FARMACOLOGIA DO SNA SIMPÁTICO

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FARMACOLOGIA DO SNA SIMPÁTICO
VIAS AUTONÔMICAS:
-As vias simpáticas utilizamam cetilcolina nas fendas pré-ganglionares e utilizam noradrenalina na fenda pré tecido alvo
-As vias parassimpáticas utilizam apenas a acetilcolina.
- Muitos fármacos clinicamente importantes,como os utilizados em doenças cardiovasculares,respiratórias e psiquiátricas,interferem na função dos neurônios adrenérgicos
ALVOS:
- Receptores adrenérgicos
- Transportadores das monoaminas
-Enzimas que metabolizam catecolaminas
As catecolaminas são compostos que contem um núcleo catecol e uma cadeia lateral amina:
1) Noraepinefrina ( Noradrenalina):Transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas
2) Epinefrina ( Adrenalina) : Hormonio secretado pela medula da glândula suprarrenal
3) Dopamina: Precursor da Noradrenalina NE e transmissor do SNC.
- O sistema nervoso simpático é um regulador importante de quase todos os sistemas orgânicos. Sua estimulação ocorre por efeito de mediadores como a norepinefrina (noradrenalina) e a epinefrina (adrenalina) 
- A norepinefrina é liberada nos terminais nervosos onde ativa os receptores adrenérgicos em sítios pós-sinapticos,assim atuando como neurotransmissor.
- A epinefrina,liberada pela medula da suprarenal em resposta a diversos estímulos,como estresse,atua como hormônio se deslocando pelo sangue até os tecidos-alvo.
IMPORTANTE:
- Os fármacos que ativam os receptores adrenérgicos são denominados SIMPATICOMIMETICOS. Alguns simpaticomiméticos ativam diretamente os receptores adrenérgicos (agonistas de ação direta), enquanto outros atuam indiretamente, aumentando a liberação ou bloqueando a captação de norepinefrina (agonistas de ação indireta).
NEUROTRANSMISSÃO NOS NEURONIOS ADRENERGICOS
- Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina como neurotransmissor primário. Eles são encontrados no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático, onde ser- vem de ligação entre os gânglios e os órgãos efetores. A neurotransmissão nesses neurônios envolve as etapas de síntese, armazenamento, liberação e ligação da norepinefrina com o receptor, seguida de remoção do neurotransmissor da fenda sináptica.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS (adrenoceptores)
- Várias classes de adrenoceptores (receptores adrenérgicos) foram identificadas no sistema nervoso simpático. Eles são, tipicamente, receptores acoplados à proteína G e distinguem-se em duas principais famílias de receptores designadas α e ẞ. Essa classificação é fundamentada com base nas respostas desses receptores a agonistas adrenérgicos como a epinefrina, a norepinefrina e o isoproterenol.
ADRENOCEPTORES ALFA
- Os adrenoceptores alfa apresentam respostas fracas ao agonista sintético isoproterenol,mas respondem às catecolaminas naturais epinefrina e norepinefrina.Para alfa receptores a ordem de afinidade consiste em:
epinefrina ≥ norepinefrina ≥ isoproterenoL
- OS receptores alfa adrenérgicos ainda são subdivididos em dois grupos: alfa 1 e Alfa 2.
Clinicamente,alguns fármacos apresentam seletividade distinta em relação a esses últimos. Os receptores alfa1 tem maior afinidade por fenilefrina do que os receptores alfa 2,enquanto a clonidina possui maior seletividade aos receptores alfa 2 e tem menor efeito nos receptores alfa 1 por exemplo.
Receptores adrenérgicos alfa 1
- Receptores acoplados a proteína G
- Esses receptores estão situados na membrana pós-sinaptica dos órgãos efetores e intermedeiam vários efeitos clássicos envolvendo a contração do músculo liso.
IMPORTANTE: 
- Nesse sentido,pode ser observado a vaso- constrição no leito vascular, o aumento da pressão arterial, a contração do músculo dilatador radial da pupila na íris do olho (midríase), a contração na base da bexiga urinária e na próstata (promovendo continência urinária) e o aumento na força de contração cardíaca.
Receptores adrenérgicos alfa 2
- Acoplados a proteína G
- Esses receptores estão localizados primariamente nas terminações nervosas de nervos simpáticos pré-sinápticos e controlam a liberação de norepinefrina.
- . Parte da norepinefrina liberada na fenda sináptica durante a estimulação de um nervo simpático adrenérgico reage com os receptores α2 na membrana pré-sináptica.
- Isso promove uma retroalimentação inibitória, assim, inibindo a liberação adicional de norepinefrina. Essa ação inibitória serve como mecanismo local para modular a saída de norepinefrina quando existe atividade simpática elevada.
- Receptores alfa 2 tambem são encontrados em neurônios pré-sinapticos parassimpáticos. A noraepinefrina liberada do neurônio simpático pré-sináptico pode se difundir entre esses recep- tores e interagir com eles, inibindo a liberação de acetilcolina (ACh). Os adipócitos humanos também contêm receptores α2 que inibem a lipólise por diminuição do AMPc intracelular, o que pode propiciar o ganho de peso.
ADRENOCEPTORES BETA
- As respostas dos receptores beta são caracterizadas por uma intensa resposta ao isoproterenol,com pouca sensibilidade para epinefrina e norepinefrina.
- Para os Beta-receptores a ordem de potencia é:
isoproterenol ≥ epinefrina ≥ norepinefrina.
