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Material Suplementar para Acompanhar 1 TÓPICO ESPECIAL D Reações Eletrocíclicas e de Cicloadição cis-Tetrametilciclobuteno D.1 INTRODUÇÃO Existem muitas reações nas quais determinadas características de simetria de orbitais moleculares controlam o curso global da reação. Essas reações são frequentemente cha- madas de reações pericíclicas porque elas ocorrem através de estados de transição cíclicos. Com a bagagem de conhecimento da teoria do orbital molecular que obtivemos dos Capítulos 1 e 13, especialmente como ela se aplica aos polienos conjugados (dienos, trie- nos etc.), estamos em posição de examinar alguns dos aspectos intrigantes dessas reações. Examinaremos em detalhes dois tipos básicos: reações eletrocíclicas e reações de cicloadição. D.2 REAÇÕES ELETROCÍCLICAS Várias reações, como a mostrada aqui, transformam um polieno conjugado em um com- posto cíclico. Ciclobuteno1,3-Butadieno Em muitas outras reações, o anel de um composto cíclico se abre e forma-se um polieno conjugado. Ciclobuteno 1,3-Butadieno As reações desses tipos são chamadas de reações eletrocíclicas. Nas reações eletrocíclicas, as ligações σ e π são interconvertidas. Em nosso primeiro exemplo, uma ligação π do 1,3-butadieno transforma-se em uma ligação σ no ciclobu- 2 TÓPICO ESPECIAL D teno. No nosso segundo exemplo, o inverso é verdadeiro: uma ligação σ do ciclobuteno transforma-se em uma ligação π no 1,3-butadieno. As reações eletrocíclicas têm vários aspectos característicos: 1. Elas necessitam apenas de calor ou luz para se iniciar. 2. Seus mecanismos não envolvem radical ou intermediários iônicos. 3. As ligações são formadas e quebradas em uma única etapa concertada envolvendo um estado de transição cíclico. 4. As reações são estereoespecíficas. Os exemplos que se seguem demonstram essa última característica das reações eletro- cíclicas. CH3 CH3 H Hcalor hν CH3 CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 H H H H cis-5,6-Dimetil-1,3- ciclo-hexadieno cis-3,4-Dimetilciclobuteno trans,cis,trans-2,4,6-Octatrieno trans,trans-2,4-Hexadieno Em cada um desses exemplos, uma única forma estereoisomérica do reagente produz uma única forma estereoisomérica do produto. A ciclização fotoquímica concertada do trans,trans-2,4-hexadieno, por exemplo, produz apenas o cis-3,4-dimetilciclobuteno; ela não produz o trans-3,4-dimetilciclobuteno. CH3 CH3 H (não é formado)H trans-3,4-Dimetilciclobuteno CH3 CH3 H H trans,trans-2,4-Hexadieno hν As reações eletrocíclicas que estudaremos aqui e as reações de cicloadição concertadas que estudaremos na próxima seção eram pouco entendidas pelos químicos antes de 1960. Nos anos que se seguiram, vários cientistas, mais notavelmente K. Fukui, no Japão, H. C. Longuet-Higgins, na Inglaterra, e R. B. Woodward e R. Hoffmann, nos Estados Unidos, nos forneceram uma base para o entendimento de como essas reações ocorrem e por que elas ocorrem com uma estereoespecificidade notável. Todos esses cientistas trabalharam a partir da teoria do orbital molecular. Em 1965, Woodward e Hoffmann formularam suas descobertas teóricas em um conjunto de regras que não apenas habilitaram os químicos a entender as reações que já eram conhecidas, mas que também previam corretamente o resultado de muitas reações que não haviam sido tentadas. As regras de Woodward–Hoffmann são formuladas apenas para reações concertadas. As reações concertadas são reações nas quais as ligações são quebradas e formadas simul- taneamente e, portanto, não ocorrem intermediários. As regras de Woodward–Hoffmann são baseadas nesta hipótese: Nas reações concertadas os orbitais moleculares do reagente são continuamente convertidos nos orbitais moleculares do produto. No entanto, esta conversão de orbitais moleculares não é uma conversão aleatória. Os orbitais moleculares têm sime- trias características. Uma vez que eles têm simetrias características, existem restrições nas Hoffmann e fukui rece- beram o Prêmio Nobel de 1981 por esse trabalho. REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 3 quais os orbitais moleculares do reagente podem ser transformados em orbitais molecu- lares específicos do produto. De acordo com Woodward e Hoffmann, diz-se que determinados caminhos de rea- ção são permitidos por simetria, enquanto outros são proibidos por simetria. No entanto, dizer que um caminho específico é proibido por simetria não significa que a reação não ocorrerá. Significa simplesmente que, se a reação fosse ocorrer por um caminho proibido por simetria, a reação concertada teria uma energia livre de ativação muito mais alta. A reação pode ocorrer, mas ela provavelmente ocorrerá de uma maneira diferente: por meio de outro caminho, que seja permitido por simetria, ou por meio de um caminho não concertado. Uma análise completa das reações eletrocíclicas utilizando as regras de Woodward– Hoffmann exige uma correlação de simetrias características de todos os orbitais molecu- lares de reagentes e produto. Tais análises estão além do objetivo de nossa abordagem aqui. Entretanto, descobriremos que uma abordagem simplificada pode ser tomada, uma abordagem que é fácil de visualizar e, ao mesmo tempo, é acurada em muitos casos. Nessa abordagem simplificada de reações eletrocíclicas, focaremos nossa atenção apenas no orbi- tal molecular ocupado de mais alta energia (HOMO) do polieno conjugado. Essa abordagem é baseada em um método desenvolvido por Fukui, chamado método do orbital de fronteira. D.2A Reações Eletrocíclicas de Sistemas com 4n Elétrons π Vamos começar com uma análise da interconversão térmica do