RESUMO 2 - FARMACO I

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FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E MIORRELAXANTES 
INERVAÇÃO DAMUSCULATURA ESQUELÉTICA 
 Sistema Nervoso Somático 
 Acetilcolina 
 Receptores nicotínicos 
 Sem gânglios, controla movimentos voluntários, não-autonômicos; 
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR 
 Junção de um neurônio motor que sai da medula SNC e inerva diretamente as fibras musculares. 
 Neurotransmissor: Acetilcolina 
 Armazenada em vesículas pré-sinápticas; 
 Quando há um estímulo a acetilcolina é liberada; 
 Encontra na musculatura esquelética os receptores nicotínicos (ionotrópicos - acoplado a canal iônico, 
permeável a Na) - Abre o canal 
 Com a entrada de Na acontece a despolarização da célula que leva a contração da musculatura; 
 Então drogas que interferem na acetilcolina, interferem na contração do musculo. 
DROGAS MIORRELAXANTES 
 MIORRELAXANTES DE AÇÃO PERIFÉRICA 
o PRÉ-SINÁPTICA: outros usos; ex: toxina botulínica (botox) 
 Impede que haja liberação da Ach que está armazenada na vesícula, então com menos Ach 
na fenda sináptica, menos ligação aos receptores e mais os músculos relaxam. 
 Uso terapêutico: estrabismo, hiper-hidrose; 
 Uso estético: linhas faciais hipercinéticas; 
o PÓS-SINÁPTICA: Bloqueadores JNM 
 Curares ou Agentes Curarizantes 
 Usos terapêuticos: 
 Relaxante muscular: em cirurgias, procedimentos ortopédicos; 
 Relaxamento de M. Respiratórios: para intubação e controle de respiração artificial; 
 Animais selvagens em fuga; 
 Adjuvantes de anestesias; 
 Despolarizantes 
 Ex: Succinilcolina (suxametônio), decametônio 
 Mecanismo de ação: 
o Agonistas de R Nic da ACh -> mimetizam a ação da Ach em m. esqueléticos, 
mas são menos sensíveis à AchE, e provocam despolarização contínua -> 
fasciculação muscular; 
o Fase I (despolarização) -> fasciculação (pequenas contrações contínuas) 
o Fase II (dessensibilização) -> miorrelaxamento 
 Não-despolarizantes ou Competitivos 
 Competem com a ACh pelos receptores; 
 São antagonistas competitivos de R nicotínicos da acetilcolina; 
 Antagonizam a ação da ACh, a despolarização e a contração muscular; 
 Se fasciculação muscular; 
 Ex: d-tubocurarina, atracúrio, vecurônio, galamina, pancurônio, fazadínio, rocurônio, 
cisatracúrio. 
o D-tubocurarina (“curare”) 
 É um alcalóide mono-quaternário derivado das plantas 
Chondrodendron e Strychnos; 
 Pouco absorvida V.O. (muito hidrossolúvel, tem muitos radicais) 
 Concentra-se mais na JNM; 
 Cães: reduz PA. 
o Galamina: ação mais prolongada que d-tubocurarina, 
 bloqueia RNic e RMusc da Ach, 
 Ação também em R beta1- adrenérgicos; 
 Eliminada por excreção renal; 
o Atracúrio 
 Sem efeitos cardíacos; 
 Eliminação de “Hofman”: auto-metabolização, indicado para 
pacientes hepato e nefropatas 
 Inicia com amina e cria amônio quaternário 
 Aspectos Farmacocinéticos 
o Injetáveis: Os grupamentos amônio quaternários conferem 
hidrossolubilidade e mínima absorção oral. 
o Distribuição extracelular; 
o Sofrem metabolismo hepático, e uma fração é eliminada de forma 
inalterada pela urina; 
o Atracúrio sofre eliminação de Hofman e é indicado em casos de insuficiência 
hepática e renal; 
o Vecurônio tem eliminação biliar; 
 Efeitos faracológicos 
o Miorrelaxamento; 
o Liberação de histamina: “reação alérgica”br 
 Variável de acordo com a espécie, dose e via de administração; Cães 
e Gatos são mais sensíveis; 
 Sintomas: salivação, secreção brônquica, broncoespasmo; 
 Profilaxia com antagonista H1 e H2 -> antihistaminícos; 
 Efeitos cardiovasculares: 
o Galamina e pancurônio possuem efeitos adrenérgicos e anticolinérgicos, 
com possível aumento da FC, DC e PA. 
o Atracúrio e vecurônio têm efeitos insignificantes. 
o D-tubocurarina: hipotensão; 
 Reversores de Bloqueadores Não-despolarizantes 
o São os inibidores da AchE (anti-colinesterásicos). Ex: neoetigmina, 
piridostigmina, edrofônio. 
o Induzem reações muscarínicas ou colinérgicas -> antagonizadas por 
anticolinérgicos como a atropina. 
o Ex. De uso da Piridostigmina – A dose para antagonismo do bloqueio 
neuromuscular é de 0,25 a 0,25 mg.kg-1, administrado conjuntamente a 20 
ug.kg -1 de atropina. 
 
 
 CONSIDERAÇÕES GERAIS 
o Não são analgésicos ou anestésicos; 
o Uso preferencialmente em centro cirúrgico 
o Uso cauteloso 
 Liberação de histamina 
 Queda da PA 
 Estimulação do SNA 
o Contraindicados em asma e miastenia grave 
 
 MIORRELAXANTES DE AÇÃO CENTRAL 
o Podem atuar diretamente no interneurônio ou indiretamente no neurônio motor; Ex: 
Metocarbamol, etc. 
o Tétano 
 Clostridium tetani: neurotoxina -> inibe liberação de GABA e glicina, resultando em rigidez 
persistente dos músculos esqueléticos. 
o Doença do disco intervertebral (IVDD) em cães 
 Condições em que os discos de amortecimento entre as vértebras criam protuberâncias para 
o espaço medular -> pressionam os nervos da medula espinhal -> causam dor, lesão do 
nervo e paralisia. 
 Sintomas e sinais: Dor e fraqueza nas patas traseiras (claudicação); Comportamento ansioso; 
Espasmos musculares nas costas ou no pescoço; Redução do apetite e nível de atividade; 
Incontinência urinaria e/ou fecal; 
 Tratamento: Cirurgia (maninectomia), esteroides e AINES para reduzir o edema da medula e 
a dor, para os espasmo musculares: massagem, diazepam, metocarbamol, etc. 
o Ações no SNC sem deprimir condução nervosa periférica, a excitabilidade e a transmissão na JNM. 
o Usos: tratamento de espasmos musculares em – tétano, intoxicação por estricnina, miosites/IVDD, 
estiramentos, ansiedade. 
o Relaxantes centrais propriamente ditos 
 Metocarbamol 
 Ação em interneurônios (bloqueia) -> bloqueio de reflexos polissinápticos; 
 Equinos, cães e gatos -> em miopatia de esforço, espasmo muscular, trauma 
medular, miosites, tétano; 
 Uso oral, uso i.v. em condições de severidade (tétano) 
 Baclofeno 
 Derivado sintético do GABA (neurotransmissor inibitório do SNC) -> agonista GABA b 
 GABA b -> R. metabotrópico 
 Tão eficaz quanto diazepam, mas não causa sedação 
 Oral e injetável, bomba de infusão para terapia intratecal 
 Benzodiazepínicos 
 Agonistas de receptores GABAa -> R ionotrópico (canal Cl) - neurotransmissão 
inibitório; hiperpolarização 
 Tranquilizantes, sedativos 
 Ex: Diazepam, midazolam, clonazepam 
o Diazepam 
 Usado via i.v (emergências), v.o. e via retal 
 Tem metabólitos ativos 
 Também é anticonvulsionante 
 Efeitos terapêuticos: miorrelaxante, ansiolítico, sedativo/hipnótico, 
anticonvulsionante 
 Efeitos Adversos: ataxia, excitação paradoxal, amnésia, possíveis 
efeitos teratogênicos e carcinogênicos. 
o Antagonistas de benzodiazepínicos 
 É antídoto para superdosagens de benzodiazepínicos -> Antagonista 
de receptores GABAa 
 Flumazenil, i.v -> ação intravenosa rápida 
 Guaifenesina - éter gliceril guaiacol (EGG) 
 Miorrelaxante para equinos 
 Agonista glicinérgico -> hiperpolarização de moto neurônios 
 Quando receptores de glicina são ativados, cloreto entra no neurônio através de 
receptores inotrópicos causando um potencial pós sináptico inibitório; 
 Uso oral ou i.v 
 Atravessa barreira placentária 
 Uso associado a outros fármacos para anestesia em equinos (benzodiazepínicos e 
levomepromazina) 
 Carisoprodol 
 Uso em humanos 
 Geralmente associados a anti-inflamatórios 
 Intoxicação em cães já relatada 
 Mecanismo de ação central não conhecido 
 Ex: tandrilax, torsilax, mioflex. 
o Alfa2 – Agonistas 
 Alfa2-adrenérgico: receptor auto-regulatório -> controla liberação da NOR 
 Ex: Xilazina, detomidina, medetomidina, romifidina, 
 Clonidina e dexmedetomidina: pacientes em UTI com COVID-19 
 R. alfa 2 pré-sináptico -> inibe influxo de Ca -> impede liberação de NOR 
 Efeitos: 
 Analgesia (especialmente visceral) 
 Relaxamento muscular 
 Aumento tônus vagal: “bloqueio cardíaco” -> bradicardia, aumento de PA seguido de 
redução de PA -> efeitos sobrePA são dose-dependentes 
 Hiperglicemia e redução da liberação de insulina 
 Prolapso peniano em equinos 
 Emese 
 Diminui peristaltismos e secreções; 
 Usos: 
 MPA (medicação pré-anestésica) 
 Associação a anestésicos gerais 
 Como miorrelaxantes 
 Antagonistas: 
 Tolazolina, ioimbina, atipamezole, piperoxam: são antagonistas alfa 2 -> reversores 
de efeitos da xilazina e outros alfa2-agonistas. 
 Ex: Medicamento Reset (cloridrato de ioimbina) para equinos; 
 