- Os adrenoceptores ẞ são divididos em três principais subgrupos ẞ1, ẞ2 e ẞ3 com base nas suas afinidades por agonista e antagonistas adrenérgicos. A ativação de todos os três subtipos de receptor ẞ resulta em estimulação de adenililciclase e aumento da conversão de ATP (trifosfato de adenosina) em AMPc.
IMPORTANTE:
- De maneira geral, a excitação dos receptores ẞ1 causa estimulação cardíaca de modo que a frequência e a contratilidade do coração aumentam (cronotropismo positivo e inotropismo positivo, respectivamente). Já os receptores ẞ2 atuam produzindo vasodilatação no leito vascular esquelético e relaxamento dos músculos lisos. Os receptores ẞ3, por sua vez, estão envolvidos na lipólise e também em efeitos no músculo detrusor da bexiga.
RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
- Os Receptores de dopamina desempenham ações principalmente centrais. No entanto, também estão associados ao relaxamento de músculo liso induzido por receptor D1 devido ao acúmulo de AMPc na musculatura lisa de leitos vasculares onde a dopamina é um vasodilatador. O receptor D1 está associado à estimulação da adenililciclase.
Os receptores dopaminérgicos D2 inibem a atividade da adenililciclase, abre canais de potássio e diminuem o influxo de cálcio.
CARACTERISTICAS DOS AGONISTAS ADRENERGICOS (SIMPATOMIMÉTICOS)
- A Maioria dos fármacos adrenérgicos é derivada da B-feniletilamina
- Substituições no anel benzênico ou na cadeia lateral etilamina produzem uma variedade de compostos com diversas capacidades de diferenciar entre adrenoceptores α e ẞ e de entrar no SNC.
- As aminas simpaticomiméticas que contêm o grupo 3,4-di-hidroxibenzeno, como a epinefrina, a norepinefrina, o isoproterenol e a dopamina, são denominadas CATECOLAMINAS.
- As catecolaminas apresentam maior potencia na ativação direta dos receptores alfa e beta adrenérgicos.
- As catecolaminas são inativadas rapidamente pela COMT pós-sinapticamente e pela MAO (Monoaminoxidase) intraneuronalmente, bem como pela COMT e pela MAO na parede intestinal e pela MAO no fígado. Por isso, as cate- colaminas são inativadas quando administradas por via oral.
- As catecolaminas são polares e por isso não penetram facilmente no SNC.
- Compostos que não tem os grupos hidroxicatecólicos são chamados de aminas não catecólicas.
- Exemplos de aminas não catecólicas incluem a fenilefrina, a efedrina e anfetamina.
AGONISTAS NÃO SELETIVOS
EPINEFRINA(ADRENALINA)
- Na medula suprarrenal, a norepinefrina é metilada à epinefrina, que é armazenada nas células cromafins junto com norepinefrina. Sob estimulação, a medula suprarrenal libera cerca de 80% de epinefrina e 20% de norepinefrina diretamente na circulação.
-Interage com os receptores alfa e beta
- Em doses baixas predominam os efeitos no receptor beta no leito vascular.Em doses altas os efeitos em receptores alfa(vasoconstricotres) são mais importantes
- A epinefrina é ineficaz por via oral
- No sistema cardiovascular,a epinefrina reforça acontratilidade do miocárdio e aumenta a freqüência cardíaca(ambos efeitos decorrentes da estimulação de receptores Beta 1 adrenergicos)
- A epinefrina tambem ativa os receptores beta 1 nos rins e promove a liberação de renina (enzima envolvida na produção de angiotensina 2).
- Além disso,a epinefrina contrai as arteríolas da pele,das mucosas e das vísceras (efeito em receprotes alfa adrenérgicos) e dilata os vasos que vão ao fígado e aos músculos esqueléticos (efeito receptores beta 2 adrenergicos)
- O efeito cumulativo é o aumento da pressão arterial sistólica, associado à ligeira redução na pressão diastólica devido à vasodilatação mediada pelos receptores ẞ2 no leito vascular dos músculos esqueléticos.
IMPORTANTE:
A epinefrina ainda causa broncodilatação no sistema respiratório (ação ẞ2), efeito hiperglicemiante devido aumentar a glicogenólise no fígado (efeito ẞ2) e lipólise por meio da ati- vidade agonista dos receptores ẞ do tecido adiposo.
USOS TERAPEUTICOS CLÍNICOS:
Brocoespasmos: 
Usada durante crises asmáticas. A epinefrina pode ser usada no tratamento de emergência de condições respiratórias quando a broncoconstrição compromete a ventilação. No entanto, atualmente ẞ2-agonistas seletivos, como o salbutamol, são melhor empregados devido sua duração mais longa e efeitos cardíacos mínimos.
Choque Anafilático:
- A epinefrina é o fármaco de escolha para o tratamento de reações de hipersensibilidade do tipo 1
Parada Cardíaca:
- Pode ser utilizada para reestabelecer o ritmo cardíaco em pacientes com parada cardíaca independente da causa
Anestesia:
- A epinefrina aumenta significativamente a duração da anestesia local, produzindo vasoconstrição no local da injeção e permitindo que o anestésico permaneça por mais tempo no sítio da injeção.
- A epinefrina pode ser administrada por:
- Via Intramuscular
- Intravenosa
-Subscutanea
-Endotraqueal
-Inalação
Efeitos Adversos
- A epinefrina pode produzir efeitos adversos no SNC, como ansiedade, medo, tensão, cefaleia, arritmias cardíacas,hipertensão e tremores.
-Rapida remoção eleiminação dos tecidos
NORAEPINEFRINA(Noradrenalina)
- A noraepinefrina causa aumento da resistência periférica devido à intensa vasoconstricção de boa parte dos leitos vasculares incluindo os rins(efeito sobre os receptores alfa 1 adrenergicos).