cis-3,4-dimetilciclobuteno no cis,trans-2,4-hexadieno mostrada aqui. calor CH3 CH3 H H cis-3,4-Dimetilciclobuteno CH3 CH3 H H cis,trans-2,4-Hexadieno As reações eletrocíclicas são reversíveis, e assim o caminho para a reação direta é o mesmo que para a reação inversa. Nesse exemplo é mais fácil ver o que acontece aos orbitais se seguirmos a reação de ciclização, cis,trans-2,4-hexadieno → cis-3,4-dimetilci- clobuteno. Nessa ciclização uma ligação π do hexadieno é transformada em uma ligação σ do ciclobuteno. Mas qual ligação π? E como ocorre essa conversão? Vamos começar examinando os orbitais moleculares π do 2,4-hexadieno e, em parti- cular, o HOMO do estado fundamental (mostrado na Fig. D.1a). A ciclização com a qual estamos preocupados no momento, a cis,trans-2,4-hexadieno ⇌ cis-3,4-dimetilciclobuteno, necessita apenas de calor. Concluímos, consequentemente, que os estados excitados do hexadieno não estão envolvidos, porque isso demandaria absorção de luz. Se focarmos no ψ2 – o HOMO do estado fundamental –, veremos como os orbitais p em C2 e em C5 podem ser transformados em uma ligação σ no ciclobuteno. Forma-se um orbital molecular σ ligante entre o C2 e o C5 quando os orbitais p giram no mesmo sentido (ambos no sentido horário, como mostrado, ou ambos no sentido anti-horário, o que leva a um resultado equivalente). O termo conrotatório é utilizado para descrever esse tipo de movimento dos dois orbitais p, um em relação ao outro. ψ2 43 (+)(+) (−)(−) (+) (−)(+) (−) 43 2 5 Movimento conrotatório (leva à interação ligante entre o C2 e o C5) H H CH3 H CH3 H CH3 CH3 CCCC ψ2 C CH3 C C HH H CH3H C Orbital molecular ocupado de mais alta energia (HOMO) do estado fundamental. 4 TÓPICO ESPECIAL D O movimento conrotatório permite que os lóbulos do orbital p com o mesmo sinal de fase se sobreponham. Ele também coloca os dois grupos metila do mesmo lado da molécula no produto, isto é, na configuração cis. Observe que, se o movimento conrota- tório ocorre na direção oposta (no sentido anti-horário), os lobos de mesma fase ainda se sobrepõem, e os grupos metilas ainda são cis. movimento conrotatório (leva à interação ligante) ψ2 H H H CH3 H CH3 CH3 CH3 CCCC O caminho com o movimento conrotatório dos grupos metila é consistente com o que sabemos ser verdadeiro a partir de experimentos: a reação térmica levaà interconversão de cis-3,4-dimetilciclobuteno e cis,trans-2,4-hexadieno. calor Movimento conrotatório cis-3,4-Dimetilciclobutenocis,trans-2,4-Hexadieno H 3CH H 3CH H H CH3 CH3 Agora podemos examinar outra interconversão 2,4-hexadieno ⇌ 3,4-dimetilciclobu- teno: uma interconversão que ocorre sob a influência da luz. Essa reação é mostrada aqui. FIGURA D.1 Os orbitais moleculares π do 2,4 hexadieno. (a) A distribuição eletrônica do estado fundamental. (b) A distribuição eletrônica do primeiro estado excitado. (O primeiro estado excitado é formado quando a molécula absorve um fóton de luz de comprimento de onda apropriado.) Observe que os orbitais do 2,4-hexadieno são semelhantes àqueles do 1,3-butadieno mostrados na Fig. 13.4. ψ1ψ1 ψ2 Estado fundamental (a) O M ’s li ga nt es Estado excitado (b) ψ2 (HOMO) O M ’s a nt ili ga nt es (HOMO) ψ3* ψ3* ψ4*ψ4* (+) (−) (+) (−) (+) (−) (−) (+) C CC C (–) (+) (+) (−) (−) (−) (+) (+) C CC C (+) (−) (+) (+) (−) (−) (+) (−) C CC C (+) (+) (+) (+) (−) (−) (−) (−) C CC C [ DICA ÚTIL ] Utilize um kit molecular de modo a explorar a estereoquímica que resulta do movimento conrotatório ou disrotatório nesses e em outros exemplos. REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 5 Movimento disrotatório hν cis-3,4-Dimetilciclobutenotrans,trans-2,4-Hexadieno H 3CH H 3CH 3CH HH CH3 Na reação fotoquímica, o cis-3,4-dimetilciclobuteno e o trans,trans-2,4-hexadieno são interconvertidos. A interconversão fotoquímica ocorre com os grupos metila girando em sentidos opostos, isto é, com os grupos metila sofrendo movimento disrotatório. A reação fotoquímica pode também ser entendida considerando-se os orbitais do 2,4-hexadieno. No entanto, nessa reação – uma vez que está envolvida a absorção de luz – queremos olhar o primeiro estado excitado do hexadieno (Fig. D.1b). Queremos examinar ψ3*, porque no primeiro estado excitado ψ3* é o orbital molecular ocupado de mais alta energia. Orbital molecular ocupado de mais alta energia do primeiro estado excitado ψ3* C H H CH3 CH3 H H C C C Descobrimos que o movimento disrotatório dos orbitais em C2 e em C5 de ψ3* permite que os lóbulos de mesmo sinal se sobreponham e formem um orbital molecular sigma ligante entre eles. O movimento disrotatório dos orbitais, obviamente, também necessita do movimento disrotatório dos grupos metila, e, mais uma vez, isto é consistente com o que encontramos experimentalmente. A reação fotoquímica resulta na interconversão do cis-3,4-dimetilciclobuteno no trans,trans-2,4-hexadieno. cis-3,4-Dimetilciclobutenotrans,trans-2,4-Hexadieno 43 52 Movimento disrotatório (leva à interação ligante entre C2 e C5) ψ3* HH H CH3 H CH3 CH3CH3 CCCC Uma vez que ambas as interconversões que apresentamos até aqui envolvem o cis-3,- 4-dimetilciclobuteno, podemos resumi-las da seguinte maneira: CH3 CH3 trans, trans-2,4-Hexadieno H H CH3 CH3 CH3 CH3 cis-3,4-Dimetil- ciclobuteno cis, trans-2,4-Hexadieno hν disrotatório calor conrotatório H H H H 6 TÓPICO ESPECIAL D Vemos que essas duas interconversões ocorrem com estereoquímica exatamente oposta. Vemos também que a estereoquímica das interconversões depende de se a reação é reali- zada através da aplicação da luz ou do calor. A primeira regra de Woodward–Hoffmann pode ser formulada da seguinte maneira: 1. Uma reação