ANESTÉSICOS LOCAIS 
 Fármacos capazes de bloquear, de maneira reversível, os impulsos nervosos aferentes no local da sua 
aplicação, especialmente os estímulos dolorosos; 
 Afetam a excitabilidade elétrica celular 
 
HISTÓRICO 
 Cocaína -> procaína -> lidocaína -> ripovacaína 
 
ESTRUTURA QUÍMICA DOS ANESTÉSICOS LOCAIS 
 O anestésico local é uma molécula anfipática possuindo 
uma parte hidrofílica ligada a uma cadeia intermediária 
que se conecta à parte lipofílica 
 
o Radical aromático 
 Responsável pela lipossolubilidade e potência anestésica 
 Exemplos: 
 Na cocaína: ácido benzoico 
 Na procaína: PABA 
 Lidocaína, bupivacaína, mepivacaína: xilidina 
o Cadeia intermediária 
 Responsável pela potência anestésica (peso molecular) – Amida ou Éster 
 Amida (ex. Lidocaína) – mais comum 
 Mais estáveis 
 Metabolizados no fígado 
 Os metabólitos geralmente são farmacologicamente ativos 
 Efeito mais prolongado 
 > t1/2 
 Éster (ex. Procaína) 
 Hidrolisados por esterases no fígado e plasma 
 <t1/2 - tempo de meia vida mais curto 
 Efeito mais rápido 
 Maior taxa de reações de hipersensibilidade 
 Curta: procaína e propoxicaína 
 Intermediária: lidocaína, mepivacaína e prilocaína 
 Longa: tetracaína, ropivacaína, bupivacaía e etidocaína; 
o Radical amina 
 Responsável pela hidrossolubilidade; 
 Grupo amina terminal 
 Secundária: prilocaína 
 Terciária: demais anestésicos locais -> são sais resultantes da reação: 
amina + ácido forte (HCl). Ex: cloridrato de lidocaína 
 
FATORES QUE AFETAM A AÇÃO DOS AL 
 1. pH 
o AL são bases fracas -> se dissociam em solução 
(Os AL são bases fracas mas geralmente são preparados comercialmente em solução com cloridrato, 
o que faz com que o pH da solução seja ácido, portanto, ionizados) 
 pH das soluções é ácido (3 a 5,5) e anestésico encontra-se ionizado; 
 A solução ácida será tamponada pelos tampões teciduais e se dissocia em: 
 Parte catiônica e base não ionizada – deve haver equilíbrio entre os dois para o AL ter efeito. 
o Conversão cátion/base depende do pKa do anestésico e do pH do local; 
 Acidez tecidual: < formação de base não ionizada 
 Alcalinidade tecidual: > formação de base não ionizada (maior o pH, maior penetrabilidade 
nos tecidos) 
o Base: responsável pela penetração tecidual, não tem carga, mais lipossolúvel. 
o Cátion: grupo farmacologicamente ativo, atua internamente às membranas, responsável por produzir 
o efeito anestésico local. 
o Fundamental: equilíbrio entre base não ionizada e cátion 
 Cátion: forma protonada -> afinidade de ligação ao 
sítio ativo do canal de Na 
 Consegue bloquear o canal de sódio, com 
isso impede a passagem do estimulo de dor 
e assim o efeito anestésico acontece; 
 Mas para isso precisa penetrar na célula em forma de base não ionizada; 
 Dentro da célula precisa ser ionizada para promover o efeito da droga; 
o PH 7,4 e grau de ionização 
 Ex: Lidocaína -> pKa = 7,7 -> 65% na forma ionizada (fora da célula) - 35% entra e produz efeito 
– consegue agir mais rapidamente 
Bupivacaína -> pKa = 8,1 -> 85% na forma ionizada – 15% entra e produz efeito 
 Em comparação, Lidocaína tem período de latência mais curto – pois tem maior % que 
penetra na célula e já começara agir, portanto, tem efeito mais rápido; 
 % ionizada é a que provoca o efeito do anestésico; 
 
o É comum anestésico local não funcionar em tecido inflamado, pois é um tecido geralmente ácido que 
contém alto fluxo sanguíneo e muitos mediadores inflamatórios e o pKa do anestésico local é básico, 
então o anestésico local nesse meio ácido, se dissociará na forma protonada, e não conseguirá 
penetrar na célula pois não forma base não ionizada o suficiente e, portanto, não produzirá efeito. 
 
 2. Diâmetro da fibra e mielinização 
o Aalfa = propriocepção; 12-20 um diâmetro - Sensibilidade a AL + (baixa) 
o Adelta = dor, temperatura; 2-5 um diâmetro - Sensibilidade a AL +++ (média) 
o C = dor; 0,4-1,2 um diâmetro - Sensibilidade de AL ++++ (alta) 
o Quanto mais mielina mais o anestésico demora para penetrar na fibra e bloquear a sensibilidade; 
 3. Lipossolubilidade 
o Quanto mais lipossolúvel for o AL maior a sua penetração; Associado a potência; 
o Procaína 
 Potência: 1 
 Lipossolubilidade: 100 
o Prilocaina 
 Potência: 1.8 
 Lipossolubilidade: 129 
o Lignocaina 
 Potência: 2 
 Lipossolubilidade: 366 
o Bupivacaia 
 Potência: 8 
 Lipossolubilidade: 3420 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 Bloqueiam de forma reversível os potenciais de ação responsáveis pela condução nervosa (dor) 
 Agem nos canais de sódio impedindo que haja a despolarização; 
 Bloqueio de canais de Na voltagem-dependente: início e propagação do potencial de ação 
o Direto 
o Por tamponamento 
o Na parte interna da membrana 
 