- A pressão arterial sistólica e diastólica aumentam. Isso estimula os barorreceptores, induzindo ao aumento na atividade vagal, sendo o resultado final a produção de bradicardia refle- xa, que é suficiente para neutralizar as ações locais na norepinefrina no coração.
Usos Clínicos e Terapêuticos:
- A noraepinefrina é usada no tratamento de choque cardiogenico devido aumentar a resistência vascular e dessa forma aumentar a pressão arterial.
Farmacocinética
- A noraepinefrina é admistrada via Intravenosa para inicio rápido de ação. Sua ação dura 1 a 2 minutos após o fim da infusão e é metabolizada rapidamente pela MAO e pela COMT.Os metabólitos são excretados na urina.
	Efeitos Adversos
- São similares aos da epinefrina.Ademais,podem causar palidez e descamação na pele ao longo da veia injetada.
DOPAMINA
- A dopamina está presente naturalmente no SNC nos gânglios basais, onde funciona como neurotransmissor, bem como na medula suprarrenal. Ela exerce efeito estimulante nos receptores ẞ1 cardíacos com efeito inotrópico e cronotrópico positivos.
Em concentrações muito elevadas, a dopamina ativa os receptores ẞ1 dos vasos, causando vasoconstrição. A dopamina ainda dilata as arteríolas renais e esplâncnicas, ativando os re- ceptores dopaminérgicos e aumentando, assim, o fluxo sanguíneo para os rins e para outras vísceras.
Usos Terapêuticos
- A dopamina é o fármaco de escolha para tratar o choque cardiogênico e séptico e é administrada por infusão contínua. Ela aumenta a pressão arterial, estimulando os receptores ẞ1 no coração a aumentar o débito cardíaco e os receptores ẞ1 nos vasos sanguíneos a aumentar a resistência periférica. Além disso, ela também aumenta a perfusão renal, o que contribui para maior velocidade de filtração glomerular e diurese.
Efeitos Adversos
-Os principais efeitos adversos são náuseas, hipertensão e arritmias, que na maioria das vezes são de curta duração, pois a dopamina é rapidamente metabolizada pela MAO ou pela COMT.
AGONISTAS SELETIVOS
- Se chama seletivos pois são fármacos que atuam em apenas uma família de receptor adrenérgico
AGONISTAS ALFA ADRENERGICOS
Oxímetazolina
- É um agonista adrenérgico sintético de ação direta que estimula os receptores α1 e α2. Está presente em vários descongestionantes nasais de ação curta e venda livre, bem como em colírios para o alívio da vermelhidão dos olhos associada a resfriados ou lente de contatos. A oximetazolina estimula diretamente os receptores alfa nos vasos sanguineos que suprem a mucosa nasal e a conjuntiva,assim,produz vasconstricção e diminui a congestão 
Efeitos Adversos
- Os efeitos adversos mais observados são cefaléia,sono agitado e congestão rebote no uso prolongado.
Fenilefrina
- É um fármaco adrenérgico sintético de ação direta que se liga aos receptores ẞ primariamente. Ativa os receptores α1 apenas quando presente em concentrações muito mais elevadas. A fenilefrina é um vasoconstritor que aumenta as pressões sistólicas e diastólicas.
- Utilizado como descongestionante nasal e midriatico
- Tambem é usado no tratamento de Hipotensão em pacientes hospitalizados ou cirúrgicos
Efeitos Adversos
- Doses elevadas podem causar cefaléia hipertensiva e irregularidades cardíacas.
Mefentermina
- É um fármaco simpaticomimético que atua direta e indiretamente. Após injeção intramuscular, o início de ação é imediato em 5 a 15 minutos e seus efeitos podem persistir por várias horas.Como o fármaco libera noraepinefrina,a contração cardíaca é intensa e ocorre aumento do débito cardíaco e das pressões sistólicas e diastólicas habitualmente
A alteração na freqüência cardíaca é variável,dependendo do grau do tônus vagal.
Efeitos Adversos
- Os efeitos adversos estão relacionados com a estimulação do sistema nervoso central (SNC), elevação excessiva da pressão arterial e ocorrência de arritmias. A mefentermina é utilizada na prevenção da hipotensão, porém foi descontinuada no EUA.
Metaraminol
- É um simpaticomimético com efeitos diretos sobre os receptores α-adrenérgicos vasculares. Atua indiretamente também estimulando a liberação de norepinefrina. Tem sido utilizado no tratamento hipotensão ou no alívio de crises de taquicardia atrial paroxística, especialmente aquelas associadas a estados hipotensivos.
Midodrina
- É um agonista dos receptores alfa 1
- Eficaz por via Oral
- Esse fármaco é convertido em um metabólito denominado desglimidodrina, que ocasiona seus efeitos. Elevações da pressão arterial induzidas pela midodrina estão associadas a uma contração do músculo liso tanto arterial quanto venoso. Isso é vantajoso no tratamento de pacientes com insuficiência autônoma e hipotensão postural. Nesses pacientes, é frequente que haja a hipertensão supina como principal complicação do uso da midodrina.
- Deve-se evitar administra-lo 4 horas antes do paciente deitar
Clonidina
- Agonista de receptor alfa2 adrenergico
- Os principais efeitos farmacológicos da clonidina envolvem alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca. A infusão venosa de clonidina provoca elevação aguda da pressão arterial devido à ativação dos receptores α2 pós-sinápticos no músculo liso vascular. Entretanto esse efeito vasoconstritor é transitório e seguido de uma resposta hipotensora prolongada, que resulta da diminuição do efluxo simpático do SNC.