eletrocíclica térmica envolvendo 4n elétrons π (em que n = 1, 2, 3, ...) ocorre com movimento conrotatório; a reação fotoquímica ocorre com movimento disrotatório. Ambas as interconversões que estudamos envolvem sistemas de 4 elétrons π e ambas seguem essa regra. Muitos outros sistemas de 4n elétrons π têm sido estudados desde que Woodward e Hoffmann enunciaram a sua regra. Descobriu-se que praticamente todos esses sistemas seguem essa regra. Qual o produto que você esperaria de uma ciclização fotoquímica concertada do cis,trans- 2,4-hexadieno? CH3 CH3 cis, trans-2,4-Hexadieno H H (a) Mostre os orbitais envolvidos na seguinte reação eletrocíclica térmica. H 3CHCH3 CH3 CH3CH3 H 3CH 200 °C 3CH H H 3CH (b) Os grupos giram de uma maneira conrotatória ou disrotatória? Você pode sugerir um método para realizar uma conversão estereoespecífica do trans,trans- 2,4-hexadieno no cis,trans-2,4-hexadieno? Os seguintes 2,4,6,8-decatetraenos sofrem fechamento de anel para dimetilciclooctatrie- nos quando aquecidos ou irradiados. Que produto você esperaria a partir de cada uma das reações? (a) 3CHH3CH H ? (b) 3CHH3CHH calor ? PROBLEMA DE REVISÃO D.1 PROBLEMA DE REVISÃO D.2 PROBLEMA DE REVISÃO D.3 PROBLEMA DE REVISÃO D.4 REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 7 D.2B Reações Eletrocíclicas de Sistemas com (4n + 2) Elétrons π A segunda regra de Woodward–Hoffmann para as reações eletrocíclicas é enunciada da seguinte maneira: 2. Uma reação eletrocíclica térmica envolvendo (4n + 2) elétrons π (em que n = 0, 1, 2, ...) ocorre com movimento disrotatório; a reação fotoquímica ocorre com movimento conrotatório. De acordo com essa regra, o sentido da rotação das reações térmicas e fotoquímicas de sistemas com (4n + 2) elétrons π é o contrário daquele para sistemas correspondentes com 4n elétrons. Portanto, podemos resumir ambos os sistemas da maneira mostrada na Tabela D.1. (b) H3CH 3CHH 3CHH3CH H (c) HH Para cada uma das reações vistas a seguir, (1) diga se está envolvido um movimento con- rotatório ou disrotatório dos grupos e (2) diga se você esperaria que a reação ocorresse sob a influência de calor ou de luz. (a) H 3CH2CO H 3CH2CO 3CH2CO 3CH2CO H H TABELA D.1 REGRAS DE WOODWARD–HOFFMANN PARA REAÇÕES ELETROCÍCLICAS Número de Elétrons π Movimento Regra 4n Conrotatório Termicamente permitida, fotoquimicamente proibida 4n Disrotatório Fotoquimicamente permitida, termicamente proibida 4n + 2 Disrotatório Termicamente permitida, fotoquimicamente proibida 4n + 2 Conrotatório Fotoquimicamente permitida, termicamente proibida As interconversões vistas a seguir do trans-5,6-dimetil-1,3-ciclo-hexadieno e dos dois diferentes 2,4,6-octatrienos ilustram as interconversões térmicas e fotoquímicas de siste- mas com 6 elétrons π (4n + 2, em que n = 1). CH3 CH3 H H trans-5,6-Dimetil-1,3- ciclo-hexadieno trans,cis,trans-2,4,6- Octatrieno CH3 H CH3 H hν calor trans,cis,cis-2,4,6- Octatrieno CH3 H CH3 H PROBLEMA DE REVISÃO D.5 8 TÓPICO ESPECIAL D Na reação térmica a seguir, os grupos metila giram de uma maneira disrotatória. transtrans, cis, cis H 3CHH 3CH disrotatório) (movimento calor 3CH HC 3H H Na reação fotoquímica, os grupos giram de uma maneira conrotatória. trans, cis, trans trans H 3CHH 3CH hν conrotatório) (movimento 3CHHC 3H H Podemos entender como essas reações ocorrem se examinarmos os orbitais molecu- lares π mostrados na Fig. D.2. De novo, devemos prestar atenção no orbital molecular ocupado de mais alta energia. Para a reação térmica de um 2,4,6-octatrieno, o orbital ocupado de mais alta energia é o ψ3 porque a molécula reage no seu estado fundamental. CHCH3 CH CH3CH CH CHCH CHCH3 CH CH3CH CH CHCH CHCH3 CH CH3CH CH CHCH CHCH3 CH CH3CH CH CHCH CHCH3 CH CH3CH CH CHCH CHCH3 CH CH3CH CH CHCH ψ1 ψ2 ψ3 ψ4* ψ5* ψ6* HOMO HOMO Orbitais ligantes Orbitais antiligantes Primeiro estado excitado Estado fundamental FIGURA D.2 Os orbitais moleculares π do 2,4,6-octatrieno. O primeiro estado excitado é formado quando a molécula absorve luz de comprimento de onda apropriado. (Estes orbitais moleculares são obtidos utilizando-se procedimentos que estão além do objetivo de nossas discussões.) REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 9 O HOMO (ψ3) do estado fundamental do do trans,cis,cis-2,4,6-octatrieno C C C C H HCH3 CH3 C C Vemos na figura a seguir que o movimento disrotatório de orbitais em C2 e em C7 do ψ3 permite a formação de um orbital molecularsigma ligante entre eles. O movimen- to disrotatório de orbitais, obviamente, também requer o movimento disrotatório dos grupos ligados a C2 e a C7. O movimento disrotatório dos grupos é o que observamos na reação térmica: trans,cis,cis-2,4,6-octatrieno → trans-5,6-dimetil-1,3-ciclo-hexadieno. CH3 H H CH3 calor O movimento disrotatório leva à interação ligante. HOMO do estado fundamental transtrans, cis, cis ψ3 54 63 8 72 1 HCH3 C HCH3 C Quando consideramos a reação fotoquímica, trans,cis,trans-2,4,6-octatrieno ⇌ trans- 5,6-dimetil-1,3-ciclo-hexadieno, queremos focar nossa atenção no ψ4*. Na reação foto- química, a luz provoca a promoção de um elétron do ψ3 para o ψ4*, e, assim, o ψ4* passa a ser o HOMO. Devemos também olhar a simetria dos orbitais em C2 e em C7 de ψ4*, porque esses são os orbitais que formam uma ligação σ. Na interconversão mostrada aqui, o movimento conrotatório dos orbitais permite que os lóbulos de mesmo sinal se sobre- ponham. Portanto, podemos entender por que o movimento conrotatório dos grupos é o que observamos na reação fotoquímica. hν O movimento conrotatório leva à interação ligante. HOMO do primeiro estado excitado ψ4 do trans,cis,trans-2,4,6-Octatrieno HH CH3CH3 