RESUMO IMUNOLOGIA pdf(5)

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AULA 6 – Resposta imune celular – imunidade mediada por células 
Reconhecimento do antígeno por linfócito T 
O receptor de antígeno no linfócito T (TCR) reconhece apenas antígenos proteicos processados 
por APCs e denominadas moléculas de MHC 
Complexo principal de histocompatibilidade – HMC – descoberta e funções 
• Complexo gênico situado no cromossomo 6 humano 
• Descoberto como gene altamente polimórfico que determinavam o resultado de 
transplantes (aceitação ou rejeição) em camundongos 
• A função fisiológica das moléculas do MHC é apresentação de antígenos aos 
Linfócitos T. 
Organização dos genes do HMC 
• DP, DQ e DR: genes de cadeias alfa e beta das moléculas da classe II 
• A, B e C: genes de cadeias alfa e betas das moléculas da classe I 
MHC – Moléculas envolvidas na resposta imune 
• Moléculas da classe I e II 
• Principais moléculas do MHC de classe I: HLA-A, HLA-B, HLA-C 
• Principais moléculas do MHC de classe II: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP 
 
• As moléculas codificadas pelos genes de HMC são denominadas antígenos leucocitários 
humanos (HLA). Esses genes formam o locus do HLA. O locus do MHC ou locus HLA 
contém dois conjuntos de genes altamente polimórficos: genes do MHC da classe I e 
genes do MHC da classe II. Esses genes codificam respectivamente as moléculas de 
MHC da classe I e II que apresentam os peptídeos aos linfócitos T. 
 
• O receptor de Ag no Linfócito T (TCR) reconhece peptídeos antigênicos em associação 
com moléculas de MHC 
• Células T reconhecem porções de proteínas antigênicas que são ligadas covalentemente a 
produtos dos genes de MHC; 
• Células T citotóxicas reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe I; 
• Células T auxiliares reconhecem peptídeos ligados a moléculas de MHC classe II 
Moléculas do MHC – Localização e funções 
• As moléculas da classe I estão presentes em todas as células nucleadas (exceto em 
hemácias). Apresentam Ag ao LTc (CD8); 
• As moléculas da classe II são encontradas somente nas células apresentadoras de 
antígenos (APCs) (células dendríticas, macrófagos e células B). Apresentam Ag ao LTh 
(CD4) 
• As moléculas do MHC da classe I e II são proteínas de membrana que contém na sua 
porção amino terminal uma fenda na qual se ligam peptídeos. 
Estrutura das moléculas de MHC 
Estrutura da molécula do MHC de classe I 
• Composta de duas cadeias polipeptídicas: uma longa cadeia alfa e uma curta cadeia beta; 
• A cadeia alfa tem 4 regiões; 
• A cadeia beta se associa a cadeia alfa auxiliando a manter a conformação apropriada da 
molécula; 
• A fenda da molécula de MHC de classe I acomoda peptídeos com comprimento de 
aproximadamente 8 – 10 aminoácidos; 
• No MHC há 6 genes que codificam moléculas de classe I: HLA – (A até G), dentre essas, 
HLA-A, HLA-B e HLA-C são as mais importantes e polimórficas. 
Estrutura da molécula do MHC de classe II 
• São compostas de duas cadeias polipeptídicas, uma alfa e uma beta de tamanho 
aproximadamente igual; 
• Ambas as cadeias tem 4 regiões; 
• A fenda da molécula de classe II é aberta em um dos lados de forma que esta pode 
acomodar peptídeos mais longos de aproximadamente 13-25 aminoácidos com alguns dos 
aminoácidos localizados do lado de fora da fenda; 
• No MHC há 5 “loci” que codificam moléculas de classe II, cada um deles contendo um 
gene para uma cadeia alfa e pelo menos um gene para uma cadeia beta; 
• Os locis mais importantes e polimórficos são: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. 
 
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENO PELO LINFÓCITO T 
A principal função dos linfócitos T na imunidade adaptativa é a eliminação dos micróbios capazes 
de sobreviver em vesículas fagocitarias ou no citoplasma; 
Para realizar suas funções, os linfócitos T precisam interagir com outras células, pois as células 
T apenas reconhecem antígenos associados a outras células. 