- Nesse sentido, a clonidina tem aplicabilidade no tratamento da hipertensão, tendo efeito anti-hipertensivo. O mecanismo exato pelo qual ela reduz a pressão arterial ainda não está totalmen te elucidado. O efeito parece resultar, pelo menos em parte, da ativação dos receptores α1 na região inferior do tronco encefálico.
Farmacocinética
- A clonidina é bem absorvida após ad- ministração oral. A concentração máxima plasmática máxima e seuefeito hipotensor máximo ocorrem em 1 a 3 horas após uma dose oral. A meia-vida de eliminação varia de 6 a 24 horas, com média de 12 horas. Cerca de metade de uma dose administrada pode ser recuperara em sua forma inalterada na urina, podendo haver aumento da meia vida do fármaco na presença de insuficiência renal.
Usos Terapeuticos
- O principal uso terapêutico da clnidina é o tratamento da Hipertensão.
- Emergencias Hipertensivas
-Ela também pode ter utilidade na redução de diarreia em alguns pacientes diabéticos com neuropatia autonômica, tendo em vista, que a estimulação dos receptores α2 no trato gastrintestinal pode aumentar a absorção de cloreto de sódio e de líquido e inibir a secreção de bicarbonato.
Efeitos Adversos
- Ressecamento da boca e sedação que é observada em 50% dos pacientes
- Bradicardia
- A clonidina baixa a pressão arterial sistêmica,mesmo quando aplicada topicamente no olho.
Metildopa
- Agente anti-hipertensivo de ação central
-Age nos receptores alfa2 adrenergicos
- Ela é metabolizada a α-metilnorepinefrina no érebro, e acredita-se que esse composto seja capaz de ativar os receptores α2 centrais e reduzir a pressão arterial semelhante ao mecanismo da clonidina.
Apraclonidina
- É um agonista dos receptores alfa 2 adrenergicos
- Utilizada para reduzir a pressão intraocular.
- Pode reduzir a pressão intraocular tanto elevada quanto normal,seja ela acompanhada ou não de glaucoma
- A redução da pressão intraocular ocorre com mínimos ou nenum efeito sobre os parâmetros cardiovasculares.
-Por isso,a apraclonidina tem maior utilidade para a terapia oftálmica que a clonidina.
- É utilizada como terapia adjuvante de curto prazo em pacientes com glaucoma,cuja pressãoocular não é adequadamente controlada por outros agentes farmacológicos, como antagonista dos receptores ẞ, parassimpaticomiméticos ou inibidores da anidrase carbônica.
Brimonidina
- Agonista de receptor alfa2 adrenergico
 - É um derivado da clonidina administrado ocularmente para reduzir a pressão intraocular em pacientes com hipertensão ocular ou glauco- ma de ângulo aberto. Esse fármaco é um agonista α2-seletivo, que reduz a pressão intraocular ao diminuir a produção de humor aquoso e aumentar o seu efluxo.
Efeitos Adversos
-Ao contrário da apraclonidina, a brimonidina pode atravessar a barreira hematoencefálica e produzir hipotensão e sedação, embora esses efeitos sobre o SNC sejam discretos, em comparação com aqueles da clonidina.
Guanfacina
- É um agonista dos receptores α2, que é mais seletivo que a clonidina. Consegue diminuir a pressão arterial por meio da ativação dos receptores do troco encefálico, com conseqüente supressão da atividade simpática. É utilizado para o tratamento do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade em crianças e adolescentes de 6 a 17 anos.
Guanabenzo
- é uma gonistaa de receptores alfa2 adrenérgico
- De ação central que diminui a pressão arterial por meio de um mecanismo semelhante ao da clonidina e da guanficina.
- Possui meia vida de 4 a 6 horas e sofre extenso metabolismo no fígado.
- Seus efeitos adversos assemelham-se aos observados com a clonidina.
Oximetazolina e Nafazolina
- Agonistas alfa 1 seletivos
-Descongestionantes nasais
- Midriaticos em formulações oftálmicas
Efeitos adversos
- Hipertensão
- Palpitações
- Bradicardia reflexa
- Fluxo renal
AGONISTAS MISTOS
Efedrina e Pseudoefedrina
- São agonistas mistos mais que costumam ativar mais receptores alfa adrenérgicos do que os receptores beta adrenérgicos.
- Pseudoefedrina é um descongestionante
-Efedrina causa a liberação de noraepinefrina nas vesículas e assim serve para:
1) Tratamento ou prevenção da hipotensão arterial associada a anestesia
- Choque devido a sangramento
- + teofilina na asma brônquica
-A efedrina e a pseudoefedrina são os adrenérgicos de ação mista. Elas não só liberam a norepinefrina armazenada nos terminais nervosos, como também estimulam diretamente os receptores α e ẞ. A efedrina aumenta a pressão arterial sistólica e diastólica por vasoconstrição e estimulação cardíaca e pode ser usada no tratamento da hipotensão. Ela produz broncodilatação, mas é menos potente e mais lenta do que a epinefrina ou o isoproterenol. A efedrina ainda produz leve estimulação do SNC, o que aumenta o estado de alerta, diminui a fadiga e previne o sono. A pseudoefedrina, por sua vez, é usada primariamente no tratamento da congestão nasal.
AGONISTAS BETA ADRENÉRGICOS
ISOPROTERENOL
- É uma catecolamina sintética de ação direta que estimula os receptores Beta 1 e Beta 2.
- Ele produz intensa estimulação cardíaca,aumentando a freqüência,a contratilidade e o débito cardíaco.