CH3 H H CH3 trans Forneça a estereoquímica do produto que você esperaria de cada uma das seguintes reações eletrocíclicas. (a) calor CH3 CH3 H H (b) CH3 CH3 H H Você pode sugerir um método estereoespecífico para a conversão do trans-5,6-dimetil-1, 3-ciclo-hexadieno no cis-5,6-dimetil-1,3-ciclo-hexadieno? PROBLEMA DE REVISÃO D.6 PROBLEMA DE REVISÃO D.7 10 TÓPICO ESPECIAL D Quando o composto A é aquecido, o composto B pode ser isolado da mistura da reação. Ocorre uma sequência de duas reações eletrocíclicas; a primeira envolve um sistema de 4 elétrons π, e a segunda envolve um sistema de 6 elétrons π. Esboce ambas as reações ele- trocíclicas e forneça a estrutura do intermediário que intervém. BA calor H H H H D.3 REARRANJOS DE COPE E DE CLAISEN Os rearranjos de Cope e de Claisen são reações eletrofílicas que envolvem moléculas que têm duas ligações duplas separadas por três ligações simples. Um rearranjo de Cope começa com um 1,5-dieno e leva a outro 1,5-dieno. Um rearranjo de Claisen começa com um alil vinil éter e leva a um composto carbonilado γ-insaturado. Rearranjo de Cope de um 1,5-dieno Rearranjo de Claisen de um alil vinil éter OO [3,3] calor [3,3] calor Os rearranjos de Cope e Claisen são classificados como rearranjos [3.3] sigmatró- picos, pois uma ligação σ (a ligação em vermelho acima) se rearranja para uma posição na qual, em cada extremidade, está separada por três átomos da sua posição inicial. O rearranjo é promovido pelo aquecimento, e todas as mudanças de ligação ocorrem simul- taneamente – isto é, são reações concertadas. Tanto o rearranjo de Cope quanto o de Claisen envolvem seis elétrons: dois elétrons σ e quatro elétrons π, o que dá um caráter aromático aos elétrons deslocalizados do estado de transição, pois 6 é um número que se encaixa na regra de Hückel (Capítulo 14). Podemos indicar o fluxo de elétrons e os esta- dos de transição para exemplificar rearranjos de Cope e de Claisen como é visto a seguir: Rearranjo de Cope ‡ 3,3-Dimetil- 1,5-hexadieno Estado de transição aromático 2-Metil-2,6- heptadieno O rearranjo de Cope é um equilíbrio que favorece o produto termodinamicamente mais estável. Rearranjo de Claisen ‡ Alil vinil éter Estado de transição aromático 4-Pentenal calor O OO Um rearranjo de Claisen favorece a formação do produto carbonilado porque ele é termodinamicamente mais estável do que o alil vinil éter. PROBLEMA DE REVISÃO D.8 REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 11 Que reagente levaria a cada um dos produtos por rearranjo de Cope ou de Claisen? (a) calor ? (b) calor O ? D.4 REAÇÕES DE CICLOADIÇÃO Existem várias reações de alquenos e polienos nas quais duas moléculas reagem para for- mar um produto cíclico. Essas reações, chamadas reações de cicloadição, são mostradas a seguir. Uma cicloadição [4 + 2] (aduto) Ciclo-hexeno (dienófilo) AlquenoDieno + Uma cicloadição [2 + 2] CiclobutanoAlqueno + Alqueno Os químicos classificam as reações de cicloadição com base no número de elétrons π envolvidos em cada componente. A reação de dois alquenos para formar um ciclobu- tano é uma cicloadição [2 + 2]; a reação de um dieno com um alqueno para formar um ciclo-hexeno é chamada de cicloadição [4 + 2]. Já estamos familiarizados com a cicloa- dição [4 + 2], porque ela é uma reação de Diels–Alder que estudamos na Seção 13.10. As reações de cicloadição assemelham-se às reações eletrocícilicas nos seguintes impor- tantes aspectos: 1. As ligações sigma e pi são interconvertidas. 2. As reações de cicloadição necessitam apenas de calor e luz para que se iniciem. 3. Não estão envolvidos intermediários radicalares ou iônicos nos mecanismos para cicloadições concertadas. 4. As ligações são formadas e quebradas em uma única etapa concertada envolvendo um estado de transição cíclico. 5. As reações de cicloadição são muito estereoespecíficas. Como poderíamos esperar, as reações de cicloadição concertadas assemelham-se às reações eletrocíclicas em um outro aspecto importante: Os elementos de simetria dos orbi- tais moleculares interagindo permitem-nos explicar suas estereoquímicas. Os elementos Preveja o produto de cada uma das reações vistas a seguir: (a) Calor (b) Calor (c) calor O (d) calor CO2 − CO2 − OH O Prefenato Clorismato (um metabólito crucial em plantas e micro-organismos) PROBLEMA DE REVISÃO D.9 PROBLEMA DE REVISÃO D.10 12 TÓPICO ESPECIAL D de simetria dos orbitais que estão interagindo também nos permitem explicar duas outras observações que fizemos sobre as reações de cicloadição: 1. As reações fotoquímicas de cicloadição [2 + 2] ocorrem rapidamente, enquan- to as cicloadições térmicas [2 + 2] ocorrem apenas sob condições extremas. Quando as cicloadições térmicas [2 + 2] ocorrem, elas ocorrem através de mecanismos radicalares (ou iônicos), e não através de um processo concertado. 2. As reações térmicas de cicloadição [4 + 2] ocorrem rapidamente, e as cicloadi- ções fotoquímicas [4 + 2] são difíceis. D.4A Cicloadições [2 + 2] Vamos começar com uma análise da cicloadição [2 + 2] de duas moléculas de eteno para formar uma molécula de ciclobutano. 