proteína G 
(Metabotrópico) 
 
Quando a ligação do fármaco no receptor, há a 
troca do GDP pelo GTP 
A proteína G é trimérica, formada por três 
subunidades (alfa, beta e gama), e é ativada na 
presença do GTP 
Há a quebra do trímero, liberando o  que se 
desloca até o efetor 
Ativação da cascata intracelular – via de 
sinalização 
 
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Obs: A ativação de receptores metabotrópicos 
(acoplado a proteína Gs) no coração: 
• Taquicardia (aumento da frequência 
cardíaca e da força de contração) 
Principais segundos mensageiros da proteína G 
 
Alguns hormônios que utilizam o sistema de 
segundo mensageiro de Fosfolipase C 
• Angiotensina II 
• Catecolaminas 
• GnRH 
• Ocitocina 
• TRH 
Sistema da Adenilato ciclase: 
 
Papel do AMP cíclico 
• Ativa a proteína cinase A (PKA) – é 
preciso ter 2 AMP cíclicos para ativar cada 
PKA 
✓ Abre canais iônicos 
✓ Ativa proteínas transportadoras 
✓ Fosforila fatores de transcrição e 
substratos enzimáticos para propagar a 
modulação do sinal 
Receptores citoplasmáticos (nucleares) 
• Alvo de fármacos altamente lipofílicos 
capazes de atravessar a membrana e seligar em receptores dentro da célula 
• Ex: Hormônios esteroides 
• Mecanismo de ação 
✓ O complexo hormônio-receptor se liga 
a uma sequência nucleotídica chamada 
de Elemento Responsivo ao Hormônio 
(ERH), promovendo uma maior afinidade 
da RNA polimerase pelo seu promotor, 
controlando a transcrição de certos 
genes 
 
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Beta 1 é mais presente no coração e Beta 2 está 
mais presente no músculo liso (ex: brônquios) 
Ativação de B1: 
• Taquicardia 
• Aumento da força do coração 
Ativação de B2: 
• Broncodilatação 
• Melhora do processo respiratório 
Administração de epinefrina (agonista) atua nos 
receptores B1 e B2 
• Broncodilatação 
O uso de propranolol para hipertensão → beta 
bloqueador (B1 e B2) → não seletivo → 
antagonista 
• Diminui a frequência cardíaca 
• Diminui o débito cardíaco 
• Diminui a pressão arterial 
• Broncoconstrição (piora a respiração) 
Com isso, justifica-se a orientação da troca do 
Propanolol por Verapamil. 
Verapamil seria uma melhor escolha, pois 
bloqueia o canal de Cálcio, diminuindo o influxo 
de Cálcio, da força de contração, do débito 
cardíaco e da pressão arterial. 
Receptores B1 e B2 são acoplados a proteína GS 
Ao utilizar um fármaco para o tratamento de 
asma (aumentar a broncodilatação), é 
interessante o uso de um  agonista 
Receptores farmacológicos 
Proteínas consideradas receptores fisiológicos 
nos quais muitos fármacos atuam de forma 
seletiva, podendo ser: 
• Agonista total ou pleno → fármaco que se 
liga ao receptor, ativando-o e 
desencadeando uma resposta máxima 
✓ Ex: morfina (promove 100% analgesia) 
• Agonista parcial → fármaco se liga e 
promove uma resposta parcial, sem 
efeito/eficácia máxima (não ativa todos os 
receptores) 
 Esses conceitos são usados de acordo com 
o efeito terapêutico que se deseja e de 
acordo com o caso. 
 A escolha depende do quadro do paciente 
• Antagonista → liga-se ao receptor (não 
inibe e nem estimula), impedindo que o 
agonista se liga, estabilizando-o 
✓ A atividade não se altera 
✓ Não há efeito celular 
✓ O efeito é apenas porque o agonista 
não se liga 
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• Agonista inverso → liga-se ao receptor, 
impedindo o efeito constitutivo em células 
tumorais, diminuindo a sinalização. 
Existem células com receptores que são 
constitutivamente ativos, ou sejam, estão ativos 
independente da presença de um ligante, 
emitindo uma sinalização. 
Exemplo: em células tumorais, receptores 
constitutivamente ativos estão estimulando a 
divisão. 
 