- O isoproterenol tambem dilata as arteríolas dos músculos,diminuindo a resistência periférica.
- Devido sua falta de seletividade é raramente usado terapeuticamente. Porém ele pode ser útil no bloqueio atrioventricular ou ainda em pacientes com arritmia ventricular torsade de pointes. Os efeitos adversos do isoproterenol são similares aos da epinefrina.
DOBUTAMINA
-É uma catecolamina sintética de ação direta que é um agonista de receptores Beta1. Ela aumenta a freqüência cardíaca e o débito cardíacocom poucos efeitos vasculares.Sua principal vantagem sobre outros fármacos simpaticomiméticos é o aumento do débito cardíaco sem elevação significativa da demanda de oxigênio pelo miocárdio.
Uso terapêutico e Clínico
- Descompensação cardíaca após cirurgia cardíaca ou vascular
- Choque Cardiogenico
- Insuficiência cardíaca aguda
- É ministrado por infusão intravenosa lenta e contínua
Efeitos Adversos
- Arrimias
- Extra-sistoles ventriculares
SALBUTAMOL,FENOTEROL E TERBUTALINA
- O SALBUTAMOL é um fármaco Beta 2 agonista de ação curta usado principalmente como broncodilatador
- O salbutamol e empregado tambem no manejo dos sintomas agudos da asma.Pode ser administrado por inalação ou via oral para o alivio sintomático dos broncoespasmos. Por inalação produz broncodilatação significativa em 15 minutos e o efeito persiste por 3 a 4 horas.
- O salbutamol por via oral tem o potencial de retardar o parto prematuro.
Efeitos Adversos
- Um dos efeitos adversos mais comuns é o tremor,no entanto os pacientes tendem a desenvolver tolerância a ele.Outros efeitos incluem intranqüilidade,apreensão e ansiedade.
- O fenoterol e a terbutalina possuem o mesmo mecanismos de ação,usos e efeitos adversos.
SALMETEROL
- É um agonista Beta 2 seletivo
-De ação prolongada ( mais de 12 horas) . Não deve ser utilizao mais que duas vezes ao dia,nem ser administrado para o tratamento dos sintomas agudos da asma,que devem ser tratados com um agonista Beta2 de ação curta como o Salbutamol.
- Muitos pacientes com asma persistente moderada ou grave têm se beneficiado do uso de salmeterol juntamente com um corticoide inalatório.
- Tambem é usado em pacientes com DPOC,pois proporciona alívio sintomático e melhora da função pulmonar.
- Prevenção de broncoespasmos induzido por exercícios.
Efeitos Adversos
- O salmeterol é geralmente bem tolerado,porém,tende a aumentar a freqüência cardíaca e a concentração plasmática de potássio através de seus efeitos sobre os receptores beta 2 extrapulmonares.
- Taquicarda
- Arritmias
-Tremores
-Inquietação e ansiedade
FORMOTEROL
- É um agonista ẞ2 seletivo de ação prolongada. Ocorre broncodilatação significativa poucos minutos após inalação de dose terapêutica e pode persistir por até 12 horas. É um fármaco altamente lipofílico. Por isso, possui maior vantagem, em condições como a asma noturna, sobre os demais agonistas ẞ2 seletivos, pois sua difusão entre a bicamada lipídica da membrana plasmática estimula os receptores ẞ2 de maneira prolongada.
MIRABEGRON
- Agonista de receptores Beta3 seletivos
- Usado no tratamento sintomático de urgência miccional e incontinência de urgência em adultos com síndrome da bexiga hiperatva
- Pode causar taquicardia como efeito adverso
AGONISTAS ADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA
ANFETAMINA
- Vasoconstricção periférica e aumento da Pressão Arterial
- Aumento da freqüência cardíaca e força de contração do miocárdio
- Inibiçãoda motilidade intestinal
- Redução do Apetite
- Estimulante do SNC ( liberad dopamina)
Mecanismo de Ação
- As ações da anfetamina são mediadas primariamente pelo aumento da liberação não vesicular de catecolaminas como a dopamina e norepinefrina dos terminais nervos. Isso pode produzir um aumento significativo da pressão arterial por ação α1-agonista nos vasos, bem como por efeitos estimulantes ẞ1 no coração.
- A anfetamina bloqueia a recaptação de noradrenalina na fenda sináptica
Efeitos Adversos
- Hipertensão
- Taquicardia e Arritmia
- Boca Seca
- Insonia
-Psicose aguda em caso de overdose
- Desenvolvimento de tolerância e dependência
TIRAMINA
- Não é um fármaco útil clinicamente, mas possui importância devido ser encontrado em alimentos fermentados. Normalmente, a tiramina é oxidada pela MAO no trato gastrointestinal, mas se o paciente está em uso de inibidores de monoaminoxidase podem acontecer episódios vasopressores graves.
COCAINA
- A cocaína tem a propriedade de bloquear o transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto (NET) necessário para captação celular de norepinefrina pelo neurônio adrenérgico.
- Em consequência, a norepinefrina se acumula no espaço sináptico, resultando em aumento da atividade simpática e potenciação das ações da epinefrina e da norepinefrina. Por isso, pequenas doses de catecolaminas produzem efeitos muito aumentados em indivíduos que usam cocaína.
- De modo similar as anfetaminas,a cocaína pode aumentar a pressão arterial por ação α1-agonista e efeitos estimulantes ẞ.
