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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS CENTRO DE CIÊNCIAS QUÍMICAS, FARMACÊUTICAS E DE ALIMENTOS DISCIPLINA DE PROJETOS EM SÍNTESE ORGÂNICA PROFESSOR EDER JOÃO LENARDÃO PROJETO DE PESQUISA Síntese e Caracterização de Disselenetos e Diteluretos de Diorganoílas Amanda Martins Antunes Milena Mattes Cerveira 2018 RESUMO Os compostos organocalcogênios vêm ganhando a atenção de pesquisadores da química orgânica, pois, além de serem efetivos reagentes e intermediários em reações orgânicas, suas aplicações sintéticas e propriedades biológicas geram maior interesse de estudo. Com o intuito de aprofundar os conhecimentos sobre selênio e telúrio, a síntese de novos compostos contendo esses elementos resulta em importantes atividades farmacológicas. É o caso dos disselenetos e diteluretos de diorganoíla, que estão diretamente relacionados com a enzima glutationa peroxidase (GPx), na qual o selênio integra seu sítio ativo na forma da L-selenocisteína. O telúrio faz parte dos compostos organotelurados que possuem ação GPx-like, ou seja, são capazes de mimetizar a capacidade oxidante desta enzima. Outras propriedades biológicas também podem ser atribuídas a estes compostos, como ação antitumoral, antibacteriana. Para a realização da síntese, há uma ampla literatura envolvendo diferentes processos para obtenção dos mesmos produtos. O presente projeto propõe uma metodologia simples, mas eficiente, baseada na literatura. Serão apresentadas sete propostas de síntese de dicalcogenetos de diorganoíla, envolvendo métodos tradicionais e/ou verdes, bem como as suas respectivas propostas de retrossínteses. Os dicalcogenetos de difenila serão submetidos a reações envolvendo reagente de Grignard, ao passo em que os dicalcogenetos de dibutila serão expostos ao butil lítio. O método verde proposto abrange duas técnicas amplamente utilizadas na síntese orgânica atual: micro-ondas e sal de diazônio, de forma que os subprodutos gerados sejam de baixa toxicidade. 1. INTRODUÇÃO A síntese de compostos orgânicos provenientes da inserção de átomos de elementos calcogênios são os chamados organocalcogênios.¹ Esses elementos representam o grupo 16 da tabela periódica, sendo eles o oxigênio (O), o enxofre (S), o selênio (Se), o telúrio (Te) e polônio (Po).² Estes compostos apresentam uma importante função na química orgânica, atuando como reagentes e intermediários dentro da síntese orgânica. Isso se deve ao fato da facilidade na adição e remoção dos átomos de calcogênio de moléculas e por apresentarem propriedades de estabilização de carbocátions e carbânions, os quais são formados nos átomos de carbono aos quais estão ligados.³ Os organocalcogênios, acrescidos destas propriedades, vêm sendo alvos de estudos de cientistas da química orgânica, devido a um interesse por suas aplicações sintéticas e suas propriedades biológicas para fins farmacológicos.³ Em função da grande literatura sobre os átomos de oxigênio e enxofre, dados sua abundância na Terra e sua utilização em ácidos inorgânicos, respectivamente, ainda apresentam papel importante como antitumorais, indutores de apoptose e antioxidantes4,5 quando aliados a cadeias carbônicas; e em razão da radioatividade do polônio6,7, o foco principal de estudos deste trabalho são as formas orgânicas do selênio e telúrio, a fim de aprofundar o interesse por suas atividades bioativas. Esses elementos são utilizados na síntese de dicalcogenetos de diorganoílas, tendo como exemplo o ditelureto de difenila e o ditelureto de dibutila, cujas estruturas estão representadas na Figura 1. Os dicalcogenetos são bioativos, e podem apresentar funções antibacterianas, são intermediários em diversas