 Canais de Na+ existem nas formas: 
o Ativa: aberto; 
o Inativa: fechado; 
o Repouso: fechado; 
o AL seletivamente ligam-se a canais de 
Na+ em estado inativo; 
LOCAIS DE AÇÃO E EFEITOS DOS AL 
 Todas as estruturas excitáveis 
 Nervos (voluntários e involuntários) 
o Nervo vago (antitussígeno) - nervo parassimpático 
 Lidocaína inalada para controlar tosse 
 Aparelho cardiovascular 
o Ação antiarrítmica (lidocaína) - via intravenosa 
o Depressão do miocárdio 
o Bupivacaína: + cardiotóxica 
 SNC 
o Estímulo paradoxal por depressão de circuitos inibitórios 
o Depressão CR 
o Tremor, agitação, convulsão tônico-clônica, paralisia respiratória; 
 Placenta: penetração (menor com bupivacaína) 
 M. liso: ação antiespasmódica 
 Local: irritação, ulceração 
TIPO DE BLOQUEIO/USO 
 Tópico: spray, gel, pasta; 
 Infiltração (i.d, s.c): cuidado em extremidades 
 Perineural: bloqueio regional do nervo 
 Espinhal/intratecal: espaço subaracnóide; 
 Intra-articular: para diagnósticos (equinos) 
 Intravenoso: uso de torniquete e faixa de smarch para interromper a circulação; 
SEQUENCIA DE BLOQUEIO 
 1° : perda de sensação de dor e temperatura (fibras pequenas); 
 2° : perda de sensação de tato e pressão; 
 3° : perda da função motora (fibras grossas); 
 
INTERAÇÕES MEDICAMETOSAS 
 Intensificam bloqueio NM (sulfas, digitálicos, beta-bloqueadores) 
 Bloqueadores de canais de Cálcio: elevam cardiotoxicidade dos AL 
 Vasoconstritores (epinefrina): diminuem absorção dos AL 
o Reduz o perigo de reações tóxicas; 
o Não usar em extremidades -> necrose 
ALGUNS ANESTÉSICOS LOCAIS 
 Na forma de Cloridratos: sais solúveis 
 Os sais de cloridrato são ligeiramente ácidos -> isto aumenta a estabilidade dos AL do tipo ésteres. 
 HCl + Amina -> Cloridrato ou Hidrocloridrato 
 **Lidocaína (amida): todos os tipos de AL** 
 Procaína (éster): anestesia infiltrativa, rápida biotransformação, baixa toxicidade 
 Tetracaína (éster): 10x mais potente que procaína; uso tópico, infiltrativo, regional, epidural; 
 Bupivacaína (amida): alta ligação com PR; mais segura; bloqueio regional e espinhal (obstetrícia) 
 Articaína (amida): cirurgia oral e dentária 
 
 
 
REAÇÕES ADVERSAS DOS AL – DOSE-DEPENDENTES 
 Hematomas: locais de punção; 
 Lesões neurológicas: paresia/paralisia de nervos periféricos 
o Ex: síndrome da cauda equina 
 Hipersensibilidade: reação alérgica/dermatite em poucos indivíduos -> mais com AL do tipo éster 
 Meta-hemoglobinemia: induzida pela aplicação de AL, como a benzocaína, a lidocaína e a prilocaína; 
o Em endoscopia, broncoscopia e ecocardiografia transesofágica; 
o Incapacidadede liberar oxigênio para células 
o Cianose persistente 
o Deficiencia de NADPH-metemoglobina redutase 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 Derivados da cocaína e procaína 
 Bases fracas (pKa 8-9) 
 Ação depende do pH local 
 Estrutura molecular com 3 partes distintas 
 Bloqueiam canais de Na+ voltagem-dependente -> efeitos farmacológicos e adversos 
 Vários métodos de utilização (bloqueios anestésicos) 
 
 
 
ANESTÉSICOS GERAIS 
 Fármacos inalatórios 
 Fármacos injetáveis 
 Definição: é o estado reversível da perda da consciência 
induzida por fármacos que permitam a realização de 
procedimentos cirúrgicos. 
 Objetivos: aliviar ou inibir a dor, preservar a vida do paciente 
e fornecer ao cirurgião um campo de trabalho adequado. 
 Para uma anestesia ideal é necessário: 
o Analgesia; 
o Hipnose 
o Relaxamento muscular; 
o Ausência de reflexos autônomos; 
 Estágios anestésicos 
o Níveis de depressão do SNC: Dose-dependentes; 
o Da normalidade a morte; 
o Estágio I: “estágio de analgesia” até perda da consciência, ausência da dor, reflexos presentes, pupila 
normal; 
o Estágio II: “estágio de excitação ou delírio” - olhos movem, reflexo fotomotor e sensorial, midríase, 
atividade motora, náuseas e vômitos; 
o Estágio III: “estágio cirúrgico” - Miorrelaxamento e respiração regular; 
 Plano 1: respiração regular, movimentos globo ocular, pupila retorna ao normal; 
 Plano 2: respiração menos profunda, ausência de movimentos no globo ocular, miose; 
 Plano 3: respiração com esforço abdominal, inicio de midríase; 
 Plano 4: respiração só abdominal, pupilas dilatas, reflexo fotomotor ausente, midríase; 
o Estágio IV: “morte iminente” - paralisia respiratória; midríase completa; colapso vasomotor. 
 
o Atualmente os planos anestésicos são mais flexíveis: tipo da respiração, resposta cardíaca/pressora 
ao estímulo cirúrgico, reflexos sensitivos profundos 
 Plano Superficial 
 Plano Adequado 
 Plano Profundo 
 
 Anestésicos Parenterais (intravenosos e outros) 
o Usados para indução anestésica; 
o Realização de procedimentos mais rápidos; 
o Ação e duração muito rápidas; 
 
o 1. BARBITÚRICOS 
 Derivados do ácido barbitúrico, que em si não tem propriedades depressoras, mas a alteração 
de sua estrutura produz compostos hipnóticos; 
 Tiobarbitúricos (ex. tiopental) - “droga da eutanásia” na 2° guerra mundial; 
 Oxibarbitúricos (ex. pentobarbital e fenobarbital) 
 
 Farmacocinética: 
 Uso i.v. 
 Ácidos fracos, mas preparações são alcalinas (pH 10) (exclusivamente via i.v., se for 
aplicado em tecidos adjacentes pode levar a necrose perivascular) -> forma não-
ionizada é ativa (lipossolúvel - atravessa membrana como a barreira 
hematoencefálica e consegue chegar ao SNC); 
 Lipossolúveis: tempo de latência muito curto e ação rápida (ultracurta) 
 Lipossolubilidade: efeito sedativo residual e longa recuperação anestésica; devido a 
lipossolubilidade parte do fármaco se acumula no tecido adiposo; 
 Ligação com proteínas plasmáticas -> hipoalbuminemia aumenta a concentração 
cerebral, pois terá mais droga livre; 
 Biotransformação hepática (relativamente lenta) 
 Farmacodinâmica: 
 Ativam receptores GABAa: aumentam a ação inibitória do GABA; permitem a entrada 
de cloro e o neurônio fica cada vez mais hiperpolarizado e vai inibindo a atividade 
cerebral; (todas as regiões cerebrais) 
 Reduzem condutância do Na+,Ca++, K+ 
 Diminuem ação da ACh na pós-sinapse (Rec. Nicotínicos) - (perifericamente: 
miorrelaxamento) 
o 2. DERIVADOS DA FENCICLIDINA 
 Cetamina (quetamina) 
o Farmacocinética: 
 Altamente lipossolúvel; 
 Solução com pH ácido: dor por via intramuscular, mas não induz necrose. 
 Ação rápida 
 Biotransformação e excreção hepática (exceto gatos – renal) 
 Norcetamina: metabólito ativo 
 Atravessa barreira placentária 
o Farmacodinâmica: Anestesia Dissociativa 
 Aumenta as vias serotoninérgicas inibidoras descendentes; 
 Potencializa ação de receptores GABAa 
 Analgesia (medula espinhal) 
 Antagonista de R NMDA e modula NT glutamato e R AMPA (R 
excitatórios) 
 Efeitos anti-depressivos 
 Tiletamina 
 Considerações 
o Mais seguros que barbitúricos; 
o Alguns reflexos continuam presentes (pálpebras abertas) 
o Hipertonicidade muscular 
o Analgesia 
o Taquicardia 
o Convulsões e agitação no despertar 
o Depressão Centro Respiratório dose-dependente 
 Geralmente associados a zolazepam pois esses fármacos sozinhos não são bons 
miorrelaxantes, por isso são associados a eles. 
o Cloridrato de tiletamina + zolazepam 
o Cloridrato de cetamina + cloridrato de xilazina 
o Cloridrato de cetamina + dizepam 
o 3. PROPOFOL 
 É um alquilfenol 
 Uso intravenoso apenas 
 Líquido oleoso esbranquiçado (emulsão) e termosensível -> nanoemulsões alternativas 
 Usado para indução e manutenção anestésica 
 Lipofílico 
 Excreção renal dos metabólitos (inativos) 
 Farmacodinâmica: 
 Potencializa a ação (inibitória) do GABA em receptores GABAa 
 Reduz disparos de neurônios, inclusive DAminérgicos 
 Curta duração, rápida recuperação 
 Pobre analgesia e médio relaxamento muscular 
 Não causa necrose tecidual 
 Induz alterações respiratórias (depressão), mas não hepáticas 
 Atravessa B.P. 
o 4. ETOMIDATO 
 É um composto imidazólico 
 Hipnótico, mas sem ação analgésica e miorrelaxamento 
 Anestesia de curta duração (10 a 15 min) 
 Excreção renal 
 Pacientes cardiopatas: ausência de alterações CV -> indicado 
 Reduz a PIC: neurocirurgias -> indicado 
 Farmacodinâmica: 
 Modula a ação GABAérgica em R GABAa 
 Aumenta expressão de R GABA 
 Etapas da Anestesia Geral 
o Indução 
o Manutenção 
o Recuperação 
 