O complexo receptor de antígeno no linfócito T (TCR) 
• Receptor de antígeno do Linfócito T – TCR (cadeias alfa e beta): reconhecimento 
específico de peptídeos ligados o MHC; 
• Cada cadeia possui uma região constante e uma variável, quanto à sequência de 
aminoácidos; 
• O TCR reconhece antígenos, mas é incapaz de transmitir sinais para a célula T; 
• Outros peptídeos associados ao receptor – CD3 e cadeia zeta, que formam o complexo 
TCR. As cadeias CD3 e zeta transmitem sinais que são iniciados quando o TCR 
reconhece o antígeno (transdução de sinal para o interior da célula); 
• A ativação da célula T requer o engajamento de moléculas co-receptoras, CD4 ou CD8, 
que reconhecem regiões não polimórficas das moléculas de MHC. 
• Os receptores de antígenos nos linfócitos T (TCR) reconhecem apenas fragmentos 
peptídicos de antígenos proteicos quando estes são apresentados por moléculas 
especializadas nas células do hospedeiro (moléculas do MHC). 
Etapas das respostas das respostas de células 
• Série de etapas sequenciais que resultam no aumento do número de células T específicas 
para antígenos e na conversão de células T virgens em células T efetoras; 
• As células T virgens reconhecem os antígenos peptídicos associados ao MHC na 
superfície das APCs, com auxílio de outros sinais; 
• As células T respondem com a produção de citocinas (IL-2) e a expressão de receptores 
para essas citocinas, criando uma via autócrina de proliferação celular; 
• Como consequência, ocorre a expansão clonal das células T. parte da progênie diferencia-
se em células efetoras, que servem a várias funções da IMC e depois morrem; 
• Outras partes se diferenciam em células T de memória, que sobrevivem por longos 
períodos de tempo. 
Captura e apresentação de antígenos pelas APCs 
• Os antígenos proteicos são capturados pelas APCs (células apresentadoras de antígenos) 
por pinocitose ou endocitose, principalmente pelas células dendríticas e transportados por 
elas para os órgãos linfóides secundários (OLS); 
• O PRR da célula dendrítica se liga ao PAMP do patógeno; 
• Os antígenos estimulam as células dendríticas pela ligação aos receptores TRLs e outros. 
As células estimuladas produzem citocinas inflamatórias (TNF e IL-1); 
• A ligação aos TRLs e a ação das citocinas ativam as células dendríticas, que passam a 
expressar CCR7 (receptor para quimiocinas); 
• As quimiocinas direcionam as células dendríticas para os linfonodos, onde amadurecem, 
amentando a expressão de MHC e de moléculas co-estimuladoras; 
• Os antígenos são transportados pelas APCs para regiões dos OLS onde podem encontrar 
linfócitos T; 
• 12h a 18h após a penetração do Ag proteico inicia a resposta de linfócitos T no linfonodo. 
Diferentes APCs com diferentes funções 
• Células dendríticas: capturam Ag por pinocitose. Apresentam Ags aos linfócitos T 
virgens; 
• Macrófagos: capturam Ag por fagocitose. Apresentam Ags as células T efetoras; 
• Linfócitos B: capturam Ag por BCR. Apresentam Ags aos linfócitos T auxiliares. 
Reconhecimento de antígeno pelo linfócito T e sua ativação 
• Quando o TCR se liga ao peptídeo do Ag associado a molécula do MHC, ocorrem 
modificações nas moléculas de CD3 e proteínas zeta, que enviam um sinal para o núcleo 
da célula, tornando-a ativada; 
• O TCR reconhece antígenos, mas é incapaz de transmitir sinais para a célula T; 
• Outros peptídeos associados ao receptor – CD3 e cadeia zeta, que formam o complexo 
TCR. As cadeias CD3 e zeta transmitem sinais que são iniciados quando o TCR 
reconhece o antígeno (transdução de sinal para o interior da célula); 
• A ativação da célula T requer o engajamento de moléculas co-receptoras, CD4 ou CD8, 
que reconhecem regiões não polimórficas das moléculas de MHC. 