sínteses orgânicas e ainda são parte fundamental no estudo da capacidade biomimética frente a glutationa peroxidase (GPx), parte importante no sistema de defesa enzimático celular.8,9 Dessa forma, é de grande interesse que compostos orgânicos de telúrio, assim como de selênio, viessem a ser sintetizados como possíveis miméticos das GPx. Figura 1: Estruturas de diteluretos: Ditelureto de difenila (1) e Ditelureto de dibutila (2). A preparação dos organodisselenetos é muito ampla, podendo envolver a oxidação de selenols ou selenolatos10,11, reações de aldeídos com disseleneto de sódio na presença de uma amina e borohidreto de sódio.12 Concomitante a estes processos, o selênio elementar pode ser reduzido, em presença de uma base, por monóxido de carbono e água, produzindo seleneto de hidrogênio, intermediário este na síntese de disselenetos alifáticos a partir de cetonas ou aldeídos alifáticos.13 Organoditeluretos podem ser obtidos por ânions telurolato reagindo com reagentes alquilantes ou arilantes, bem como a oxidação deste ânion por reagentes de organolítio e organobromo, bem como por redução dos tricloretos/tetracloretos de organotelúrio correspondentes.14 Apesar das diversas metodologias disponíveis na literatura para a preparação de organodicalcogenetos, algumas limitações são verificadas em cada processo, tais como a presença de gases tóxicos, agentes redutores fortes, baixos rendimentos e manipulações complicadas, tendo como exemplo a utilização de temperaturas abaixo de -50oC na presença de N-butil lítio, além da utilização de metais no preparo de compostos bioativos, uma vez que a contaminação por estes elementos recebe grande atenção na indústria farmacêutica15. Atualmente, há um crescimento na síntese de compostos contendo selênio e telúrio pois, considerando os diversos estudos encontrados na literatura, há importantes relatos sobre as funções biológicas destes compostos e como estes potencializam atividades farmacológicas. Portanto, este projeto descreve uma metodologia convencional na preparação de diorganocalcogenetos. Como extensão do projeto, será realizada, por micro-ondas, a obtenção de disseleneto de difenila segundo Wang et al (2007)16. 2. OBJETIVOS Objetivo Geral Síntese de dicalcogenetos de diorganoíla derivados de telúrio e selênio por métodos convencionais e metodologia mais verde. Objetivos Específicos ● Síntese de Ditelureto de Difenila (A); ● Síntese de Disseleneto de Difenila (B); ● Síntese de Disseleneto de Dibutila (C); ● Síntese de Ditelureto de Dibutila (D); ● Síntese de Disseleneto de para-cloro-difenila (E); ● Síntese de Disseleneto de para-metóxi-difenila (F); ● Preparação de Disseleneto de Difenila assistido por micro-ondas. As propostas de retrossínteses para os compostos citados acima estão apresentadas nos Esquemas 1, 2 e 3. Esquema 1: Proposta de retrossíntese para o Ditelureto de Difenila, Disseleneto de Difenila, Ditelureto de p-cloro-difenila, Disseleneto de p-metóxi-difenila. Esquema 2: Proposta de retrossíntese para o Ditelureto de Dibutila e Disseleneto de Dibutila. Esquema 3: Proposta de retrossíntese para o Disseleneto de Difenila assistido por micro-ondas. 3. REVISÃO DE LITERATURA 3.1 Selênio e Telúrio O elemento químico selênio foi descoberto em 1817 pelo sueco Jons. J. Berzelius e o telúrio em 1782, por Franz Müller. Os dois pertencem à família dos calcogênios, grupo 16 da tabela periódica. Sendo assim, podem apresentar-se sob quatro estados de oxidação: −2, 0, +4, e +6, denominados conforme mostra a tabela abaixo.17 Tabela 1. Denominações do selênio e telúrio em seus respectivos números de oxidação. Número de oxidação -2 0 +4 +6 Selênio Seleneto Se elementar Selenito Selenato Telúrio Telureto Te elementar