 Características de um Anestésico Geral Ideal 
o Físico-química 
 Solubilidade em água 
 Estável no ambiente 
 Lipoafinidade 
 Pequeno volume de injeção 
o Farmacocinética 
 Rápida distribuição 
 Curta duração 
 Metabólitos atóxicos 
o Farmacodinâmica 
 Ampla margem de segurança 
 Sem efeitos variáveis inter-paciente 
 Não alergênico 
 Atóxica indução rápida e suave 
o Efeitos Gerais 
 Produzir inconsciência e ausência de responsividade 
 Produzir amnésia 
 Bloquear reflexos 
 Relaxar m. esqueléticos, mas não os m. respiratórios 
 Recuperação suave rápida sem efeitos adversos 
o Como é difícil um único fármaco obter todas essas características, se faz associação de fármacos 
para obter uma melhor anestesia. 
 
ANESTESIA INALATÓRIA 
 Administrados e eliminados via pulmonar; 
 Permite rápida mudança de planos anestésicos; 
 Halotano – primeiro anestésico não inflamável; 
 Isoflurano, sevoflurano 
 Características Físico-químicas: 
o Pressão de vapor, diz qual anestésico é mais fácil de ser vaporizado, quanto maior a pressão de 
vapor mais fácil de vaporizar o agente; Isoflurano chega a 32% e o Sevoflurano a 21% 
o Temperatura, quanto maior mais fácil de vaporizar; 
o Pressão barométrica, quanto menor mais fácil vaporizar; 
o Solubilidade do anestésico em cada meio 
o Coeficiente de Partição Sangue/Gás 
o Concentração Alveolar mínima (CAM) capaz de inibir a resposta motora de um estímulo doloroso 
supramáximo em 50% 
FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES 
CONVULSÃO 
 Descarga elétrica excessiva, repentina e anormal do cérebro; 
 Convulsões recorrentes -> epilepsia 
 Origem dos distúrbios convulsivos: intracranianas, extracranianas (sistêmicas) 
 Causas de convulsão em Medicina Veterinária 
o Doenças inflamatórias (encefalite, necrosante do Yorkshire, encelafile do Pug) 
o Infecciosa (raiva, cinomose, FIV/FELV, PIF, erlichiose, toxoplasmose) 
o Nutricional (deficiência de tiamina) 
o Traumática (TCE) 
o Vascular (acidente vascular hemorrágico e isquêmico) 
o Genética (mutação de canais iônicos) 
o Neoplásica (meningiomas, gliomas, tumor de hipófise, linfoma) 
o Tóxica (metais pesados, rodenticidas, herbicidas, medicamentos) 
Descrição das convulsões quanto à manifestação 
o Clônicas: contração de extremidades; 
o Mioclônicas: movimentos involuntários na parte superior do corpo e dos membros; 
o Tônicas: perda de consciência; 
o Tônica-clônicas: combinação dos sintomas das convulsões tônicas e clônicas (“Grande mal”) 
o De ausência: ausente do mundo consciente por um breve período (“Pequeno mal”) 
 Classificação das convulsões quanto às alterações cerebrais 
o Parciais 
o Generalizadas 
o Parcial com generalização secundária 
 Registro eletroencefalográficos (EEG) na epilepsia 
 Terapia anticonvulsivante 
depende do Potencial de Ação 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICONVULSIVANTES 
 Potencialização da ação do GABA (ação em receptores GABAa ou 
na síntese do GABA), quando abre o canal permite a entrada 
cloro que tem carga negativa, então ocorre uma hiperpolarização 
dificultando um novo disparo de potencial de ação. 
 Inibição da função dos canais de sódio; 
 Inibição da função dos canais de cálcio; 
o A atividade do canal de cálcio do tipo T é importante para 
determinação da despolarização rítmica dos neurônios do 
tálamo – região mais afetada para iniciar uma convulsão generalizada. 
 Estímulo de receptores canabinóides CB1 e CB2; 
o Sistema Endocanabinóide – Receptores 
 CB1 – por todo o corpo humano, hipotálamo, 
amígdala – regulação do apetite, 
processamento emocional, memória. 
 CB2 – sistema imunitário, sistema nervoso 
periférico – reduz a inflamação, reação às 
doenças. 
 No casos das convulsões CB1 é o mais 
importante, está presente nas sinapses, são 
receptores metabotrópicos acoplados a 
proteína G, estimulados por agonistas que 
ativam esses receptores canabinóides. 
o Canabidiol (produto extraído da canabbis que tem 
efeito anticonvulsivante) 
 Baixa afinidade por receptores CB; 
 Receptores 5-HT; 
 Receptores opioides; 
 Receptor TRPV1 -> normaliza Ca intracelular; 
 Non-endocannabinoid G protein-coupled receptors (GPCRs); 
 Bloqueio dos canais de Ca e K dependentes de voltagem; 
 Fármacos Anticonvulsivantes 
o Clássicos 
 Fernobarbital 
 Primidona 
 Benzodiazepínicos 
 Fenitoína 
 Ácido valproico 
 Brometo de potássio 
 Carbazepina 
o Novos 
 Oxcarbazepina 
 Gabapentina 
 Vigabatrina 
 Lamotrigina 
 Topiramato 
 Canabidiol 
 1. Anticonvulsivantes Clássicos 
o 1.1 Fenobarbital (gardenal) 
 Mecanismo de ação: potencializa ação do GABA 
 É um barbitúrico 
 Biotransformação hepática 
 Indutor enzimático – biotrasformação acontece mais rapidamente pois haverá mais enzimas 
 Alta ligações às proteínas plasmáticas 
 Meia-vida de 47 a 74h 
 Efeitos colaterais: sedação, hiperatividade, poliúria, polidipsia, polifagia, hepatotoxicidade (a 
atividade das enzimas hepáticas é acelerada e pode produzir alguns metabólitos danosos) e 
anemia 
 Vantagem: preço baixo 
o 1.2 Primidona 
 Semelhante ao fenobarbital 
 Mecanismo de ação: potencializa ação do GABA 
 Quando administrada, é absorvida, passa pelo fígado e é biotransformada gerando um 
metabólito ativo que é o fenobarbital; 85% da primidona gera como metabólito o 
fenobarbital; 
 É um barbitúrico; 
 Indutor enzimático; 
 Meia vida plasmática de 5 a 15h; 
 Efeitos colaterais: sedação, hiperatividade, poliúria, polidipsia, polifagia, necrose hepática e 
anemia; 
 Tóxica para gatos; 
o 1.3 Benzodiazepínicos 
 Mecanismo de ação: potencializa ação do GABA 
 Diazepam (nome comercial: valium) 
 Biotransformação hepática 
 Meia-vida de 1 a 2 dias 
 Penetra imediatamente no SNC (emergência) 
 Desenvolve tolerância – em 1 a 2 semanas (não muito bom para terapias prolongadas) 
 Uso em associação 
 Efeitos colaterais: sedação e polifagia 
 Também é miorrelaxante de ação central; 
 Outros: clonazepam, clorozepato, midazolam, lorazepam 
o 1.4 Fenitoína (ou Hidantoína) 
 Mecanismo de ação: inibição da função dos canais de sódio 
 Biotranforação hepática 
 Indutor enzimático 
 Alta ligação às proteínas plasmáticas 
 Meia-vida de 4h em cão e de 24 a 108h em gatos (evitar em gatos pois tem ação muito longa 
devido alguns déficits de biotransformação nos felinos) 
 Efeitos colaterais: hepatopatia, anemia 
 Vantagem: não causa sedação 
o 1.5 Ácido Valproico (ou Valproato) 
 Ação pleiotrópica 
 Inibição da função dos canais de sódio 
 Inibição da função dos canais de cálcio 
 In vitro: estimula a ácido glutâmico – 
descarboxilase (síntese do gaba) e inibe a 
GABA-transaminase (degradação do gaba) 
 Biotransformação hepática 
 Alta ligação às proteínas plasmáticas 
 Meia-vida de 15h 
 Efeitos colaterais: sedação e hepatopatia 
o 1.6 Brometo de potássio 
 Mecanismo de ação: hiperpolarização dos neurônios, como o Cl- 
 Usado em cães com convulsões refratárias a outros medicamentos ou que desenvolveram 
hepatopatia; 
 Meia vida de 16,5 dias 
 Efeitos colaterais: ataxia, pancreatite, hiperatividade, dermatite alérgica (atopia), 
hiperpotassemia; (devido aos efeitos deixou de ser utilizado na medicina humana) 
 Vantagens: não produz indução enzimática, nem interações medicamentosas 
o 1.7 Carbamazepina 
 Mecanismo de ação: inibição da função dos canais de sódio 
 Biotranforação hepática 
 Indutor enzimático 
 Alta ligação às proteínas plasmáticas 
 Meia-vida de 10 a 20h 
 Tratamento para comportamento agressivo 
 Efeitos colaterais: sedação, nistagmo, vômitos e hepatopatia 
 2. Novos Anticonvulsivantes 
o 2.1 Oxcarbazepina 
 Mecanismo de ação igual à Carbazepina 
 Inibição dos canais de sódio 
 Meia vida de 4h 
 Não promove indução enzimática 
o 2.2 Gabapentina 
 Aminoácido sintético semelhante ao GABA 
 Mecanismo de ação: inibição dos canais de sódio 
 Pouca interação farmacológica 
 Efeitos adversos leves 
 É usada também como analgésico para tratar dor neuropática 
o 2.3 Vigabatrina 
 Mecanismo de ação: bloqueador irreversível da GABA-transaminase, enzima que degrada o 
GABA, assim se tem maior presença de GABA sendo formado e liberado para atingir os 
receptores, provocando então hiperpolarização; 
 Primeiro “fármaco planejado” no campo da epilepsia; 
 Epilepsia refratária; 
 Porém: efeitos na visão periférica (retinopatia em humanos) 
 Não promove indução enzimática 
o 2.4 Lamotrigina 
 Mecanismo de ação: inibição dos canais de sódio e da liberação de glutamato; 
 Metabólio cardioativo N-lamotrigina -> altera a condução atrioventricular; 
 Tratamento da doença maníaco-depressiva 
o 2.5 Topiramato 
 Mecanismo de ação: inibição dos canais de sódio e bloqueio de receptores AMPA 
(glutamato) 
 Efeitos colaterais: alteração gastrointestinal e irritabilidade; 
 Desvantagem: preço alto 
o 2.6 Canabidiol (CBD) 
 