2 H2C CH2 H2C CH2 CH2 CH2 Nessa reação vemos que as duas ligações π são convertidas em duas ligações σ. Mas como essa conversão ocorre? Uma maneira de responder a essa pergunta é examinar os orbitais de fronteira dos reagentes. Os orbitais de fronteira são o HOMO de um reagente e o LUMO do outro reagente. Podemos ver como as interações dos orbitais de fronteira funcionam se examinarmos a possibilidade de uma conversão térmica concertada das duas moléculas de eteno no ciclobutano. As reações térmicas envolvem moléculas reagindo em seus estados fundamentais. Mostramos a seguir o diagrama de orbitais para o eteno no seu estado fundamental. O estado fundamental do eteno π* LUMO Orbital antiligante π HOMO Orbital liganteCH2CH2 CH2CH2 O HOMO do eteno no seu estado fundamental é o orbital π. Uma vez que esse orbi- tal contém dois elétrons, ele interage com um orbital molecular vazio de outra molécula de eteno. O LUMO do estado fundamental do eteno é, obviamente, o π*. Proibido por simetria Interação antiligante LUMO de outra molécula de eteno CH2 CH2 HOMO de uma molécula de eteno CH2 π*π CH2 No entanto, vemos a partir do diagrama anterior, que a sobreposição do orbital π de uma molécula de eteno com o orbital π* de outra molécula de eteno não leva à ligação entre ambos os conjuntos de átomos de carbono porque os orbitais de sinais contrários REAÇÕES ELETROCÍCLICAS E DE CICLOADIÇÃO 13 sobrepõem-se entre o par de átomos de carbono superiores. Diz-se que essa reação é proi- bida por simetria. O que isso significa? Isso significaque uma cicloadição térmica (ou no estado fundamental) do eteno seria improvável de ocorrer em um processo concertado. Isso é exatamente o que descobrimos de modo experimental; as cicloadições térmicas do eteno, quando elas ocorrem, o fazem através de mecanismos radicalares não concertados. O que, então, podemos decidir sobre a outra possibilidade – uma cicloadição foto- química [2 + 2]? Se uma molécula de eteno absorve um fóton de luz de comprimento de onda apropriado, um elétron é promovido de π para π*. Nesse estado excitado o HOMO de uma molécula de eteno é o π*. O diagrama a seguir mostra como o HOMO de uma molécula de eteno no estado excitado interage com o LUMO de uma molécula de eteno no estado fundamental. Interação ligante Interação ligante Permitido por simetria LUMO de uma molécula de eteno no estado fundamental CH2 CH2 HOMO de uma molécula de eteno no estado excitado CH2 CH2 Descobrimos aqui que as interações ligantes ocorrem entre ambos os grupos CH2, isto é, os lóbulos de mesmo sinal sobrepõem-se entre ambos os conjuntos de átomos de car- bono. Os diagramas de correlação completos também mostram que a reação fotoquímica é permitida por simetria e ocorreria rapidamente através de um processo concertado. Isso, além do mais, é o que observamos experimentalmente: O eteno reage rapidamente em uma cicloadição fotoquímica. A análise que acabamos de fornecer para a cicloadição [2 + 2] do eteno pode ser feita para qualquer cicloadição [2 + 2] de alqueno porque os elementos de simetria dos orbitais π e π* de todos os alquenos são os mesmos. Quais produtos você esperaria das seguintes reações de cicloadição concertadas? (Forneça as fórmulas estereoquímicas.) (a) 2 cis-2-Buteno (b) 2 trans-2-Buteno Mostre o que acontece na seguinte reação: D.4B Cicloadições [4 + 2] As cicloadições [4 + 2] – reações de Diels–Alder – são reações térmicas. As considerações de interações de orbitais nos permitem explicar também esses fatos. Para ver como, vamos considerar o diagrama mostrado na Fig. D.3. Ambos os modos de sobreposição de orbitais mostrados na Fig. D.3 levam a intera- ções e ambos envolvem os estados fundamentais dos reagentes. O estado fundamental de um dieno tem dois elétrons em ψ2 (o seu HOMO). A sobreposição mostrada na Fig. D.3a permite que esses dois elétrons fluam para o LUMO, π*, do dienófilo. A sobreposição mostrada na Fig. D.3b permite que dois elétrons fluam do HOMO do dienófilo, π, para o LUMO do dieno, ψ3*. Diz-se que essa reação térmica é permitida por simetria. PROBLEMA DE REVISÃO D.11 PROBLEMA DE REVISÃO D.12 14 TÓPICO ESPECIAL D Na Seção 13.11 vimos que a reação de Diels–Alder ocorre com retenção de configu- ração do dienófilo. Uma vez que a reação de Diels-Alder é normalmente concertada, ela também ocorre com retenção de configuração do dieno. R2H R1 H 4R H 3R H H1R 2RH HH 4R3R Retenção de configuração do dieno Retenção de configuração do dienófilo Quais produtos você esperaria das seguintes reações? (a) ? CH3 CH3 H H C CN CNNC NC C (b) ? H CH3 CH3 H C CN CNNC NC C FIGURA D.3 Duas interações permitidas por simetria para uma cicloadição térmica [4 + 2]. (a) Interação ligante entre o HOMO de um dieno e o LUMO de um dienófilo. (b) Interação ligante entre o LUMO do dieno e o HOMO de um dienófilo. Interação ligante (permitida por simetria) (b) + C C CC Interação ligante (permitida por simetria) (a) HOMO π (dienófilo) LUMO ψ3* (dieno) LUMO π* (dienófilo) HOMO ψ2 (dieno) + C C CC PROBLEMA DE REVISÃO D.13 Polímeros de Crescimento em Etapas Náilon 6,6 Vimos, no Tópico Especial C, que moléculas grandes com muitas subunidades que se repetem – chamadas polímeros – podem ser preparadas através de reações de adição de alquenos. Estes polímeros, que observamos, são chamados de polímeros de crescimento de cadeia ou polímeros de adição. Outro amplo grupo de polímeros foi chamado de polímeros de condensação, mas hoje é mais frequentemente chamado de polímeros de crescimento em etapas. Estes polímeros, como seu antigo nome sugere, são preparados através de reações de conden- sação – reações nas quais as subunidades monoméricas são unidas através de eliminações intermoleculares de pequenas moléculas tais como água ou álcoois. Dentre os polímeros de condensação mais importantes estão as poliamidas, os poliésteres, as poliuretanas e as resinas de formaldeído. E.1 POLIAMIDAS A seda e a lã são polímeros naturais que os humanos têm utilizado por séculos para fabri- car artigos de vestuário. Eles são exemplos de uma família de compostos que são chamados de proteínas – um grupo de compostos que abordaremos em detalhes no Capítulo 24. Neste ponto