Telurito Telurato Inicialmente, o Te encontrava-se apenas em compostos inorgânicos na forma de sais e compostos altamente tóxicos. Porém, em 1840, foi sintetizado o primeiro composto orgânico de telúrio por Friedrich Wohler. Mas desde que foi descoberto, não houve um interesse na química destes compostos, permanecendo sem evidências de síntesesenvolvendo Te até a década de 70, onde houve um crescimento na publicação de trabalho sobre o assunto. Diferentemente do telúrio, o selênio é um micronutriente essencial, necessário no organismo em pequenas quantidades. 3.2 Atividade Biológica de Organocalcogênios As propriedades químicas e biológicas do selênio e telúrio, quando inseridos em compostos orgânicos, potencializam a atividade farmacológica dos produtos formados. Atribui-se aos compostos orgânicos de telúrio, por exemplo, importantes funções farmacológicas, como a capacidade de mimetizar a atividade da glutationa-peroxidase (GPx), que, segundo Anderson e colaboradores9, atribuem essa capacidade antioxidante à propriedade química do elemento de formar teluróxido, ou seja, uma oxidação de Te2+ a Te4+.18 Estudos demonstram uma aplicação de compostos orgânicos contendo telúrio referente às suas possíveis propriedades antitumorais, auxiliada pela enzima na invasão do tumor, degradando componentes celulares.19 Essa protease possui no seu sítio ativo um resíduo tiólico, sítio em que ocorre a inativação da enzima pela oxidação do Te4+, sugerindo uma provável ação anti- metástica destes compostos.20 O selênio também tem sido fonte de estudo crescente nos últimos anos devido a suas funções biológicas estarem associadas com sua atividade antioxidante.21 As propriedades farmacológicas do selênio estão relacionadas com a presença do elemento no centro ativo de enzimas antioxidantes, como a glutationa peroxidase (GPx).5,22 A substituição de selênio por enxofre (cisteína), por exemplo, pode gerar um decaimento de duas ou três ordens de magnitude na eficiência do ciclo catalítico23. O selênio integra a estrutura da glutationa peroxidase na forma do aminoácido L- selenocisteína, pertencendo ao sítio catalítico desta enzima,22,24 cujas estruturas estão demonstradas na Figura 2. Dessa forma, possui função biológica antioxidante, favorecendo, por exemplo, o retardamento do envelhecimento e doenças degenerativas.2 Figura 2. Estrutura da L-selenocisteína (8) e da enzima glutationa peroxidase (GPx) (9). 3.2.1 Glutationa Peroxidase (GPx) Em 1957, Mills definiu a glutationa peroxidase (GPx) como uma enzima com função de proteger as células sanguíneas contra a hemólise causada pela oxidação. É uma importante enzima com função antioxidante, onde a glutationa (GSH) doa elétrons para a GPx, ocorrendo a redução de peróxidos.25 A estrutura da GPx contém quatro subunidades idênticas. O peso molecular varia de acordo com a espécie e também entre diferentes tecidos em uma mesma espécie. Cada mol de GPx contém 4g-átomo de Se26, presente na forma de selenocisteína27, uma em cada subunidade da enzima. Esse centro catalítico é o resíduo 35 localizado próximo ao terminal amino, o qual se encontra em proximidade com dois terminais carboxi. Especula- se que esse seja um local de importância para o ciclo catalítico como também para ligação de substratos28. A GPx faz parte do grupo de enzimas que agem contra o estresse oxidativo. Este termo é definido como uma alteração em diversos tecidos ou órgãos causada por elevadas concentrações de espécies reativas de oxigênio (ROS), como H2O2.29 Por esse motivo, esse grupo de enzimas, em geral, reduz a peroxidação lipídica pela catálise da reação de redução dos peróxidos. 