ADTIVOS ZOOTÉCNICOS 
DEFINIÇÃO 
 FDA: agentes que alteram a produção animal quando administradas por via oral (puros ou ração) ou parenteral 
que visam aumentar a produtividade animal; 
 Termo em desuso “Promotores de ganho de peso) – pois algumas drogas são utilizadas para aumentar além 
do ganho de peso, mas também a produção de ovos, leite, etc. 
CLASSES DE DROGAS 
 Anabolizantes 
 Antibióticos (ionóforos, outros) 
 Tilosina, lincomicina e tiamulina 
 Somatrotopina bovina 
 Agonistas b-adrenérgicos (Clembuterol) 
 Probióticos 
 Prébióticos 
 
1. ANTIBIÓTICOS 
 Ações 
o ↓ diminuição das bactérias e produção de toxinas bacterianas 
o ↓ diminuição das enterites 
o ↑ aumenta a absorção de nutrientes (Ex. aminoácidos) 
 Ionóforos 
o Utilizados na medicina veterinária como aditivo, sem uso clinico 
o Lasalocina, maduramicina, monensina, narasina, salinomicina, 
senduramina 
o Mais ação em G+ 
o Atuam como se fossem carreadores de íons pela membrana das 
bactérias, essas moléculas se inserem na membrana carregando os íons 
e acabam alterando o equilibro eletrolítico, reduzindo a viabilidade dos 
microrganismolevando a morte dessas bactérias 
o Uso em bovinos (leite e corte) e aves 
o Aumentam a proporção do AGV propiônico -> fonte de energia 
para bovinos 
o Consideradas drogas seguras em doses adequadas 
o Tóxico para equinos – fatal 
o Relatos de toxicidade em outras espécies: bovinos, suínos, 
coelhos, galinhas e outras aves. 
o Essa toxicidade se deve a alteração iônica alterando 
indiretamente o Ca++ intracelular e com isso alterando a 
liberação de catecolamina e provocando efeitos cardíacos e 
também pelo rompimento de mitocôndrias que leva a necrose, 
alterações metabólicas e, portanto, a morte celular. 
 Outros 
o Virginamicina, bacitracina de Zn, colistina, tilosina, amprólio, 
eritromicina; mais utilizados mais em aves e suínos 
o Usados como Anticoccidianos 
 Eimeria sp. 
- Coccidiose ou Eimeirose – doença intestinal 
(inflamação), + bactérias oportunistas -> enterites em 
aves -> redução de peso, redução do consumo de ração -> mortalidade 
 Isospora 
 Cystoisospora 
 Crystosporidium 
Uso proibido no Brasil 
Ativos contra Gram(+) 
- Staphylococcus 
- Streptococcus 
- Enterococcus 
Ativos contra Gram(-) 
 - Campylobacter 
Na, K, Mg, Ca 
Bom antibiótico promotor deve ser: 
 Alta performance econômica 
 Atuar em baixas doses 
 Não induzir resistência -> descrita para vários anticoccidianos ionóforos (ex. em Enterococcus) 
 Manter equilíbrio flora GI 
 Atóxico e não mutagênico 
 Biodegradável 
Para evitar resistência bacteriana a antibióticos em humanos 
 Medicamentos que também são utilizados na clínica humana foram proibidos. 
 Portaria nº 110, de 23 de maio de 2019 - tilosina, lincomicina e tiamulina com a finalidade de aditivos 
melhoradores de desempenho em animais produtores de alimentos será proibido. 
 
2. PROBIÓTICOS 
 Microrganismos vivos -> restauradores da microflora intestinal; 
 Mistura de Lactobacillus, Enterococcus, Bifidobacterium e Bacillus -> produtores de ácido lático (diminui o pH 
intestinal e diminui a presença de bactérias patogênicas; 
 Uso em aves, suínos, bovinos e equinos; 
 Ações 
o Produzem ác. láctico -> reduzem pH, E.coli e Clostridium 
o Competem com bactérias patogênicas 
o Melhoram imunidade local -> ativação de macrófagos e IgA. 
o Ex: Biobac, Turbolyte, Protexin. 
 