precisamos apenas observar (veja a seguir) que as subunidades de proteínas que se repetem são derivadas de α-aminoácidos e que estas subunidades são unidas por ligações de amida. As proteínas, portanto, são poliamidas: R′ O H R″ O H R″′ O N N H O N R N H ligações de amida O R OH N2H Um α-aminoácido Uma parte de uma cadeia de poliamida como ela pode ocorrer em uma proteína. TÓPICO ESPECIAL E 2 TÓPICO ESPECIAL E A busca de um material sintético com propriedades similares àquelas da seda levou à descoberta de uma família de poliamidas sintéticas denominadas náilons. Um dos mais importantes náilons, chamado náilon 6,6 (mostrado na figura de aber- tura deste capítulo) pode ser preparado a partir do ácido dicarboxílico de seis carbonos, o ácido adípico, e da diamina de seis carbonos, hexametilenodiamina (hexano-1,6-dia- mina). No processo comercial, estes dois compostos são deixados reagir em proporções equimolares de modo a produzir um sal 1:1. A seguir, o aquecimento do sal 1:1 (sal de náilon) a uma temperatura de 270 °C e a uma pressão de 250 psi (libras por polegada quadrada) faz com que ocorra a polimerização. As moléculas de água são perdidas à medi- da que as reações de condensação ocorrem entre os grupos O O C e −N + H3 do sal para fornecer a poliamida. H 3NH H O N O N H O N O −O ( )3( )2 Náilon 6,6 (uma poliamida) n−1 + O –O O −O 3NH N+3H + sal 1:1 (sal de náilon) n (polimerização) calor 2NH N2H O OH O HO + HexametilenodiaminaÁcido adípico O náilon 6,6 produzido desta maneira tem massa molecular de aproximadamente 10.000, tem ponto de fusão de cerca de 250 °C e, quando fundido, pode ser processado em fibras a partir do fundido. As fibras são, então, esticadas até aproximadamente quatro vezes o seu comprimento original. Isto orienta as moléculas lineares de poliamida de tal forma que elas fiquem paralelas aos eixos das fibras e permita que se formem ligações de hidrogênio entre os grupos —NH— e C=O em cadeias adjacentes. O estiramento, chamado “desenho frio”, aumenta enormemente a força das fibras. Outro tipo de náilon, o náilon 6, pode ser preparado através de uma polimerização de abertura de anel da ε-caprolactama: ( )n O H N O H N O H N 3NH O O– Náilon -Caprolactama 250 °C O)2−H( NH O + (uma amida cíclica) + O2H NH O Neste processo, a ε-caprolactama é deixada reagir com água, convertendo parte dela em ácido ε-aminocaproico. A seguir, o aquecimento dessa mistura a 250 °C retira a água à medida que a ε-caprolactama e o ácido ε-aminocaproico (ácido 6-amino-hexanoico) POLÍMEROS DE CRESCIMENTO EM ETAPAS 3 reagem para produzir a poliamida. O náilon 6 também pode ser convertido em fibras através da fiação por fusão. As matérias-primas para a produção do náilon 6,6 podem ser obtidas de várias maneiras, como indicado a seguir. Escreva as fórmulas estruturais para cada composto cuja fórmula molecular é dada nas sínteses vistas a seguir do ácido adípico e da hexametilenodiamina: A QUÍMICA DE... Um Estoque de Matéria-Prima Verde para Alimentar a Produção de Náilon Bilhões de libras de ácido adípico são necessários por ano como estoque de matéria-prima para alimentar a síntese de náilon. Atualmente, a fonte industrialpredominante de ácido adípico é através de uma síntese a partir de benzeno. Entretanto, o benzeno é conhecido como um carcinogêni- co, sendo derivado de uma fonte natural não renovável, o petróleo. No Problema de Revisão E.1, a síntese industrial do ácido adípico a partir do benzeno é esboçada. Esta sínte- se, além de começar com um material de partida indesejável, também produz N2O na etapa final. O óxido nitroso é um gás que provoca o efeito estufa e que destrói a camada de ozônio. O prejuízo ambiental da síntese do ácido adípico a partir do benzeno fez com que os químicos procurassem rotas alternativas. Um método promissor é aquele desenvol- vido por John W. Frost e Karen Draths da Michigan State Uni- versity, que utilizaram a bio- logia molecular e a química orgânica para criar uma rota não prejudicial ao ambiente para o ácido adípico. A preparação engenhosa de Frost e Draths do ácido adípico envolve uma bactéria geneticamente construída. To- das as bactérias (bem como as plantas e alguns outros mi- cro-organismos) utilizam um caminho metabólico natural chamado de caminho do áci- do chiquímico para converter a glicose em aminoácidos aromáticos e outros metabólitos essenciais. Frost e Draths utilizaram técnicas de fatiamento de gene para criar a bacté- ria Escherichia coli geneticamente alterada que, em vez de produzir os produtos finais normais do caminho do ácido chiquímico, produz o ácido cis,cis-mucônico [ácido (2Z,4Z)- 2,4-hexadiendioico]. O ácido cis,cis-mucônico pode, por sua vez, ser convertido em ácido adípico (ácido 1,6-hexanodioico) por meio de uma hidrogenação catalítica simples. H2, catalisador Ácido chiquímico COOH HOOC HOOC HOOC HO OH Caminho geneticamente modificado COOH HO OH COOH HO OH OH Ácido adípico (1,6-hexanodioico) Ácido (cis,cis)-mucônico [ácido (2Z,4Z)-2,4- hexadiendioico] A cada ano, bilhões de libras de ácido adípico são necessárias para a síntese do náilon. CatecolÁcido protocatecuico (PCA) Ácido desidrochiquímico (DHS) L-Fenilalanina, L-tirosina, L-triptofano e outros metabólitos D-Glicose Caminho natural do ácido chiquímico COOH O OH OH (Continua) (a) Benzeno H2, cat. C6H12 O2, cat. C6H12O + C6H10O HNO3, cat. Ácido adípico + N2O (larga) (como uma mistura) IV: ∼3300 cm 1 IV: ∼1714 cm 1 (b) Ácido adípico 2 NH3 um sal calor 350 °C C6H12N2O2 catalisador 4 H2 C6H8N2 hexametilenodiamina catalisador (c) 1,3-Butadieno Cl2 C4H6Cl2 2 NaCN Ni C6H6N2 H2 hexametilenodiaminaC6H8N2 4 H2 catalisador (d) Tetraidrofurano 2 HCl C4H8Cl2 2 NaCN hexametilenodiaminaC6H8N2 4 H2 catalisador PROBLEMA DE REVISÃO E.1 4 TÓPICO ESPECIAL E Um dos mais importantes poliésteres é o poli(tereftalato de etileno), um polímero que é comercializado sob os nomes de Dacron, Terylene e Mylar: O O O O O O O O n Poli(tereftalato de etileno) ou PET (Dacron, Terylene ou Mylar) Pode-se obter o poli(tereftalato de etileno) por meio de uma esterificação direta cata- lisada por ácido do etileno glicol e do ácido tereftálico: O OH O HO OH HO + H2OPET Poli(tereftalato de etileno) + Ácido tereftálicoEtileno glicol calor HA Outro método para a síntese do poli(tereftalato de etileno) é baseado nas reações de transesterificação – reações nas quais um éster é convertido em outro. Uma síntese comer- cial utiliza duas transesterificações. Na primeira, o tereftalato de dimetila e o excesso de etileno glicol são aquecidos a 200 °C na presença de um catalisador básico. A destilação da mistura resulta na perda de metanol (p.eb. 64,7 °C) e na formação de um novo éster, um éster formado a partir de 2 mol de etileno glicol e 1 mol de ácido tereftálico. Quando este novo éster é aquecido a uma temperatura mais alta (~280 °C), o etileno glicol (p.eb. 198 °C) destila e ocorre a polimerização (a segunda transesterificação): OH HO O O O O OH 2 HO O 3OCH O CO3H 200 °C base Etileno glicolTereftalato de dimetila + 2 CH3OH+ Apesar de não adaptado ainda a uma escala industrial, o método de Frost e Draths representa o tipo de inovação que promete ter uma influência relevante na relação da in- dústria com o ambiente. A mistura da química orgânica com a biotecnologia deu a eles o Presidential Green Chemistry Challenge Award de 1998. (Para mais informações, veja Cann, M. C.; e Connelly, M. E., Real World Cases in Green Chemistry; American Chemical Society: Washington DC, 2000, e as referências lá citadas.) E.2 POLIÉSTERES POLÍMEROS DE CRESCIMENTO EM ETAPAS 5 OH n HO O O O O OH HO O O O O n +n PET O poli(tereftalato de etileno) assim produzido funde a aproximadamente 270 °C. Ele pode ser transformado no processo de fiação por fusão em fibras para produzir o Dacron ou o Terylene; ele também pode ser transformado em filme, forma que é comercializado como Mylar. As transesterificações são catalisadas por ácidos ou por bases. Utilizando a reação de trans- esterificação que ocorre quando o tereftalato de dimetila é aquecido com o etileno glicol como um exemplo, esboce mecanismos razoáveis para (a) a reação catalisada por base e (b) a reação catalisada por ácido. Kodel é outro poliéster que experimenta larga utilização comercial: n O O O O Kodel O Kodel é também produzido através da transesterificação. (a) Que éster metílico e que álcool são necessários para a síntese do Kodel? (b) O álcool pode ser preparado a partir do tereftalato de dimetila. Como isto pode ser feito? O aquecimento de anidrido ftálico e glicerol juntos produz um poliéster chamado resina de gliptal. Uma resina de gliptal é especialmente rígida porque as cadeias de polímeros apresentam “ligações cruzadas”. Escreva uma parte da estrutura de uma resina de gliptal e mostre como a ligação cruzada ocorre. Lexan, um “policarbonato” de massa molecular alta, é fabricado por meio da mistura de bisfenol A com fosgênio na presença de piridina. Sugira uma estrutura para o Lexan. O ClCl OHHO FosgênioBisfenol A PROBLEMA DE REVISÃO E.2 PROBLEMA DE REVISÃO E.3 PROBLEMA DE REVISÃO E.4 PROBLEMA DE REVISÃO E.5 6 TÓPICO ESPECIAL E As familiares “resinas epóxi” ou “colas epóxi” normalmente consistem em dois compo- nentes que são algumas vezes rotulados “resina” e “endurecedor”. A resina é fabricada deixando-se que o bisfenol A reaja com um excesso de epicloroidrina, Cl O , na presença de uma base até que um polímero de massa molecular baixa seja obtido. (a) Qual é a provável estrutura para esse polímero? (b) Qual é o propósito de se utilizar um exces- so de epicloroidrina? (c) O endurecedor, normalmente, é uma amina como o composto mostrado a seguir. Que reação ocorre quando a resina e o endurecedor são misturados? 2NH H N N2H A QUÍMICA DE... Um Método de Reciclagem Verde do PET É essencial que reciclemos os polímeros para assim con- servarmos as fontes naturais e minimizarmos os rejeitos. Os polímeros que não podem ser reciclados são incinerados ou enviados para aterros. No caso do PET, poli(tereftalato de etileno), a reciclagem de seus fragmentos para nova utilização em recipientes de alimentos e de bebidas apresenta um de- safio especial, porque apenas o PET reciclado de alta pureza é aceitável para o empacotamento de alimentos. Felizmente, a Companhia DuPont desenvolveu uma maneira de despo- limerizar o PET em monômeros de alta pureza que podem ser reciclados para sintetizar PET. Chamado de processo de Petretec, o método da DuPont depende de uma reação de transesterificação entre metanol e PET: (2) CH3OH, pressão, calor (1) dissolução em DMT com aquecimento n O OH HO OCH3H3CO O O O O O + Fragmentos de PET [poli(tereftalato de etileno)] DMT (tereftalato de dimetila) Etileno glicol O fragmento de PET é primeiramente dissolvido em tereftalato de dimetila líquido (DMT), um dos monômeros utilizados para fabricar o PET. Esta solução é aquecida e o metanol é adicionado sob alta pressão. Ocorre uma reação de transesterificação, na qual as unidadesde etileno glicol que uniam os grupos tereftalatos no polímero PET são liberadas em troca da formação do éster dimetílico do ácido tereftálico (DMT). A mistura resultante de DMT, etileno glicol e excesso de metanol pode ser separada e purificada, e o DMT e o etileno glicol submetidos a uma nova