3.2.2 Glutationa A glutationa (GSH) é formada por resíduos de glutamato, cisteína e glicina, e tem sido estudada desde 1888, quando foi definida por Rey-Pailhade como “philothion”, significando algo que continha enxofre30. A probabilidade de sobrevivência de uma célula está relacionada com a quantidade de glutationa presente na mesma: quanto menor o conteúdo de GSH, menores as chances de longevidade da célula31. Isto porque a GSH está diretamente relacionada com a proteção ao stress oxidativo e auxilia na remoção de metabólitos xenobióticos através da conjugação com os mesmos em suas configurações reativas32. Um exemplo é a utilização de acetaminofeno (paracetamol). Quando utilizado nas doses indicadas, é um fármaco seguro. Contudo, a sua superdosagem pode gerar problemas renais e hepáticos que, quando metabolizado, gera um componente tóxico, o N-acetil-p- benzoquinona imina (NAPQI), por decorrência da redução da prostaglandina. O papel da GSH é através da conjugação com o NAPQI para que ocorra a desintoxicação33. 3.2.3 Ciclo catalítico da glutationa peroxidase e seu biomimetismo No ciclo catalítico, o selenol (ESeH) é a forma ativa a qual vai reduzir os peróxidos orgânicos ou de hidrogênios em álcoois ou água, respectivamente, ao mesmo tempo em que este é oxidado para o ácido selênenico correspondente (Esquema 4), formando o aduto selenenylsulfide através do tiol livre da glutationa reduzida (GSH). Ocorre, então, a formação do intermediário selenenil dissulfeto (ESeSG), o qual regenera a forma ativa (ESeH) mediante outro ataque de um tiol redutor de uma segunda molécula de GSH, gerando a glutationa oxidada (GSSH) como co-produto. Para garantir a homeostase redox, a enzima NADPH-dependente, glutationa redutase (GR), permite a redução deste último produto para GSH livre23,34. Esquema 4: Ciclo catalítico da glutationa peroxidase (GPx). Compostos sintéticos de organocalcogenetos foram propostos para entender o mecanismo de funcionamento da glutationa peroxidase. Estes compostos foram sintetizados com um heteroátomo próximo ao calcogênio, podendo ser divididos em duas categorias principais: a) heteroátomo ligado diretamente ao calcogênio; e b) heteroátomo possui uma interação fraca com selênio, mas não está diretamente ligado a este35. Estes novos compostos podem biomimetizar a atividade da GPx, porém não necessariamente seguem o mesmo ciclo catalítico, não necessariamente utilizando GSH como cofator, mas podendo usufruir de tióis variados. O selênio também continua atuando como redutor dos peróxidos, porém sua reatividade depende da vizinhança a qual foi submetido durante a síntese, bem como aos peróxidos e tióis envolvidos no ciclo36. 3.2.4 Organocalcogênios com atividade GPx-like Os organocalcogênios têm um importante papel dentro da química orgânica devido às aplicações farmacológicas. Além das propriedades já mencionadas, destaca-se em especial a capacidade destes compostos em mimetizar a atividade da enzima GPx. Dentre essa classe de compostos, destacam-se os organosselenetos como o ebselen. O Ebselen (2-fenil-1,2-benzioselenazol-3(2H)-one) foi o primeiro composto orgânico de selênio descoberto por Sies e colaboradores e Wendel et. al., nos anos 80, como um mimético da enzima GPx. Suas propriedades antioxidantes, incluindo atividade antiinflamatória37 e neuroprotetora38 são relacionadas com a habilidade de redução de peróxidos na reação com GSH e outros tióis, mimetizando a atividade da selenoezima GPx. Até então, acreditava-se que o sucesso da atividade GPx-like do Ebselen fosse a ligação Se-N presente no composto; porém, em 1989, relatou-se a atividade GPx-like em compostos de disselenetos de diarila, por Spector e colaboradores. Em comparação com o Ebselen, o disselenetos de diarila apresentavam aproximadamente duas vezes a atividade