Epstein Barr

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Epstein-Barr
· O vírus da família herpes, ele é do tipo 4.
· Causa infecção nos linfócitos B.
· Causa a doença mononucleose infecciosa, também conhecida como doença do beijo.
· Problemático porque além da mononucleose, ele está associado a várias doenças linfoproliferativas.
· É considerado um mitógeno de células B e imortaliza essas células.
· É considerado oncogênico.
· Quando diagnosticado, um dos achados laboratoriais característico é a presença de anticorpos heterofilos positivo.
Estrutura e replicação
Vírus da família herpes HHV4, subfamília Gamaherpesvirinae.
· Tropismo pelas células B.
· O que faz o tropismo é a presença dos receptores CR2 e o CD21 expressos nas células B, e na orofaringe e nasofaringe.
· Utilizam como correceptores as moléculas no MHC de classe 2, presentes nos linfócitos B, porque eles são células apresentadoras de antígenos.
· Vírus envelopado.
Mecanismo de adesão e penetração
· O envelope do vírus possui uma glicoproteína, a gp350 e ela é quem faz o tropismo acontecer pelo CD21 na superfície da célula B.
· As moléculas do MHC de classe 2 agem como correceptor porque o vírus tem um ligante pra esse MHC. Assim se fundem e deposita o material genético dele dentro da célula.
Mecanismo de invasão
O EBV expressa mais de 70 proteínas durante a replicação viral, mas em cultura, as células B infectadas latentes expressam:
· 6 proteínas nucleares (EBNAs)
· 2 proteínas de membrana (LMPs).
· 2 moléculas de RNAs não traduzidas (EBERs).
Essas proteínas camuflam o vírus e impedem o reconhecimento das células B infectadas e impedem a ação do reconhecimento pelas células T citotóxicas.
Antígenos nucleares
· EBNA 1 (antígeno nuclear do Epstein Barr): produzido no DNA viral e faz com que o genoma viral permaneça na célula infectada. Então uma vez expresso esse antígeno, será permanecido e não consegue ser removido por nenhum mecanismo em relação a imunidade. Esse antígeno inibe a apresentação de antígeno ao MHC.
· EBNA 2: relacionado a imortalização dos linfócitos B, promovendo a oncogênese do vírus.
· LPMs (proteínas latentes de membrana): Responsável pela latência e a reativação do vírus. Essas proteínas também têm atividades oncogênicas.
· EBERs 1 e 2: São proteínas que promovem a latência e regulam as expressões dos genes bcl-2 e IL-10, um gene envolvido na apoptose, inibe a lise, pra que ocorra formação de tumor.
Proteínas mais importantes
· BZLF1 e a BRLF1: promotoras de infecção lítica.
· BCRF1: proteína que suprime a ação do sistema imune, inibe a ação do interferon gama e inibe a ação de células T e inibe a secreção de interleucinas 12 produzidas pelos macrófagos.
· BHRF1: proteína encontrada ativa nos linfonos e ajuda a inibir o processo de apoptose.
Epidemiologia
Existem dois padrões que são vistos nos países desenvolvidos:
1. Em crianças na fase da pré-escola, que se infectam na primeira infância.
2. Adolescentes e jovens adultos de idade entre 14 e 20 anos que eventualmente 80%-90% já estão infectados.
Nos países subdesenvolvidos:
1. 90% das crianças até aos 2 anos de idade em algum momento já entraram em contato com o vírus e são soropositivas.
Transmissão 
Através da saliva, contato oral com objetos contaminados seja a fonte, como contato íntimo.
Por isso é conhecido como a doença do beijo, quando a criança não é contaminada na infância, na fase da juventude ela se contamina.
Resultados potenciais da infecção pelo EBV
1. O EBV pode se replicar nas células B ou em células epiteliais permissivas à sua replicação e passar desapercebido.
2. O EBV pode causar infecção latente nas células B na presença de células T competentes, por ele suprimir a resposta imune.
3. O EBV pode estimular a imortalização das células B.
Patogenia
· Entra em contato através da saliva na cavidade bucal e ele vai causar infecção nas células B da orofaringe e nasofaringe, porque ele encontra os receptores de CD2. Com isso ele começa a ser eliminado na saliva e pode contaminas os objetos e outras pessoas.
· Ele pode ou não causar a faringite sem causar muitos sinais e sintomas, consequentemente causando infecção na população de células ele estimula o sistema imune e vai ter a produção de anticorpos heterofilos e específicos, apesar dos mecanismos de supressão.
· Daí tem a ativação dos linfócitos T e toda imunidade adaptativa e a pessoa vai ter reação dos sistema imune, obtendo sinais e sintomas clássicos da doença.
· Por estar diante de uma infecção viral, existe a predominância dos linfócitos recrutados pra atuar contra as infecções virais (TCD8, T), tendo uma linfocitose e o achado de linfócitos atípicos (encontrados em situações de infecções virais).