Tipos de Antagonistas dos receptores: 
Antagonista competitivo: 
• Liga-se ao receptor no lugar do agonista e 
compete com ele pelo sítio de ligação 
• Reversível 
• Ex: propranolol competindo com a 
adrenalina (agonista) 
 
• Somente o agonista: 100% de resposta 
• Agonista + antagonista competitivo = para 
se obter o mesmo efeito de antes, é 
necessário ter maior concentração de 
agonista 
Antagonista não competitivo: 
• Antagonista se liga ao receptor e não se 
desliga (irreversível) 
• Liga-se a outros sítios na molécula alvo, 
impedindo a alteração de conformação 
necessária para ativação do receptor 
• Ligação mais forte (covalente) 
• Não compete com agonista 
• Ex: AAS quando se liga ao Cox, bloqueando 
irreversivelmente 
 
 
 
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Especificade x Afinidade 
Especificidade 
• Conjunto de fatores que favorecem a 
preferência de um fármaco por um tipo 
apenas de receptor 
• Entre esses fatores está a estrutura química 
do fármaco 
Afinidade 
• Atração mútua ou a força de ligação entre 
uma droga e seu alvo, seja um receptor ou 
enzima 
Atividade intrínseca 
• Medida da capacidade da droga de produzir 
um efeito farmacológico quando ligada ao 
seu receptor 
• Antagonista não possui atividade intrínseca, 
pois não produz efeito celular ou cascata de 
proteínas 
Aspectos quantitativos das interações fármaco-
receptor: 
A curva de dose-resposta representa o efeito 
observado de um fármaco em função da sua 
concentração no compartimento receptor. 
 
Quando usado o log da concentração, a 
visualização é facilitada 
Potência x Eficácia 
Resposta do fármaco 
• Eficácia → capacidade de um fármaco de 
ativar um receptor e gerar uma resposta 
celular (mais eficaz: 100% do efeito máximo; 
possui maior efeito) 
✓ Observa-se a reposta/efeito final do 
fármaco 
• Potência → quantidade de fármaco para 
produzir uma resposta terapêutica. 
• EC50 (Concentração Efetiva 50) → 
concentração que produz a metade do 
efeito máximo 
✓ Verifica-se a qtde de fármaco 
necessário para se obter a metade do 
efeito máximo 
Comparação somente deve ser feita entre 
fármacos de mesma classe. 
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No gráfico acima, a Morfina é agonista total, uma 
vez que a % de analgesia é 100% (ativa todos os 
receptores) e a Buprenorfina é agonista parcial. 
 
1 e 2– Agonista total ou pleno 
3 – Antagonista (não promove efeito/resposta) 
Comparando os fármacos 1 e 2 quanto à 
potência e à eficácia: 
• O fármaco 1 possui valor de EC50 menor 
e é mais potente que o fármaco 2. 
• A eficácia é a mesma. 
 
Fármacos C e D têm a mesma eficácia 
Fármaco D é mais potente que o B, porque o D 
possui EC50 menor 
Fármaco C possui a mesma potência que o 
fármaco B 
Fármaco D é mais potente que o fármaco A, 
porque o EC50 de D é menor. 
Fármaco B tem a mesma eficácia que o fármaco 
A 
Índice Terapêutico 
• Descreve a seletividade com que um 
fármaco produz efeitos desejáveis x 
indesejáveis 
• Quantitativamente: é a proporção dada 
entre a dose tóxica dividida pela dose 
terapêutica 
• Faixa de doses de concentrações do 
fármaco que podem ser utilizadas sem 
provocar efeitos tóxicos indesejados 
• ED50 → dose capaz de promover efeitos 
hipnóticos em 50% dos indivíduos (efeito 
desejado) 
• DL50 (Dose Letal) → dose que provoca 
morte de 50% dos indivíduos 
• A dose tóxica é 4 vezes maior que a dose 
efetiva 
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Quanto maior o índice terapêutico, mais seguro 
o fármaco! (a faixa entre a dose de efeito 
desejado e a de efeito tóxico é maior) 
Janela terapêutica → faixa de doses 
(concentrações) de um fármaco que produz 
resposta terapêutica, sem efeitos tóxicos 
inaceitáveis 
 
 
Janela terapêutica: 100 a 400 
Margem de segurança: é a faixa de LD1 e ED99 
(faixa de efeito tóxico mínimo, mas com efeito 
terapêutico)