3. PREBIÓTICOS 
 Ingredientes alimentares não-digestíveis com efeitos benéficos – fibras 
 Exemplos: oligossacarídeos de frutose (FOS) ou manose (MOS) 
 São carboidratos complexos. 
 Ações 
o Modulam microflora/microbioma intestinal 
o Imunomodulação -> IgA e IgG 
 Vantagens sobre probióticos -> estabilidade, pois são fibras e não MO vivos, toleram variações de umidade e 
temperatura; 
 Usados isoladamente ou em conjunto com os probióticos 
 
4. EUBIÓTICOS OU SIMBIÓTICOS 
 Probióticos + Prebióticos juntos; 
 Ex: bifidobactérias + FOS 
 
5. ABIÓTICOS 
 Substâncias purificadas -> beta-glucanos 
 Regulam a resposta imune contra patógenos (Salmonella) 
 
6. ENZIMAS 
 Proteases, lipases, fitases, xilanases -> digestão de alimentos 
 Aves/promissoras em suínos 
 
7. SOMATOTROPINA (GH) 
 Hormônio protéico da hipófise anterior: GH -> liberação regulada no 
hipotálamo por: 
o Somatostatina (inibidora) 
o GH-RH (estimulador) 
 IGF-1/IGF-2: Fator de crescimento semelhante à insulina ou 
somatomedina C 
 Produção de Leite 
 Uso atual -> rbST (somatrotopina 
recombinante bovina) (=rBGH) 
 1 aplicação de rbST a cada 14 dias, via 
subcutânea, em vacas e búfalas. 
Polêmica.... 
 Considerada segura (Genebra, 1992) 
 Mas exige nutrientes de melhor 
qualidade para o animal 
 Problemas clínicos (vacas leiteiras) 
 - ↑ 25% mastite clínica 
 - ↑ 40% risco de não emprenhar 
 - ↑ 50% sinais clínicos de laminite 
 
8. -AGONISTAS 
 Chamados “agentes de partição” ou “de repartição” -> + músculo e –gordura 
 Alteram o padrão de crescimento e de carcaça 
 Bem absorvidos por via oral; 
 Ex: clembuterol, salbutamol, ractopamina, zilpaterol 
 Ractopamina: uso permitido para suínos; 
 Zilpaterol e ractopamina aprovados para bovinos em 2012 pelo MAPA 
 Zilmax – controverso (uso suspenso no EUA e Canadá em 2013) 
 Mecanismo básicos 
o Ação em R adrenérgicos -> 1, 2 e 3 
o Estimulam lipólise -> energia liberada, síntese de PR -> aumenta tecido muscular; 
 Efeitos 
o Metabolismo proteico – hipertrofia muscular 
o Metabolismo lipídico 
 Efeito mais perceptível; 
 ↓ tamanho de adipócitos 
 ↓ lipogênese e ↑ lipólise 
o Metabolismo Glicídico – alteram sensibilidade à insulina, que regula metabolismo de glicose; 
 Toxicidade de -agonistas 
o Ensaios com clembuterol 
 Anomalias fetais em coelhas com altas doses de clembuterol 
 Itália – 1996 -> intoxicação humana -> 62 pessoas hospitalizadas após consumir carne 
com até 0,8 µg/kg 
 Uso proibido em vários países, inclusive Brasil 
o Ensaios com ractopamina 
 Pouco tóxica 
 Menor ligação com PP -> +biotransformada e +excretada; 
 Aprovada em alguns países, inclusive pelo FDA 
9. ANABOLIZANTES (Esteróides) 
 Naturais 
o Testosterona 
o Progesterona 
o 17-estradiol 
 Estilbenos (Proibidos!) 
o DES (E): proibido em todos os 
países 
o Hexestrol (E) 
o Dienestrol (E) 
 Xenobióticos 
o Zeranol (E) 
o Trembolona (T) 
o Melengestrol (P) 
 Mecanismo de ação 
o Ação em receptores nucleares 
o Aumentam síntese de PR, inclusive musculares 
o Animais tratados com anabolizantes terão mais 
massa muscular (mais usado em bovinos de corte) 
 Mecanismo de ação de 17-estradiol – efeitos mais genéricos 
 
 
 
 
 
 
 
 Fatores e considerações 
o Em bovinos inteiros -> ação de estradiol é + evidente. 
o Em fêmeas -> ação de andrógenos é + evidente 
o Efeitos irregulares em suínos e ovinos 
o Trembola (T) e Zeranol (E) -> LMR = 2 e 10 µg/kg 
o IN Nº 10 MAPA, DE 27 ABRIL DE 2001 
o Art. 1º Proibir a importação, a produção, a comercialização e o uso de substâncias naturais ou 
artificiais, com atividade anabolizante, ou mesmo outras dotadas dessa atividade, mas 
desprovidas de caráter hormonal, para fins de crescimento e ganho de peso em bovinos de 
abate. 
o Permitidos hormônios ou assemelhados para fins terapêuticos e reprodutivos, como 
sincronização do cio de vacas e transferência de embriões, em uso pontual e não contínuo. 
 Uso polêmico 
o Risco de uso indiscriminado 
o Riscos para consumidores 
o Carcinogenicidade (linfoma, CA de testículos e cérvix uterina) 
o Dificuldade na fiscalização 
o Desrespeito ao período de carência para abate 
o Dificuldade na detecção de esteroides xenobióticos. 
RESÍDUOS DE ADTIVOS ZOOTÉCNICOS 
 Cálculos dos Riscos 
o NOEL (Nível Sem Efeito Observável) dose máxima antes que apareça qualquer efeito benéfico de um 
fármaco. 
o IDA (Ingestão diária aceitável) 
 IDA = NOEL x Peso corporal (60 kg) 
 Fator de segurança (FS) 
 Ex: monensina 
 
IDA = 1,25 mg/kg x 60 kg  0,75 mg 
 100 
 1,25 mg/kg  NOEL encontrada em um estudo longo de toxicidade em cães 
 FS = 100  102  considera que o homem possa ser 10x mais sensível que outras espécies 
o LMR (Limite máximo de resíduos) 
 
 Legislação – MAPA 
o Possui plano nacional de análise de produtos de origem animal; análise em laboratórios credenciados; 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
 Aditivos alimentares melhoram a produção animal 
 Preocupação constante com risco a consumidores  resíduos dos aditivos e seus efeitos em curto e longo 
prazo 
 Riscos de resistência bacteriana 
 Riscos toxicológicos e alérgicos 
 Riscos ambientais 
 Deve-se estabelecer os LMR aceitáveis: com base em efeitos genéticos, mutagenicidade, reprodutivos, 
excreção e metabolismo. 
TOXICOLOGIA – AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA DE DROGAS 
RESÍDUOS DE ADITIVOS ZOOTÉCNICOS 
Índices que indicam segurança para consumidores: 
 NOEL (Nível Sem Efeito Observável) – dose máxima antes que apareça qualquer efeito benéfico de um 
fármaco. IDA (Ingestão diária aceitável) 
 LMR (Limite máximo de resíduos) 
 Regulação feita pelo MAPA – análises realizadas com amostras 
FÁRMACOS/ADTIVOS + EFICÁCIA + SEGURANÇA = TESTES TOXICOLÓGICOS PRÉ-CLÍNICOS 
 
FASES DE DESENVOLVIMENTO DE NOVOS 
FÁRMACOS 
 
 Descobrimento da droga 
 Pré-clínica – testes que indicam a eficácia do 
fármaco e a toxicidade; longo tempo 
 Fase testes clínicos (fase 1 – indivíduos 
saudáveis; fase 2 – determinado número de 
pacientes doentes; fase 3 – número grade de 
indivíduos doentes) 
 Fármaco no mercado 
TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA 
(Farmacologistas) 
Onde mais atuam, através de: 
 Testes de eficácia e de toxicidade in vitro 
 Protocolos experimentais validados 
 Boas Práticas de Laboratório (BPL ou GLP) 
 Laboratórios Brasileiros credenciados. Ex: Biosintesis – IPEN/USP, Centro de Inovação e Estudos Pré-clínicos (SC) 
TOXICOLOGIA PRÉ-CLÍNICA X TOXICOLOGIA NÃO-CLÍNICA 
 A primeira se faz seguindo todos os protocolos de regulamentação e a segunda seguindo os protocolos mas não 
em laboratório reconhecido pela ANVISA por exemplo. 
Necessária para registro de 
 Fármacos humanos (ANVISA) 
 Fármacos veterinários (MAPA) 
 Agrotóxicos (MAPA) 
 Com especificidades de cada agência 
Objetivos 
 Segurança do produto 
 Mecanismo de toxicidade do produto 
 Reversão de intoxicação do produto 
 Resultados prévios aos testes clínicos 
Fundamento 
 ANVISA: baseada em documentos de agências e instituições reconhecidas na área 
 FDA: Food and Drug Administration 
 EMA: European Medicines Agency 
 WHO: World Health Organization 
 ICH: International Conference on Harmonization 
 NCI: National Cancer Institute 
 OECD: Organization for Economic Co-operation and Development** - órgão de referência nos testes pré-clínicos 
 