· Daí o vírus cai na corrente sanguínea, sistema linfático (baço, fígado e linfonodos) e vai ocorrer a resolução do quadro viral e ele vai ficar latente nas células permissivas a ele.
Durante a infecção produtiva, o EBV vai frustrar parte da ação protetora das respostas TCD4 TH1 (promotora da resposta adaptativas contra microrganismos intracelulares). Ao produzir a IL-10 (reguladora e age em populações de célula para controlar a resposta), inibe a resposta protetora da célula e vírus permanece viável.
O EBV se adapta as células B, manipula e utiliza as diferentes fse do desenvolvimento das células para se estabelecer duradouro.
A doença pelo EBV resulta
Mononucleose infecciosa: com sinais e sintomas quando o sistema imune do indivíduo está saudável. 
Linfomas: quando a resposta imune do indivíduo é ineficaz.
Mononucleose infecciosa
Resulta uma guerra entre as células B infectadas e as células T protetoras, resultando no aumento da produção de linfócitos e é refletido no hemograma (linfocitose). Também haverá presença de linfócitos atípicos e a intensa resposta vai resultar no aumento dos linfonodos, fígado e baço.
O EBV pode ser reativado quando a célula B de memória que foi infectada for ativada.
Quadro clínico
Sintomas prodrômicos: febre, mal-estar, calafrios, dor de cabeça, dor muscular, náusea, vômitos, fadiga (percorre durante toda infecção), cefaleia, mialgias etc.
Quadro clínico: linfadenopatia, aumento do baço e do fígado e se juntos é a hepatoesplenomegalia, e exantema no palato.
Faringite dolorosa: aumento das amigdalas com produção de exsudato, com fluído ceroso e obstrução das vias aéreas. Podendo ter a presença de Streptococcus pyogenes não afasta o diagnóstico.
Outros quadros clínicos: exantema após tratamento com ampicilina, icterícia e em crianças mais branda será a doença por conta da imaturidade do sistema imune de responder.
Doenças linfoproliferativas induzidas 
Ocorre nas pessoas imunossuprimidas.
· Pode causar linfomas de células B.
· Linfoma de burkitt africano (linfoma endêmico): maligno e causa a doença linfoproliferativas na mandíbula e na face. Os linfócitos B e as células da orofaringes acabam perdendo a capacidade de apoptose e causam esse tipo de tumor. Acomete principalmente crianças, endêmicos na África, é agressiva, fatal se não tratado. Quando é feito o sequenciamento é possível encontrar o DNA do EBV e expressão do antígeno EBNA1.
· Linfomas de Hodking também pode ser atribuído ao EBV: é uma neoplasia que pode ocorrer em qualquer localização corporal e os sinais e sintomas vão aparecer de acordo essa localização, mas a doença se origina nos linfonodos.
Infecção primária
Pode ocorrer a soroconversão assintomática, pode ter a mononucleose, pode ter síndromes linfoproliferativas, pode ter úlceras genitais e obstrução das laringes.
Infecção reativada 
Pode ter linfoma de Burkitt, carcinoma de nasofaringe, parotidite e uveite.
Diagnóstico laboratorial
Hemograma: leucocitose, linfocitose, linfócitos atípicos (>10%).
Outros exames: transaminase, DHL, fosfatase alcalina, bilirrubinas, mucoproteínas aumentadas. Na urina ocorre a proteinúria, e as vezes é necessário eletrocardiograma e biópsia dos linfonodos.
Diagnostico diferencial
Cromatografia pra diferencias a amigdalite estreptocócica, através do raspado das amigdalas, mesmo assim não afasta a possibilidade da infecção por Epstein barr.
Diferenciar da toxoplasmoseda forma linfoglândular, e da citomegalovirose que tem sinais e sintomas parecidos com a mononucleose.
Diagnóstico laboratorial – específico
· Anticorpos heterofilo: pode ser solicitado a pesquisa, é um diagnóstico mais específico. Esse anticorpo, e aquela ativação das células B resulta na ativação de ac da classe IgM, que reconhece antígeno Paul Bunnell (em eritrócitos de carneiro, cavalo, boi, mas não de cobaia). Ele não reage a nada do vírus, apenas nos antígenos desses animais pra doença.
Pode ser detectado no final da primeira semana da doença e ele permanece positivo nos testes por vários meses, e é um ótimo marcador de infecção por Epstein barr, e é chamado de mono teste.
· Pesquisa de anticorpos da classe IgM contra o capsídeo viral (IgM - VCA).
· Presença de anticpos da classe IgM contra antígeno precoce (IgM - EA).
· Ausência de anticorpos contra os antígenos nucleares do Epstein barr – EBNA (se desenvolve tardiamente na infecção).