Farmacodinâmica: Interações fármaco-receptor

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FARMACOLOGIA MÉDICA I (Livro Princípios de Farmacologia – Golan 3ª ED – Cap 1 – pág. 40 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
Revisão: Farmacodinâmica: Interações fármaco-receptor
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FARMACOLOGIA MÉDICA I (Livro Princípios de Farmacologia – Golan 3ª ED – Cap 1 – pag. 40 	 P4/ESTÁCIO MEDICINA
introdução
Farmacodinâmica tem como objetivo estudar principalmente o mecanismo de ação, e as respostas que são originadas a partir da presença desse fármaco no seu local de ação.
O fármaco atua onde existe receptores para ele.
Fármaco não é seletivo atua em vários receptores, em diferentes tecidos, ele acaba gerando mais efeitos colaterais, porque ele vai influenciar principalmente nesse caso aqui. Ele atua, ele influencia em um mecanismo geral de praticamente todas as células do nosso corpo. Ele não é seletivo, ele não vai atuar apenas naquela célula, naquele receptor daquela célula tumoral, esse é um mecanismo que acontece praticamente em todas as células. Por isso temos o surgimento desses efeitos colaterais.
A gente sabe onde o fármaco vai atuar. Ele” sabe” onde ele vai atuar, porque ele só atua onde existe receptores para ele. 
Quando um fármaco chega no seu local de ação, ele vai precisar ser recebido por alguém, ser recepcionado. Ele vai precisar de um receptor?
E quando ele se liga nesses receptores a gente vai ter mudanças na conformação desse receptor, a gente pode ter uma ativação de uma cascata proteica no interior da célula - o que vai gerar uma resposta.
O fármaco não vai atuar em todas as células do corpo, ele vai atuar apenas nas células onde vai ter os receptores específicos para aquele determinado fármaco – especificidade.
Por que determinado fármaco afeta a função cardíaca. Enquanto outro altera o transporte de íons específicos nos rins?
R: Receptores diferentes, aquele fármaco vai atuar naquele receptor, onde ele possui ali uma maior afinidade. 
Por que um fármaco antitumoral mata as células cancerosas, porém por vezes prejudica o paciente (efeitos colaterais)?
R: Então aquele receptor não necessariamente vai estar presente só naquele tipo de célula. Então, por exemplo, quando a agente fala de um fármaco antitumoral, que age na transcrição tem a ver com o mecanismo. Porque por exemplo, se eu falo de um fármaco que vai inibir a transcrição gênica, transcrição acontece em todas as células.
Então, o fármaco não é seletivo, ele atua em vários receptores, em diferentes tecidos, ele acaba gerando mais efeitos colaterais, porque ele vai influenciar principalmente nesse caso aqui. Ele atua, ele influencia em um mecanismo geral de praticamente todas as células do nosso corpo. Ele não é seletivo, ele não vai atuar apenas naquela célula, naquele receptor daquela célula tumoral, esse é um mecanismo que acontece praticamente em todas as células. Por isso a gente tem o surgimento desses efeitos colaterais.
Então, o fármaco vai atuar em um receptor, ele não atua em qualquer tipo de receptor, ele vai ter afinidade por determinados tipos de receptores, e a gente tem que ter em mente essa seletividade. 
Ele vai atuar seletivamente? Geralmente não, não existe um fármaco que é 100% seletivo, e é por isso que ele aparece nos efeitos colaterais.
FÁRMACO: Uma substância que terá a estrutura definida com o objetivo de alterar alguma função.
fármaco
Fármaco é uma molécula que possui uma estrutura química definida que vai interagir com componentes moleculares específicos de um organismo, produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro desse organismo.
Esse fármaco, para ter uma ação, depois daqueles processos, esse fármaco chegou no local de ação, e precisa interagir com o receptor.
O receptor é uma proteína, um local de ligação onde esse fármaco vai se ligar.
RECEPTOR OU ALVO FARMACOLÓGICO
Refere-se à macromolécula que geralmente é uma proteína (ou ao complexo macromolecular) com qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. 
Como esse fármaco se liga? Como ele interage com o receptor?