USOS TERAPEUTICOS
-Anestésico local (Raro pois causa elevada dependência)
Efeitos Adversos
- Hipertensão
-Taquicardia Cardiomiopatia Hipertrófica
- Euforia e excitação
- Redução da sensação de fadiga
- Dependencia psicológica
INIBIDORES DE IMAO e COMT
- Inibem a degradação enzimática das catecolaminas
AMITRIPILINA
- É um fármaco que pertence a classe dos antidepressivos tricíclicos. Esse medicamento inibe a recaptação de norepinefrina, agindo de modo indireto sobre o NET (transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto). Os efeitos colaterais mais comuns são boca seca e constipação intestinal.
RESUMO FARMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS
-Os agonistas adrenérgicos podem agir por meio de ação direta, indireta e mista. Os agonistas de ação direta atuam diretamente nos receptores α ou ẞ, produzindo efeitos similares aos resultantes da estimulação dos nervos simpáticos ou da liberação de epinefrina da medula suprarrenal. Já os agonistas de ação indireta podem bloquear a captação de norepinefrina ou promover sua liberação das reservas citoplasmáticas ou das vesículas dos neurônios adrenérgicos. Os agonistas de ação mista, por sua vez, estimulam os adrenoceptores diretamente e liberam norepinefrina do neurônio adrenérgico.
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS (SIMPATOLÍTICOS)
- O sistema nervoso autônomo (SNA) é composto por três divisões anatômicas principais: a simpática, a parassimpática e o sistema nervoso entérico. Os sistemas simpático e parassimpático estabelecem um vínculo entre o sistema nervoso central e os órgãos periféricos. O sistema nervo-so entérico compreende os plexos nervosos intrínsecos do trato gastrointestinal, que estão intimamente interconectados com os sistemas simpático e parassimpático.
- O sistema nervoso autônomo conduz todas as informações provenientes do sistema nervoso central para o restante do organismo, exceto para a inervação motora dos músculos es- queléticos. Os principais processos que ele regula, em maior ou menor extensão, são:
• A contração e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras;
• Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas;
• Os batimentos cardíacos;
• O metabolismo energético, particularmente no fígado e nos músculos esqueléticos.
A Via eferente autônoma consiste em dois neurônios dispostos em série,que são conhecidos,respectivamente como pré-ganglionar e pós ganglionar. No sistema nervoso simpático, as sinapses estão localizadas em gânglios autônomos, que se localizam fora do sistema nervoso central e contêm as terminações nervosas das fibras pré-ganglionares e os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Nas vias parassimpáticas, as células pós-ganglionares são encontradas principalmente nos órgãos-alvo, e gânglios parassimpáticos isolados (ex: gânglio ciliar) são encontrados apenas na cabeça e no pescoço.
- Em alguns locais (ex: no músculo liso visceral do intestino e da bexiga, e no coração), os sistemas simpático e parassimpático produzem efeitos opostos; há, contudo, outros locais em que apenas uma divisão do sistema autônomo opera. As glândulas sudoríparas e a maioria dos vasos sanguíneos, por exemplo, têm apenas inervação simpática; ao passo que o músculo ciliar do olho tem apenas inervação parassimpática. Existem outros exemplos, como as glândulas salivares, em que os dois sistemas produzem efeitos semelhantes, e não opostos.
- Os dois principais neurotransmissores que operam no sistema autônomo são a acetilcolina e a noraepinefrina.Algumas regras gerais são as seguintes:
1) Todas as fibras nervosas autonômicas que deixam o sistema nervoso central liberam acetilcolina, que age nos receptores nicotínicos (embora, nos gânglios autônomos, uma pequena parte da estimulação seja resultante da ativação de receptores muscarínicos.
2) Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina que age nos receptores muscarnicos.
3) Todas as fibras simpáticas pós-ganglionares (com uma exceção importante) liberam noraepinefrina, que pode agir sobre receptores alfae beta adrenérgicos. A única exceção consiste na inervação simpática consiste na inervação simpática das glândulas sudoríparas emque a transmissão resulta da ação de acetilcolina sobre receptores muscarinicos.
IMPORTANTE:
- A distinção entre receptores B1 e B2 adrenergicos é importante ,pois os receptores B1 são encontrados principalmente no coração,no qual são responsáveis pelos efeitos inotrópicos e cronotrópicos das catecolaminas.Por outro lado,os reeptores B2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos
- Os fármacos antagonistas adrenérgicos inibem a atuação dos neuroreceptores ou inibem a produção e secreção dos neurotransmissores que vão atuar nesses receptores adrenérgicos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ALFA-ADRENERGICOS
- Farmacos que bloqueiam os adrenoceptores alfa afetam profundamente a pressão arterial.Como o controle simpático normal dos vasos ocorre em grande parte por ações agonistas nos receptores alfa adrenérgicos,o bloqueio desses receptores reduz o tônus simpático dos vasos sanguineos,resultando em menor resisntencia vascular periférica. Isso induz a taquicardia reflexa resultante da redução da pressão arterial A intensidade da resposta depende do tônus simpático do individuo quando o fármaco é administrado. Os bloqueadores alfa adrenérgicos tem aplicações limitadas.
Os principais grupos de antagonistas de receptores alfa-adrenérgicos são:
1) Não seletivos : Fenoxibenzamina,fentolamina
2) Alfa 1 seletivo: Prazosina,doxazosina,terazosin
3) Alfa 2 seletivos: ioimbina e idazoxano.
ANTAGONISTAS ALFA-ADRENERGICOS NÃO SELETIVOS
- A fenoxibenzamina não é para os receptores alfa,pois tambem antagoniza as ações da acetilcolina e histamina. Ela é de longa duração de ação porque se liga covalentemente ao receptor
- A fentolamina é mais seletiva,mas sua ligação ao receptor é REVERSIVEL e seus efeitos são de curta duração.