Processamento de antígenos extracelulares 
• Antígenos fagocitados ou endocitados (situados em vesículas) se associam a MHC classe 
II para serem apresentados as células TH (CD4); 
• Ex.: bactéria fagocitada por macrófago é quebrada em fragmentos peptídicos no 
fagossomo. Os peptídeos se ligam a MHC de classe II na vesícula. Os peptídeos ligados 
são transportadospelo MHC de classe II a superfície celular. 
Antígenos extracelulares são reconhecidos por linfócitos T auxiliares (Th ou Ta) – CD4 
• Linfócitos Th são restritos a classe II 
Processamento de antígenos intracelulares (vírus) 
• Antígenos citoplasmáticos se associam à MHC classe I para serem apresentados as 
células Tc (CD8); 
• Ex.: célula infectada por vírus começa a sintetizar proteínas virais em seu citoplasma. 
Fragmentos peptídicos da proteína viral se ligam ao MHC de classe I no RE. Os peptídeos 
ligados são transportados para superfície celular; 
Antígenos intracelulares são reconhecidos por linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (Tc ou 
CTL) – CD8 
• Linfócitos Tc são restritos a classe I. 
Reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC 
• Cada célula T madura expressa a molécula de CD4 ou CD8 que são denominados co-
receptores; 
• O TCR reconhece o complexo peptídeo-MHC; 
• O CD4 reconhece a molécula de MHC de classe II; 
• O CD8 reconhece a molécula de MHC de classe I; 
• Células T CD4 aguem como células T auxiliares produtoras de citocinas; 
• Células T CD8 aguem como células T citotóxicas ou citolíticas 
• Os sinais bioquímicos que levam a ativação das células T são desencadeados por um 
conjunto de proteínas que se liga ao TCR para formar o complexo TCR e também pelo 
co-receptor CD4 ou CD8; 
• Em resposta ao reconhecimento de antígenos e a co-estimulação, as células T 
secretam citocinas, algumas das quais induzem a proliferação de células T estimuladas 
pelo antígeno e outras medeiam funções efetoras das células T; 
 
FASE EFETORA DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS 
Ativação células TH 
• Vários receptores das células T devem reconhecer seus ligantes situados nas APCs 
• As células T virgens reconhecem antígenos nos tecidos linfoides e respondem pela 
proliferação e pela diferenciação em células efetoras; 
• As células T efetoras reconhecem o mesmo antígeno em qualquer local do corpo e 
respondem pela eliminação destes microrganismos; 
• TCR reconhece peptídio/MHC – sinal inicial. Ativação 
• Co-receptor (CD4) reconhece regiões não polimórficas do HMC 
• Moléculas de adesão (LFA-1 e LFA-2) reconhecem ICAM-1 e LFA-3 
• Receptor para co-estimular (CD28) reconhece B7. Sinal secundário. Produção de citocinas 
e fatores de crescimento. 
• Receptores para citocinas e quimiocinas 
• Uma vez ativados pelo antígeno, as células T se tornam efetoras e voltam ao local de 
infecção porque expressam altos níveis de moléculas de adesão que se ligam aos ligantes 
expressos no endotélio e porque respondem as citocinas quimiotrativas produzidas no 
local da infecção; 
• Os fagócitos desse local que tenham ingerido os microrganismos apresentam fragmentos 
de peptídeos de proteínas microbianas ligados a moléculas de MHC de classe II para 
reconhecimento pelas células T efetoras CD4. 
Papel da célula Th na resposta imune adaptativa 
• A célula T auxiliar modula o comportamento de todas as células (B, Tc, granulócitos, 
macrófago, NK, K) por meio das citocinas. Podendo ativar ou suprimir, dependendo da 
citocina. 