GUIA PARA A CONDUÇÃO DE ESTUDOS NÃO CLINICOS DE TOX – Métodos regulamentados pela ANVISA 
 Estudos de toxicidade de dose única 
 Estudos de toxicidade de doses repetidas 
 Estudos de genotoxicidade 
 Estudos de tolerância local 
 Estudos de carcinogenicidade 
 Etc; 
 
Toxicologia pré-clínica -> protocolos devem ter permissão do Comitê de Ética para o Uso de Animais (CEUA) 
 
1. ESTUDOS DE TOXICIDADE DE DOSE ÚNICA (AGUDA) 
 Objetivo 
o Avaliar a toxicidade produzida por uma droga quando administrada em dose única, seguida de 
observação diária dos animais por 14 dias 
 Modelo Animal 
o Ratos ou camundongos (6 machos e 6 fêmeas) 
o Diferença de peso entre os animais não superior a 20% 
 Vias de Administração 
o Oral e intraperitoneal -> via pretendida + uma alternativa 
 Dosagem 
o – até 1.000 mg/kg (3 doses); 
 Parâmetros a serem avaliados 
o Sinais clínicos e comportamentais; 
o Variações no peso corporal e no consumo de ração e água; 
o Latência, duração e reversibilidade da toxicidade; 
o Investigações anatomo e histopatológicas; 
o Mortalidade; 
o Ex de tabela: atividade geral, frêmito vocal, irritabilidade, resposta ao toque, contorção, 
endireitamento, força de agarrar, ataxia, reflexo corneal. 
 Observações 
o Não é exigida a determinação de DL50 (dose letal para 50% dos animais) porém quando possível sim, 
para futuro cálculo do Índice Terapêutico (IT = DL50/DE50) 
o *DE – dose efetiva 
o IT e DL são diretamente proporcionais, quanto maior um, maior o outro; isso garante segurança pois 
quanto mais alto for IT melhor, pois representa que é difícil chegar naquele valor que induz 
mortalidade; Se DL for baixo é fácil de ser atingido e o animal pode ir a óbito. 
o Cálculo DL50: softwares ou método da OECD (métodos alternativos) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Objetivos do cálculo da DL: determinação do índice terapêutico e classificação toxicológica do produto 
 
UFPR
Máquina de escrever
Up-Regulation e Down-Regulation
Quando as células são super-estimuladas, ou seja, quando há um excesso de ligantes ativando seus receptores, elas possuem a capacidade de inativar uma parte desses receptores para diminuir a sua sensibilidade e restabelecer uma homeostase (down-regulation). De forma contrária, quando muitos receptores estão bloqueados (ex: por antagonistas), as células podem produzir mais receptores para sua membrana, aumentando sua capacidade de ser estimulada (up-regulation)
UFPR
Seta
 Interpretação do resultado 
o Classificação da toxicidade aguda oral de fármacos para ratos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Agrotóxicos - Classe toxicológica: cor da faixa no 
rótulo ou embalagem 
 
 
 
 
2. ESTUDO DE TOXICIDADE DE DOSES REPETIVAS 
 Objetivos 
o Avaliar o perfil toxicológico de uma droga administrada cronicamente; 
o Investigar o potencial cumulativo da substância 
o Investigar o potencial carcinogênico da substância 
o Fornecer informações sobre os riscos à saúde e à segurança após exposição crônica 
 Modelo Animal 
o Duas espécies de mamíferos, incluindo 1 não roedor (roedor: 10 machos e 10 fêmeas; não roedor: 3 de 
cada) 
 Vias de administração 
o Via que a droga será utilizada 
 Doses 
o Doses baseadas nos estudos de toxicidade aguda ou testes-piloto 
o > dose: deve levar à toxicidade sem mortalidade alta 
o < dose: utilizada terapeuticamente 
o Dose intermediária: dose entre a> e < dose estimulada (ou alométrica) 
 Período de observação 
 
 Parametros a serem avaliados 
o Sinais clínicos e comportamentais; 
o Variações no peso corporal e no consumo de ração e água; 
o Patologia clínica (hematologia, bioquímica) 
o Latência, duração e reversibilidade da toxicidade; 
o Investigações anatomo- e histopatológicas; 
o Determinação do nível plasmático da droga; 
 Resultados fornecem dados de: 
o Órgãos atingidos pela substância-teste (Distribuição - FC) 
o Mecanismo de ação da 
substância-teste (FD) 
o Determinação da NOAEL-dose e 
IDA (NOAEL – dose na qual não 
se observa nenhum efeito 
adverso x NOEL – nível sem 
efeito clínico observável) 
o Reversibilidade (ou não) dos 
efeitos adversos 
o Efeitos cumulativos e possível carcinogenicidade da substância; 
 EXPOSIÇÃO CRÔNICA X CARCINOGENICIDADE 
o Diferentes tipos de tumores podem aparecer espontaneamente: 
 Ratos (adenomas testiculares 
 Camundongos (adenomas hepáticos) 
o Importância de se ter grupos controle, assim como o controle histórico para aquela espécie e linhagem; 
 
3. ESTUDO DE CARCINOGENICIDADE 
 Identificam substâncias que possam causar desenvolvimento potencial de tumores. 
 Via de administração pretendida na clínica 
 Estudos de longo prazo: mínimo 24 meses (ratos) e 18 meses (camundongos e hamsters) 
 Ratos: preferidos 
 Parâmetros: guia OECD 451 
o Morbidade e mortalidade; 
o Início, localização, dimensão, progressão dos tumores; 
o Hematologia, necropsia completa e detalhada; 
o Histopatologia; 
 Necessidade de realização quando: 
o Uso clínico de no mínimo 6 meses, ou inferior a 6 meses mas que seja contínuo e intermitente; 
o Pertence à classe de fármaco com potencial carcinogênico; 
o Relação estrutura/atividade sugere potencial carcinogênico; 
o Lesões pré-neoplásicas em estudos de toxicidade em doses repetidas; 
o Retenção do composto ou seus metabólitos nos tecidos – reações locais ou sistêmicas. 
4. ESTUDOS DE GENOTOXICIDADE 
 Testes in vitro e in vivo para detectar o potencial das substâncias sob investigação de causar mutações gênicas e 
alterações cromossômicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Ensaio de micronúcleo: (eritrócitos imaturos ou céls em interfase) – taxa elevada de micronúcleos é 
indicativa de altas taxas de mutação e tem sido relaciona ao desenvolvimento de carcinoma. 
 Ensaio cometa (diversas células): detecção de quebras de fita de DNA, por eletroforese. 
 
 
 
5. ESTUDOS DE TOLERÂNCIA LOCAL 
 Irritação cutânea 
 Irritação ocular 
 Tolerância local vaginal 
 Tolerância local retal 
 Teste de hipersensibilidade 
 Bem-estar animal (?) – polêmicos 
 Atualmente em desuso, pois há métodos alternativos; 
 
 Métodos alternativosvalidados pelo CONCEA: 
- Potencial de irritação e corrosão ocular 
o 1) OECD TG 437 – teste de permeabilidade e opacidade de córnea bovina 
o 2) OECD TG 438 – teste de olho isolado de galinha 
o 3) OECD TG 460 – teste de permeação de fluoresceína 
- Potencial de irritação e corrosão de pele (2015) 
o 4) OECD TG 430 – corrosão dérmica in vitro: teste de resistência elétrica transcutânea 
o 5) OECD TG 431 – corrosão dérmica in vitro: teste da epiderme humana reconstiruída 
o 6) OECD TG 435 – teste de barreira de membrana in vitro 
o 7) OECD TG 439 – teste de irritação cutânea in vitro 
- Absorção cutânea 
o 8) OECD TG 428 – método in vitro de absorção cutânea 
- Potencial de sensibilização cutânea 
o 9) OECD TG 429 – sensibilização cutânea: ensaio do linfonodo local 
o 10) OECD TG 497 – abordagens para testes sensibilização cutânea -> atualizado em 14/06/21 
o 12) OECD TG 420 – toxicidade aguda oral: procedimento de doses fixas 
o 13) OECD TG 423 – toxicidade aguda oral: classe tóxica aguda 
o 14) OECD TG 425 – toxicidade aguda oral: procedimento up and down 
o 15) OECD TG 129 – estimativa da dose inicial para teste de toxicidade aguda oral sistêmica] 
 
FARMACOLOGIA DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 
Mecanismos envolvidos 
 Fase vascular: inicia hemostasia, por contração vascular 
 Fase plaquetária: adesão de plaquetas, formando trombos 
 Fase de coagulação: fatores de coagulação (fígado) 
 Fase de fibrinólise: lise de coágulos. 
 