Efeitos Adversos
Em humanos,esses fármacos causam queda na pressão arterial ( por causa do bloqueio da vasoconstricção mediada pelos receptores alfa) e hipotensão postural.
- O débito cardíaco e a freqüência são aumentados.Como resposta reflexa a queda da pressão arterial,mediada através de receptores beta adrenérgicos
- O bloqueio concomitante dos receptores alfa2 tende a aumentar a liberação de noraepinefrina,fato que potencializa a taquicardia reflexa por efeito de qualquer agente redutor da pressão sanguinea.
Uso clinico da Fenoxibenzamina
- A fenoxibenzamina conserva umuso restrito (mas vital) no preparo pré-cirúrgico de pacientes com feocromocitoma; seu antagonismo ir- reversível e a depressão resultante no máximo da curva dose-resposta do agonista são desejáveis em situações em que a manipulação cirúrgica do tumor possa liberar um grande bólus de aminas pressoras na circulação.
FEOCROCITOMA: É um tumor produtor das catecolaminas: norepinefrina,epinefrina e dopamina,essas subtancias em excesso no sangue causam sintomas como dor de cabeça,sudorese,aumento de batimentos cardíacos e da pressão arterial.O tumor pode ser removido cirurgicamente,sendo essencial bloquear os receptores alfa e beta antes do inicio da cirurgia para evitar os efeitos de uma liberação súbita de catecolaminas quando o tumor é menipulado.Uma cominação de fenoxibenzamina e atenolol mostra-se eficaz para esse objetivo.
A fenoxibenzamina pode causar hipotensão postural, congestão nasal, náuseas e êmese. Ela pode inibir a ejaculação. Também pode causar ta-quicardia reflexa, mediada pelo reflexo barorreceptor. A fenoxibenzamina deve ser usada com cautela em pacientes com doença cerebrovascular ou cardiovascular.
OBSERVAÇÃO:
- O labetalol e o carvedilol são fármacos mistos que bloqueiam receptores alfa1 e beta adrenérgicos,embora clinicamente atuem bloqueando receptores beta(betabloqueadores).O crvedilol é usado principalmente no tratamento de hipertensão e da insuficiência cardíaca, o labetalol é usado no tratamento da hipertensão durante a gravidez.
Uso clínico da fentolamina
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ALFA1 ADRENERGICOS SELETIVOS
- A PRAZOSINA foi o primeiro antagonista alfa1 seletivo.Atualmente,são preferíveis fármacos similares com meias vidas mais longas ( DOXAZOSINA,TERATOSINA), que tem a vantagem de tornar possível administração em dose diária e única.
- Esses fármacos são extremamente seletivos para receptores alfa 1adrenergicos
- Causam vasodilatação e queda da pressão arterial mas com menos taquicardia do que os antagonistas alfa não seletivos,provavelmente porque não aumentam a liberação de noraepinefrina pelas terminações nervosas simpáticas.
- Os antagonistas de receptores alfa 1 causam relaxamento da musculatura lisa do colo da bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos,por isso são úteis no tratamento de retenção urinaria associada a hipertrofia prostática benigna.
Efeitos adversos
- Os alfa1 bloqqueadores podem causar tontura,falta de energia,congestão nasala,cefaléia,sonolência e hipotensão ortostática(embora em menor intensidade do que observado com a fenoxibenzamina e fentolamina- que é a perda de pressão com a pessoa em pé).
- Bloqueando os receptores alfa nos ductos ejaculatórios e impedindo a contração da musculatura lisa,os alfa 1 antagonistas podem causar inibição da ejaculação. Esses fármacos podem causar síndrome da íris flácida,uma condição na qual a íris ondula em resposta à cirurgia intraoperatória do olho.
IMPORTANTE:
- Usos clínicos Importantes dos antagonistas de receptores alfa-adrenergicos:
1) Hipertensão grave: Anatagonistas seletivos de recetores a1 em comunicação com outros fármacos
2) Hipertrofia prostática benigna
3) Feocromacitoma
ANTAGONISTAS ALFA2 ADRENERGICOS SELETIVOS
- A IOMBINA é um alcalóide de ocorrência natural,vários análogos sintéticos foram produzidos,como o IDAZOXANO. Esses fármacos são usados experimentalmente para análise de subtipos de receptores alfa., e a ioimbina,provavelmente em virtude de seu efeito vasodilatador,ganhou notoriedade como afrodisíaca,mas nenhum deles é usado terapeuticamente. Ela é contraindicada em doença cardiovascular, condições psiquiátricas e disfunções renais, pois pode agravar tais condições.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES BETA-ADRENERGICOS
- Todos os beta bloqueadores disponíveis para a clínica são antagonistas competitivos.
- Os beta bloqueadores não seletivos atuam em B1 e B2 ao passo que os Beta bloqueadores cardioseletivos bloquiam principalmente B1. Não há bloqueadores de B2 clinicamente úteis.
- Embora todos os betabloqueadores reduzam a pressão arterial,eles não causam hipotensão postural,pois os adrenoceptores alfa permanecem funcionais. Por isso, o controle simpático dos vasos é mantido.
- Os betabloqueadores são eficazes no tratamento de hipertensão,angina,aritmias cardíacas,infarto do miocárdio,insuficiência cardíaca,hipertireoidismo e glaucoma.Tambem são usados na profilaxia de enxaquecas.
ANTAGONISTAS BETA-ADRENERGICOS NÃO SELETIVOS
- O PROPANOLOL bloqueia os receptores beta 1 e beta2 com a mesma afinidade
- Diminui o débito cardíaco tendo efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos
-Ele deprime a atividade dos NOS sinoatrial e atrioventricula.