Respostas das células CD4 à ativação 
• A CD4 ativada sofre proliferação, e amadurecimento em CD4 de memória ou CD4 efetora 
que produz citocinas, que sofre diferenciação em Th1, Th2, Th17 ou Treg 
Diferenciação de células Th 
• Célula dendrítica + T CD4 → Th1 → IFN-gama (patógenos intracelulares e autoimunidade) 
• Célula dendrítica + T CD4 → Th2 → IL-4 e IL-13 (parasitas extracelulares e alergia) 
• Célula dendrítica + T CD4 → Th17 → IL-17 → (bactérias extracelulares, fungos e 
autoimunidade) 
• Célula dendrítica + T CD4 → TREG → IL-10 e TGF-beta (regulação das respostas imunes, 
homeostasia de linfócitos, tolerância imunológica) 
Respostas TH1 e TH2 – seleção dos mecanismos efetores 
• Th0 → patógeno intracelular → Th1 → IFN-gama → macrófago ativado, NK, CLT 
(imunidade celular) 
• Th0 → patógeno intracelular → Th2 → IL-4 e IL-5 → linfócito B, anticorpos, mastócito, 
eosinófilo (imunidade humoral) 
Resposta Th1 – ativação de macrófagos por citocinas 
• Os linfócitos T CD4+ da sub-população Th1 reconhecem antígenos associados a 
moléculas de MHC de classe II na superfície de macrófagos que tenham fagocitado 
microrganismos; 
• Th1 respondem com a produção de citocinas que ativam macrófagos; 
• Moléculas ativadoras de macrófagos: IFN-gama 
• Os macrófagos que fagocitam microrganismos produzem IL-12. A IL-12 estimula a 
diferenciação de linfócitos T CD4+ virgens na população Th1, produzindo IFN-gama ao 
encontrar antígenos microbianos nos macrófagos. 
Mecanismos microbicidas dos fagócitos 
• Acidificação: pH 3,5 – 4,0 
• Derivados tóxicos do oxigênio 
• Derivados tóxicos do nitrogênio 
• Peptídeos antimicrobianos: proteínas catiônicas, defensivas 
• Enzimas: lisozima, hidrolases ácidas 
• Competidores: lactoferrina 
Respostas Th2 – ativação de LB para produção de IgE e ativação de eosinófilos 
• Quando células Th2 reconhecem antígenos, produzem IL-4 e IL-5 (IL-10 também); 
• A IL-4 estimula a produção de IgE e a IL-5 ativa eosinófilos; 
• Células Th2 respondem com a produção de citocinas que ativam LB a produzirem 
anticorpos IgE e que ativam eosinófilos; 
• As citocinas Th2, incluindo IL-4, 5, 10 e 13 inibem a ativação dos macrófagos, servindo 
para terminar ou controlar respostas Th1, evitando lesões 
Citotoxidade celular dependente do anticorpo (CCDA) 
• Células citotóxicas reconhecem o Fc do anticorpo ligado a célula alvo e as destroem 
Ativação de células Tc 
• TCR reconhece peptídeo/MHC classe I – sinal inicial da ativação; 
• Co-receptor (CD8) reconhece regiões não polimórficas do MHC; 
• Moléculas de adesão (LFA-1 e LFA-2) reconhecem ICAM-1 e LFA-3; 
• Receptor de IL-2 reconhecem a IL-2 liberada pela Th ou por Tc. 
Respostas das células CD8 a ativação 
• CD4 ativada se prolifera, amadurece em CD8 de memória e CD8 efetora (destrói células 
infectadas) 
Linfócitos T citotóxicos ou citolíticos (Tc ou CTL) – CD8 
• As CLTs reconhecem peptídeos associados a moléculas de do MHC de classe I nas 
superfícies de células infectadas e as destroem; 
• O reconhecimento antigênico pelas CLTs efetoras resulta na ativação da via de transdução 
de sinal que leva a exocitose de seus grânulos na região de contato com a célula alvo; 
• Esses grânulos contem granzima e perforina. A perforina distribui as granzimas no 
citoplasma da célula alvo e as granzimas ativam as enzimas caspases que induzem a 
apoptose. 