catalítica deste.23 Nos anos decorrentes, novos compostos organosselenos foram descobertos e aplicados como GPx like, como o disseleneto de difenila. Da mesma maneira, compostos organanotelurados, como diteluretos de difenila, também surgem com a capacidade de mimetizar a atividade GPx, que através da glutationa (GSH), neutralizam o peróxido de hidrogênio. Essa substituição de selênio por telúrio em compostos diaril apresenta melhora frente a ação antioxidante.20 3.2.5 Inserção de Se e Te através da preparação por disselenetos. Uma das maneiras estudadas para introduzir o átomo de selênio ou telúrio em compostos orgânicos é através dos disselenetos. Geralmente, esses compostos atuam como nucleófilos, poisa ligação Se-Se pode ser facilmente clivada na presença de agentes redutores. Esta clivagem leva a formação de espécies selenolatos (RSe-), que são nucleófilos bastante reativos, evitando o uso dos selenóis (RSeH), os quais são de difícil manipulação e odor desagradável. Mas além de nucleófilos, dependendo das condições reacionais, os disselenetos também podem ser utilizados como eletrófilos e em reações radicalares. Tanto na forma nucleofílica quanto eletrofílica, a introdução desses elementos pode ser utilizado como intermediários na síntese de outros compostos de organocalcogênios.38,40 Para o telúrio, os produtos provenientes da reação de espécies eletrofílicas deste elemento com substratos orgânicos não possuem tanta aplicação em síntese orgânica quando comparados com os produtos derivados de espécies nucleofílicas de telúrio40. Em contrapartida, as espécies eletrofílicas se tornaram alvos de estudo após a descoberta de que possuem atividades biológicas relevantes, possibilitando aplicações terapêuticas segundo BA e colaboradores, 2010. 4. METODOLOGIA 4.1. Procedimento Geral para a Síntese de Ditelureto de Difenila, Disseleneto de Difenila, Ditelureto de p-cloro-difenila, Disseleneto de p-metóxi-difenila. O procedimento demonstrado abaixo foi adaptado de acordo com Coppola e Schuster (1987). Os reagentes arilantes e/ou o calcogênios utilizados nas sínteses específicas, estão demonstrados na Tabela 2. Inicialmente, flamba-se um balão de fundo redondo (3 bocas, 250 mL) com uma pistola de ar quente, no sentido do septo para a coluna secante, sob atmosfera de Ar. Mgo e I2 são adicionados após resfriamento. Com o auxílio de seringas, adiciona-se THF e hidrocarboneto halogenado, sob banho de gelo. A temperatura é controlada para não ultrapassar 50 oC. Após a formação do reagente de Grignard, o calcogeneto é adicionado e mantém-se em agitação de um dia para o outro. A atmosfera de Ar é cessada e adiciona-se NH4Cl, deixando sob agitação à temperatura ambiente. A mistura é extraída com acetato de etila e água e as camadas orgânicas são combinadas e desidratadas com Na2SO4 e o solvente evaporado utilizando Rotaevaporador R-3 Buchi (Flawil, St. Gallen, Suíça), operando sob pressão reduzida. Hexano é utilizado para a recristalização. O excesso de solvente é extraído com bombas de alto vácuo Symbol (Sumaré, São Paulo, Brasil). Tabela 2. Reagentes e calcogênios utilizados nas sínteses de Ditelureto de Difenila (1), Disseleneto de Difenila (13), Ditelureto de p-cloro-difenila (14), Disseleneto de p-metóxi- difenila (15). Reagente Calcogênio Tempo de oxidação Produto Te ~3 h Se ~3 h Se ~3 h Se ~30 min 4.2. Procedimento Geral para a Síntese de Ditelureto de Dibutila e Disseleneto de Dibutila O procedimento demonstrado abaixo foi adaptado de acordo com Engman e Cava (1982). Inicialmente, flamba-se um balão de fundo redondo (3 bocas, 250 mL) com uma pistola de ar quente, no sentido do septo para a coluna secante, sob atmosfera de Ar. Adiciona-se 2 ml de THF por mmol de