- Em geral, para se evoluir para uma bradicardia depende da dosagem.
- Durante exercício pu estresse quando o sistema nervoso simpático está ativado,os beta bloqueadores atenuam o esperado aumento da freqüência cardíaca.
- O débito cardicao,o trabalho e o consumo de oxigênio diminuem pelo bloqueio dos receptores Beta1 e esses efeitos são úteis no tratamento de angina.
- Os betabloqueadores são eficazes para atenuar as arritmias cardíacas supraventriculares mas em geral são ineficazes contra arritmias ventriculares.
- O bloqueio não seletivo dos receptores Beta impede a vasodilatação nos músculos esqueléticos mediada pelo receptores beta2 e aumenta a resistência vascular periférica.
IMPORTANTE:
- A redução do débito cardíaco produzida por todos betabloqueadores leva a diminuição da pressão arterial,o que desencadeia uma vasoconstricção periférica reflexa e se reflete na redução do fluxo sanguineo na periferia. Em pacientes hipertensos, a resistência periférica total retorna ao normal ou diminui com o uso prolongado de propranolol. Há uma redução gradual das pressões arteriais sistólica e diastólica nos pacientes hipertensos.
IMPORTANTE:
- O bloqueio dos receptores beta 2 adrenergicos nos pulmões dos pacientes suscetíveis causa contração da musculatura lisa bronquiolar.Isso pode preciptar o agravamento em pacientes com doença pulmonar crônica obstrutiva (DPOC) ou asma. Por isso, os beta-bloqueadores em particular os não seletivos são contraindicados em pacientes com DPOC e Asma.
- O bloqueio Beta tambem diminui a glicogenólise e a secreção de glucagon,Por isso,se o propanolol é dado a um paciente diabético sob tratamento com insulina,é essencial monitorar a glicemia porque pode ocorrer hipoglicemia acentuada após a injeção de insulina.
- As ações da noreepinefrina no sistema cardiovascular são mediadas pelos receptores alfa e portanto não são afetadas.
EFEITOS ADVERSOS DO PROPANOLOL
-Broncoconstricção
- Aritmias
- Comprometimento sexual
- Disturbios no metabolismo,pode ocorrer hipoglicemia em jejum,aumento do LDL e redução de HDL.
-Efeitos no SNC que incluem depressão,tonturas,letargia,fadiga,fraqueza,disturbios visuais e alucinações,perda de memória,fragilidade emocional,depressão.
Interaçoes farmacológicas do propanolol
- Interações: os fármacos que interferem ou inibem a biotransformação do propranolol, como cimetidina, fluoxetina, paroxetina e ritonavir, podem potencializar seus efeitos anti-hipertensivos. Aqueles que, ao contrário, estimulam ou induzem a sua biotransforma- ção, como barbitúricos, fenitoína e rifampicina, podem reduzir seus efeitos.
O NADOLOL e o TIMOLOL também bloqueiam os adrenoceptores B1 e B2 e são mais potentes que o propanolol. O nadolol tem uma duração de ação longa.O timolol reduz a produção de humor aquoso.Ele é usado topicamente no tratamento do glaucoma .
ANTAGONISTAS BETA1 SELETIVOS
- Fármacos que bloqueiam preferencialmente os receptores Beta1 minimizam a indesejada broncoconstricção (efeito beta2) observada com o uso do propanolol em pacientes asmáticos.
- Os betabloqueadores cardioseletivos como o ACEBUTOLOL,ATENOLOL,METOPROLOL antagonizam os receptores beta1.Essa cardiosseletividade é mais pronunciada nas doses baixas e se perde nas doses elevadas
- Esses fármacos reduzem a pressão arterial na hipertensão e aumentam a tolerância ao exercício na angina
- O ESMOLOL tem meia vida muito curtadevido a biotransformação de uma ligação Ester.Esta disponível apenas para via intravenosa (IV) e é usado para controlar a pressão arterial ou ritmo cardiaco dutante procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos.
- Em contraste com os betabloqueadores cardioespecificos como o propanolol esses bloqueadores como o METAPROLOL E O ESMOLOL tem menos efeitos na função pulmonar,na resistência periférica e no metabolismo de carboidratos.
ANTAGONISTAS DE ADRENOCEPTORES ALFA E BETA
- O LABETALOL e o CARVEDILOL são beta-bloqueadores com ações alfa1 bloqueadoras concomitantes que produzem vasodilatação periférica,reduzindo a pressão arterial. Eles contrastam com outros betabloqueadores que produzem vasoconstricção periférica inicial e por isso são úteis no tratamento de pacientes hipertensos para os quais o aumento da resistência vascular periférica é indesejável.
- O carvedilol também diminui a peroxidação lipídica e o engrossamento da parede vascular, efeitos benéficos na insuficiência cardíaca. Hipotensão ortostática e tonturas são associadas com o bloqueio α1.
RESUMO DO USO CLÍNICO DOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
CARDIOVASCULARES:
• Angina de peito;
• Infarto agudo do miocárdio e infartos subsequentes;
• Prevenção de arritmias recorrentes (principalmente se induzidas por ativação simpática);
• Insuficiência cardíaca (em pacientes bem compensados);
• Hipertensão (não são mais de primeira escolha).
OUTROS USOS:
• Glaucoma (ex: timolol em colírio);
• Tireotoxicose, como adjuvante do tratamento definitivo (ex:pré-operatório);
• Ansiedade, no controle dos sintomas somáticos (ex: palpitações,tremor);
• Profilaxia da enxaqueca;
• Tremor essencial benigno (distúrbio familiar).