Tem muito a ver com a estrutura química dessas moléculas ne. Com a química, a estrutura do receptor e do fármaco. E a partir dessa estrutura teremos interações químicas entre a molécula (fármaco). Esse fármaco vai se encaixar se tiver afinidade por esse receptor dependendo da estrutura química, e ele vai interagir com os aminoácidos dessa proteína, afinal a proteína é formada por esse conjunto de aminoácidos. 
geralmente o fármaco ele vai interagir com o seu receptor por meio de várias interações mais fracas, principalmente de hidrogênio e as forças de Van der Waals. Mas o conjunto dessas ligações mais fracas fazem com que esse complexo se estabilize, e essa interação fica mais forte entre o fármaco e o receptor. 
Ligações fracas por que o fármaco não vai passar o tempo todo ligado ao receptor, se acontece por exemplo de fármaco que se liga à um receptor por meio de ligação covalente (ligação forte), que já seria irreversível, só agora eu produzindo mais receptor para poder se ligar a novas moléculas desse fármaco para eu conseguir refazer essa interação pois a ligação covalente é mais estável, é mais forte. Então de maneira geral, o fármaco interage com o receptor por meio de várias interações mais fracas, o que estabiliza esse complexo.
A indústria farmacêutica está trabalhando em fármacos mais seletivos, um fármaco que ele atua em um receptor nas células tumorais, que esse receptor está multado, uma proteína multada, que nessa célula tumoral, somente as células tumorais irão apresentar esse receptor pois foi um receptor ou melhor, uma proteína que sofreu uma mutação e tá permitindo que essas células se dividam. Então, desenvolveu um fármaco que vai atuar nesse receptor que está presente apenas nas células tumorais e aí a gente consegue uma maior seletividade e uma diminuição dos efeitos colaterais.
AGONISTA X ANTAGONISTA
Agonista: substâncias que se ligam aos receptores e minimizam os efeitos regulatórios dos ligantes endógenos de sinalização celular.
Antagonista: Substâncias que se ligam aos receptores e não possuem efeito regulador, porém sua ligação impede os efeitos regulatórios decorrentes das ligações dos compostos endógenos de sinalização.
Geralmente, o fármaco vai atuar de uma dessas duas maneiras: 
· Ele pode atuar como um agonista. Ele se liga no receptor e imita, mimetiza o efeito regulatório de um ligante endógeno. Ele vai se ligar ao receptor e vai imitar a ação de um ligante endógeno, a gente já tem alguma molécula que se liga naquele receptor e ativa e tem um efeito. Aí o fármaco vai lá e vai se ligar também naqueles receptores, promovendo aquele mesmo efeito de um ligante endógeno. 
· Antagonista: se ligar no receptor e impedir que esse ligante endógeno se ligue nele, no seu receptor, que é o antagonista. Então, o antagonista se liga ao receptor, mas ao contrário do agonista que vai promover aquela cascata bioquímica dentro da célula, ele se liga, mas apenas impede que aquele ligante endógeno se ligue e promova as suas ações. 
Como o fármaco produz uma resposta na célula?
Ela vai fazer a transdução: vai converter aquele sinal que está recebendo no processo celular, em eventos bioquímicos dentro da célula a gente vai ter uma resposta decorrente daquele sinal que chegou na célula E esse sinal é amplificado dentro da célula, por conta da cascata enzimática (cascata proteica que a gente tem ali dentro da célula). Então, a gente tem a amplificação desse sinal pois eu ativo uma proteína que vai ativar outras proteína, que ativam outras, para no final, eu ter aquela resposta, então, esse sinal é amplificado. 
características gerais da transdução de sinal
O fármaco tem que apresentar uma certa especificidade, ele tem que ser complementar. A estrutura química é importante para que esse fármaco consiga se ligar no receptor. Então, a molécula sinalizadora, o fármaco precisa se encaixar, precisa ser complementar, tem que ter uma estrutura química que proporcione essa interação, então uma dessas características é a especificidade.
1. ESPECIFICIDADEEx.: Talidomida - uma mistura de isômeros, uma mistura racêmica. Um isômero tinha a atividade que diminuía as náuseas, enjoos, mas o outro isômero era teratogênico, provocava malformações nos bebês.