Ativação e Agregação Plaquetária 
 
 
 
 
 
 
 
 
Coagulação 
 
Via extrínseca – quando há lesão de vasos 
(específicos VII e X) 
Via intrínseca – alteração de algum fator do 
próprio sangue (específica: IX) 
 
Fatores dependentes de Vitamina K 
(sintetiza fatores de coagulação funcionais) 
 VII, IX, X e II 
 
 
 
Fatores de Coagulação 
 
 
 
 
 
 
 
DROGAS PRÓ-COAGULANTES 
Estimula a coagulação sanguínea, utilizadas em situações em que há uma perda excessivas de sangue: 
- Hemorragias 
- Distúrbios de hemostasia (Ex. Hepatopatias) 
- Intoxicação por anticoagulantes 
- Acidentes cirúrgicos 
1) Vitamina K 
 K1: fitoquiona (natural), síntese bacteriana, Gram (+) 
 K2: menadiona (natural), síntese bacteriana, mais ativa 
 K3: menaftona (sintética) 
 
 Ação: formação de protombina (II) e fatores Vii, IX, X. 
 Ausência: déficit de coagulação 
 Mecanismo de ação: a oxidação da vitamina K, permite que haja 
uma liberação de uma carboxilase e ao mesmo tempo ativa a 
protombina 
 Farmacocinética: 
o Administrada por vo, im, iv, sc; 
o Eliminação: fezes, leite; atravessa placenta 
 Usos clínicos: 
a) profilaxia e tratamento de hemorragias de recém-natos (suínos) 
b) antídoto contra cumarínicos -> anticoagulantes orais (ex. Warfarin) e raticidas anticoagulantes – causa 
morte por hemorragia; vitamina K é utilizada quando outros animais ingerem esses raticidas. 
 
2) Antiplasmínicas 
 Ex: ácido tranexâmico e ácido aminocapróico 
 Inibem enzimas proteolíticas (plasmina) - impedem a degradação da fibrina pois inibindo a plasmina, inibe-se 
a fibrinólise e o coágulo não se desfaz e fica mais tempo formado – ação pro-coagulante; é preciso que o 
indivíduo esteja com o sistema de coagulação funcionando, pois esse mecanismo ocorre apenas na última fase 
do processo de coagulação. 
 
 Usos: tratamento de hiperfibrinólise e cirurgias cruentas (que sangram bastante); 
3) Hemostáticos Tópicos - colocados sobre o sangramento 
3.1) Componentes da coagulação: 
 Tromboplastina 
 Trombina 
 Fibrinogênio 
 Fibrina 
 Colágeno 
 
 Usos: hemostasia em cirurgias quando o mecanismo da coagulação estiver intacto; 
 Ação em vasos de diâmetro pequeno e capilares 
 Formas: espuma, pó, gelatina, esponjas, spray; (são materiais que conseguem absorver grande quantidade 
sangue) 
 Plaquetas expostas ao colágeno tornam-se “ativadas” 
3.2) Sais de cloretos e Sulfatos 
 Usos: odontológico, dérmico 
- Cloreto férrico 
- Cloreto de alumínio 
- Sulfato de prata 
 Ações: causam o entumescimento das fibras colágenas dentro dos capilares rompidos estimulando a ligação 
de plaquetas, promovendo obstrução e consequente hemostasia; Efeito adstringente – geram o coágulo e em 
pouco tempo já se dissolve; 
 Vantagens: não são gerados coágulos e resíduos que aderem nos preparos dentais 
 Formas: gel, spray, solução, pó. 
4) Fatores VIIa Reombinante (rFVIIa) 
 Aprovado pelo FDA para uso em hemofilia tipo A e B 
 NovoSeven© RT 
 Indicado em sangramentos de 
hemofílicos A e B com 
inibidores; ou prevenção de 
sangramentos; Deficiência do 
fator VII 
 “Inibidores” são anticorpos do 
F VIII ou F IX -> aparecem após 
a terapia de reposição (após a 
tentativa de repor os fatores 
deficientes, o organismo 
desenvolve anticorpos contra eles). 
 Utilizando o Fator VII a recombinante, estimula-se o reestabelecimento da coagulação pela via extrínseca; 
Desvantagem: alto custo. 
DROGAS ANTICOAGULANTES 
Impedem o processo coagulativo 
1) Anticoagulantes Orais 
 Derivado de cumarínicos (metabólitos de plantas) 
 Ex: Warfarin ou Varfarina 
 Ação: evitam ação da vitamina K 
-> fatores vit. K-dependentes – ação 
somente in vivo. Só funciona no uso clínico, 
não laboratorial. 
 Não há geração da protombina; 
 Usos – profilaxia e/ou tratamento de: 
o Trombose venosa; 
o Embolismo pulmonar; 
o Complicações tromboembólicas associadas 
a cirurgias cardíacas (ex: recolocação de 
valvas cardíacas) 
o Embolismo cardíaco 
 Toxicidade: 
o Hemorragia, lesão hepática, teratogênese; 
 
 
 
 
 
2) Anticoagulantes Injetáveis 
 Heparinas 
o Várias moléculas de heparinas (glicosaminoglicanas) 
o Em mastócitos, plasma, células endoteliais; 
 
 Ação: reduzem agregação plaquetária; inibem 
trombina e formação de fibrina; aumentam ação 
da antitrombina III em até 1000x 
 De alto PM (não fracionada) -> us o i.v. 
 De baixo PM -> uso s.c. (atuam mais no fator X) 
 Toxicidade: 
o Hemorragia, trombocitopenia transitória; 
o Antagonista: sulfato de protamina (caráter básico) 
 Usos: tratamento e prevenção de isquemia e infarto agudo do miocárdio; e de trombose venosa. 
 Enoxaparina e Covid-19 
o Liberação de citocinas -> síndrome da resposta inflamatória sistêmica –> morte celular -> ativação da 
cascata de coagulação -> microtromboses -> isquemia e disfunção orgânica. 
o D-dímero: marcador indireto da geração de trombina -> aumentado em situações de ativação da 
hemostasia -> maior taxa de mortalidade; 
o Faz parte da terapia de pacientes com Covid-19 severa; 
 
3) Drogas antiplaquetárias 
 
 In vivo: agregação é controlada pelo 
equilíbrio entre TXA2 e PGI2; 
 Alteração do equilibro: induz 
aterosclerose e trombo arterial; 
 
 
 
 
 AAS 
 Prostaciclina (epoprostenol) 
 Dipiridamol: bloqueador da receptação de ADP 
 Ticlopidina: bloqueador de receptores ADP em plaquetas 
 
4) Drogas fibrinolíticas ou Trombolíticas – desfazem o coagulo 
formado 
 Fibrinólise: 
 
 Drogas (enzimas): uso i.v. 
 Estreptoquinase: do Streptococus beta-hemolitico 
 Uroquinase 
 Alteplase: aumenta plasminogênio. 
Usos terapêuticos de anticoagulantes 
 Circulação extracorpórea 
 Tromboembolismo aórtico e venoso 
 Pré-cirurgico para evitar trombos (ex: cirurgias ginecológicas, urológicas e ortopédicas) 
 Em hemodiálises repetidas no mesmo paciente 
 Infarto agudo do miocárdio: AAS + estreptoquinase 
 AAS: diminui riscos de doenças CV em pacientes de risco 
 Heparina e warfarin: prevenção de trombos (covid-19) -> tempo de protombina para monitorizar 
 
 
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