calcogênio que será utilizado, sob agitação. O butil-lítio (BuLi) é incorporado gota a gota na proporção de um equivalente de Se ou Te adicionado, sob banho de gelo, a -20 oC. Adiciona-se etanol para a formação de butil-senelol e butil-telurol. Estes últimos são oxidados em contato com o oxigênio do ar na presença de NH4Cl, deixando sob agitação. A mistura é extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas são combinadas e desidratadas com Na2SO4 e o solvente evaporado utilizando Rotaevaporador R-3 Buchi (Flawil, St. Gallen, Suíça), operando sob pressão reduzida. Hexano é utilizado para a recristalização. O excesso de solvente é extraído com bombas de alto vácuo Symbol (Sumaré, São Paulo, Brasil). 4.3. Procedimento Geral para Síntese de Disseleneto de Difenila assistido por micro- ondas O procedimento demonstrado abaixo foi adaptado de acordo com Wang et al (2007) e Rafique et al (2015). Uma mistura previamente preparada de PEG-400, hidróxido de sódio, benzeno e água é irradiada a 750W em micro-ondas por 12 minutos e após o resfriamento da mesma, adiciona- se selênio. Em outro frasco, nitrato de sódio em água é adicionado em uma solução de anilina em ácido clorídrico e água, sob banho de gelo (0-5 oC) e agitação constante. A solução de disseleneto de dissódio é então adicionada gota a gota à solução de sal de diazônio, sob banho de gelo (0-5 oC), e elevando gradativamente a temperatura para temperatura ambiente, mantendo sob agitação de um dia para o outro. A mistura é então filtrada, e a solução vermelha é acidificada com ácido clorídrico, coletando o precipitado e ressuspendendo-o em metanol, mantendo sob refluxo. A suspensão é então filtrada, e o solvente é extraído com bombas de alto vácuo Symbol (Sumaré, São Paulo, Brasil). 5. CRONOGRAMA O cronograma de atividades proposto para a realização das sínteses de dicalcogenetos de diorganoíla está demonstrado na Tabela 3. Tabela 3. Cronograma de atividades das sínteses de disselenetos e diteluretos de diorganoíla. Atividade Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Elaboração do Projeto x x x x x Apresentação do Projeto x Síntese de Diteluretos de Diorganoílas x x x x x Atividade Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Síntese de Disseleneto de Diorganoíla x x x x x Síntese Disseleneto de Difenila assistida por MW x x x Análise e Caracterização de Amostras x x x x x Pesquisa na Literatura x x x x x x x x x x x x x x Confecção do Relatório Final x x x Apresentação do Relatório Final x x A elaboração deste projeto de pesquisa é considerada a partir da semana 1, datada em 5 de abril de 2018, segunda aula do semestre da disciplina de Projetos em Síntese Orgânica. As aulas teóricas são ministradas no laboratório de Química Orgânica, no Prédio 96, nas quintas-feiras pelo turno da manhã, sob orientação do professor Eder João Lenardão. As sínteses serão realizadas em dias alternativos às aulas teóricas, em vista da disponibilidade da aluna de mestrado, Nathália Padilha - e demais pós-graduandos participantes -, nas dependências do Laboratório de Síntese Orgânica Limpa (LaSol), prédio 31. As datas e atividades podem sofrer alterações de acordo com o decorrer do semestre. 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. SALGUEIRO, W. G. ; LIMA, M. E. ; SARDINHA, G.E. ; DENARDIN, C. ; AVILA, D.; Avaliação farmacológica e toxicológica de organocalcogênios inéditos contendo enxofre em Caenorhabditis elegans; v. 4, n. 2, 2012. 2. MORETTO, M. B.; Efeito de compostos organocalcogênios e derivados da guanina em modelo*s de dano cerebral em ratos; Tese de doutorado, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre; 2005. 3. de LIZ, D. 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