A especificidade quer dizer essa complementaridade molecular entre a molécula sinalizadora e receptora. Se eu mudar alguma coisa na estrutura da molécula, possa ser que eu até elimine totalmente sua atividade farmacológica ou que ela seja tóxica, inativa.
2. AMPLIFICAÇÃO DO SINAL
Outra característica dessa sinalização é a AMPLIFICAÇÃO DO SINAL. Uma única molécula sinalizadora, uma única molécula do fármaco, eu vou ter a amplificação porque eu vou ter enzimas ativando enzimas, então eu vou ter uma cascata enzimática dentro da célula, onde eu vou ter uma resposta aumentada.
3. DESSESITIZAÇÃO / ADAPTAÇÃO
Quando aquele receptor vai sendo constantemente ativado, aquela célula vai desencadear mecanismos para diminuir essa sinalização na própria célula. Então aquela quantidade de fármaco que inicialmente provocava uma determinada resposta, com o passar do tempo, o uso repetitivo a gente pode não ter mais essa resposta inicial.
Fazer uso de um fármaco e com o passar do tempo, quando você vai utilizando aquele mesmo fármaco ele já não vai promovendo aquele efeito inicial, que provocava no início.
* poderia fazer até um ajuste de dose, mas se você aumenta a dose pode não ser muito seguro. O ideal é você trocar o medicamento por outro de outra classe que vá promover aquele mesmo efeito, efeito semelhante. 
Então a gente tem o mecanismo de tolerância, que com o passar do tempo, devido a exposição repetida, aquela mesma quantidade de um fármaco já não vai promover aquele mesmo efeito inicial.
Quais são os 04 grandes tipos de receptores que temos no nosso organismo?
04 Grandes Classes:
· Receptor Metabotrópico – receptor acolado a proteína G
· Receptor Ionotrópico 
· Receptor Tirosina quinase 
· Receptor Nuclear ou intracelular 
Os fármacos vão atuar nesses tipos de receptores, vão atuar em mecanismos que a gente já possui.
· O receptor acoplado a proteína G é um receptor metabotrópico, ele tem 7 alpha hélices que transpassam na membrana. No seu meio extracelular tem o local do sitio de ligação do ligante. E no meio intracelular acoplado a proteína G.
Tipos de proteína G:
· Gi - inibitória
· Gs – estimulatória
· Gq – envolvida da fosfolipase C com o aumento de cálcio intracelular.
Então, quando o ligante se liga, por exemplo, a maioria dos receptores que a gente tem no nosso organismo e que estão envolvidos com essa ação de fármacos são receptores acoplados a proteína G. E aí eu tenho meu ligante, dependendo do tipo de célula e do tipo de proteína G acoplada – do tipo de mecanismo – a gente pode ter uma resposta diferente. Então, se for 
· Proteína Gi – a gente inibe a adenililciclase, diminuindo a quantidade de PKA. Também as subunidades β, Ɣ fosforilando e ativando os canais para potássio, saída de potássio e hiperpolarização – Então eu tenho inibição da atividade celular, uma diminuição dessa celula.
· Proteína Gs – onde a ativação da adenililciclase que vai converter ATP em AMP cíclico, ativa PKA e essa PKA vai fosforilar os seus alvos. Dependendo, por exemplo, se for musculo liso eu fosforilo a MLCK – a cinase da cadeia leve de miosina no musculo liso, eu inativo a MLCK. E sem MLC eu não tenho contração de musculatura lisa. Se eu falo do coração, eu vou fosforilar canais para cálcio e eu aumento o cálcio intracelular e aí eu tenho contração.
Dependendo do tipo celular e do tipo de proteína G a gente vai ter efeitos/ respostas diferentes. E o fármaco vai atuar justamente nessas vias.
· Receptor intracelular. O ligante atravessa, se liga nesse receptor e vai influenciar na transcrição gênica ativando ou inibindo a síntese proteica.
· Receptor tipo canal iônico. O ligante se liga. Exemplo: o receptor pra acetilcolina se liga e vai promover uma alteração nos aminoácidos desse receptor, abertura desse canal e influxo de íons sódio.
· Receptor enzimático, o principal aqui o tipo tirosina quinase. Quando fala de quinase é fosforilação. E quando a gente fosforilar um alvo, a gente pode ativar ou inativar esse alvo – essa proteína.