Mecanismos de citotoxidade de células linfoides (linfócitos Tc, células NK) 
• LTC degranula e libera monômeros de perforina nas redondezas. Enzimas que 
polimerizam perforina para formar canais de perforinas também são liberadas e estas 
juntamente com Ca++ catalisam a formação de canal na membrana da célula alvo; 
• O LTC também pode liberar enzimas degradadoras e toxinas que viajam através dos 
canais de porfirina e danificam a célula-alvo; 
• Citocinas como TNF alfa e TNF beta são liberadas do LTC ou de macrófagos próximos. 
Interferon gama também pode ser liberada dos LTCs ou de outras células linfoides 
próximas. Eles se ligam a receptores na célula-alvo e dispara apoptose. 
Mecanismos de citotoxidade de células mieloides (neutrófilo, eosinófilo) 
• Proteínas catiônicas 
• C3a 
• Hidrolases 
• Ânions superóxidos e outros reativos intermediários do oxigênio (ROI) 
• Óxido nítrico (NO e outros RNI) 
• Fator necrose tumoral (TNF-alfa) 
• São substâncias que lesam a célula alvo 
 
ALGUNS CONCEITOS 
Imunomoduladores 
• Drogas que, por diversos mecanismos, interferem na resposta imune, modificando o curso 
das doenças. 
• Imuno-estimulantes: usados para aumentar a resposta imune contra infecções e contra o 
câncer 
• Imunossupressores: usados para suprir rejeição em receptores de transplantes de 
órgãos e para tratar uma variedade de doenças inflamatórias e doenças autoimunes 
Imunoestimulantes 
• Imunoestimulantes específicos: vacinas, usadas para estimular umaresposta imune 
protetora a antígenos de patógenos específicos 
• Imunoestimulantes inespecíficos: atuam no sistema imunológico como um todo para 
aumentar a resposta imune 
Imunoestimulantes inespecíficos 
• Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) – ativa macrófagos para matar as células cancerosas 
• Citocinas 
o IL-12 (ativa células NK e células T), 
o TNF estimulam a produção de citocinas pelas células T e macrófagos e destroem 
células cancerosas diretamente 
o Interferons IFN- e IFN-, que ativam macrófagos e células NK, promovendo a 
regressão tumoral. 
• Imunoglobulinas - anticorpos monoclonais dirigidos contra o câncer, que favorece as 
reações de CCDA, a lise pelo complemento, a opsonização e a fagocitose do tumor 
• Imunotoxinas - constituída de uma citocina acoplada com uma toxina (Ex. IL-12-toxina 
diftérica para tratar leucemias de células T) 
Imunossupressores 
• Glicocorticóides - Prednizolona 
• Inibem a ativação, proliferação e sobrevida dos linfócitos T; 
• Reduzem o número de células B (apoptose de seus progenitores); 
• Inibem a liberação de citocinas e mediadores inflamatórios dos macrófagos; 
• Suprimem a migração de neutrófilos durante a resposta inflamatória 
• Induz a apoptose de mastócitos 
• Inibidores da calcineurina - Ciclosporina, Tracolimus - ligam-se a imunofilinas específicas 
presentes nos linfócitos T, inibindo a proliferação celular. 
• Antiproliferativos – sirolimo- inibe uma enzima que é crítica para a transdução da 
sinalização da IL-2, impedindo a proliferação e diferenciação dos linfócitos T. 
• Antimetabólitos- Azatioprina, Leflunomide, Metotrexato, Ácido micofenólico - inibem a 
produção de purinas, impedindo a proliferação celular. 
• A maioria dos inibidores agem na expansão clonal 
• Imunobiológicos (biofármacos) 
• Muromonab-CD3 (OKT-3) - anticorpo monoclonal murino dirigido contra CD3 de células T 
humanas. 
• Imunobiológicos (biofármacos) 
• Basiliximab e Daclizumab - anticorpos monoclonais dirigidos contra o receptor da IL-2 
(CD25) de células T humanas; 
• Ligam-se especificamente a porção alfa do complexo CD25, na superfície dos linfócitos 
ativados, bloqueando a sinalização da IL-2.