polimerização para formar o novo PET. A DuPont tem uma fábrica capaz de reciclar 100 milhões de libras de PET por ano pelo processo Petretec, e é possível uma produtividade total ainda maior. O método Petretec, portanto, é uma grande promessa de um método verde na química de polímeros. (Para mais informações, veja Cann, M. C.; e Connelly, M. E., Real World Cases in Green Chemistry; American Chemical Society: Washington DC, 2000, e as referências lá citadas.) Uma uretana é o produto formado quando um álcool reage com um isocianato: O O R′ N HR C Álcool Um isocianato Um uretana (um carbamato) R—OH + O C N—R′ E.3 POLIURETANAS PROBLEMA DE REVISÃO E.6 POLÍMEROS DE CRESCIMENTO EM ETAPAS 7 A reação ocorre da seguinte maneira: A N C H ORN N H A O C H R′ O R′ C OROHR O O R′ O R′ N HR C Uma uretana também é chamada de carbamato porque formalmente ela é um éster de um álcool (ROH) e de um ácido carbâmico (R′NHCO2H). As poliuretanas normalmente são preparadas deixando-se um diol reagir com um di-isocianato. O diol é tipicamente um poliéster com grupos terminais —CH2OH. O di-isocianato é normalmente o 2,4-di-isocianato tolueno:* H H O NO polímero O O 3CH N OH polímero HO O OCNC Uma poliuretana 2,4-Di-isocianato tolueno N CH3 n + Uma poliuretana típica pode ser produzida da seguinte maneira. O ácido adípico é poli- merizado com um excesso de etileno glicol. O poliéster resultante é, então, tratado com 2,4-di-isocianato tolueno. (a) Escreva a estrutura da poliuretana. (b) Por que é utilizado um excesso de etileno glicol na produção do poliéster? As espumas de poliuretanas, como as utilizadas em travesseiros e estofamentos, são fabricadas através da adição de pequenas quantidades de água à mistura da reação durante a polimerização com o di-isocianato. Alguns dos grupos isocianato reagem com a água para produzir o dióxido de carbono, e este gás age como o agente espumante: R−N=C=O + H2O R−NH2 + CO2 E.4 COPOLÍMEROS DE FENOL-FORMALDEÍDO Um dos primeiros polímeros sintéticos a ser produzido foi um polímero (ou resina) conhecido como baquelite. A baquelite é produzida através de uma reação de condensação entre o fenol e o formaldeído; a reação pode ser catalisada por ácidos ou bases. A reação catalisada por base provavelmente ocorre da maneira geral mostrada aqui. A reação pode ocorrer nas posições orto e para do fenol. * O 2,4-di-isocianato tolueno é um produto químico perigoso que já provocou problemas respiratórios agudos entre os trabalhadores que sintetizavam poliuretanas. PROBLEMA DE REVISÃO E.7 8 TÓPICO ESPECIAL E Geralmente, a polimerização é realizada em dois estágios. A primeira polimerização pro- duz um polímero fundível de massa molecular baixa chamado de resol. O resol pode ser moldado na forma desejada, e então a polimerização adicional produz um polímero de massa molecular muito alta, o qual, por causa de sua união altamente cruzada, não pode ser fundido. A utilização de um fenol para-substituído como o p-cresol produz um polímero de fe- nol-formaldeído que é termoplástico em vez de termofixo. Isto é, o polímero permanece fundível; ele não se torna impossível de fundir. O que explica isto? Esboce um mecanismo geral para a polimerização catalisada por ácido de fenol e formal- deído. PROBLEMA DE REVISÃO E.8 PROBLEMA DE REVISÃO E.9 Tióis, Ilídeos de Enxofre e Dissulfetos Cistina O enxofre está diretamente abaixo do oxigênio no Grupo VIA da tabela periódica e, como poderíamos esperar, existem análogos de enxofre dos compostos de oxigênio que estuda- mos nos capítulos anteriores. Exemplos importantes de compostos organossulfurados são os seguintes: + Íons trialquilssulfônios R—S—R″ Dissulfetos R—S—S—R′ Tiofenóis ArSH Ácidos sulfônicos R—S—OH O Ácidos sulfínicos R—S—OH Tiocetonas R—C—R′ S Sulfonas R—S—R′ OO OO Sulfóxidos R—S—R′ Tioéteres R—S—R′ Tióis R′ O R—SH O análogo de enxofre de um álcool é chamado tiol ou mercaptana. O nome mercap- tana vem da frase em latim mercurium captans, que significa “capturador de mercúrio”. As mercaptanas reagem com íons mercúricos e com os íons de outros metais pesados para formarem precipitados. Vários tióis simples são mostrados a seguir: SH 2-Propeno-1-tiol (alil mercaptana, encontrado no alho) SH 3-Metil-1-butanotiol (produzido por gambás) SH 1-Propanotiol (encontrado nas cebolas) SH Etanotiol (adicionado ao gás natural) TÓPICO ESPECIAL F 2 TÓPICO ESPECIAL F Os compostos de enxofre, em geral, e os tióis de massa molecular baixa, em particu- lar, são famosos por seus odores desagradáveis. O 3-metil-1-butanotiol é um constituinte desagradável do líquido que os gambás utilizam como uma arma de defesa. O 1-propano- tiol é liberado de cebolas recentemente cortadas, e a alil mercaptana é um dos compostos responsáveis pelo odor e sabor do alho. Aparte seus odores, os compostos análogos de enxofre e oxigênio mostram outras dife- renças químicas. Elas surgem principalmente das seguintes características dos compostos de enxofre: 1. O átomo de enxofre é maior e mais polarizável do que o átomo de oxigênio. Como resultado, os compostos de enxofre são nucleófilos mais poderosos, e os compostos contendo grupos —SH são ácidos mais fortes do que os seus análogos de oxigênio. O íon etanotiolato ( ⋅⋅ CH3CH2⋅S⋅⋅⋅ − ), por exemplo, é um nucleófilo muito mais forte quan- do ele reage nos átomos de carbono do que o íon etóxido ( ⋅⋅⋅−CH3CH2⋅O⋅⋅ ). Por outro lado, uma vez que o etanol é um ácido mais fraco do que o etanotiol, o íon etóxido é a base mais forte dentre as duas bases conjugadas. 2. A energia de dissociação de ligação da ligação S—H dos tióis (~365 kJ mol–1) é bem menor do que a energia para a ligação O—H dos álcoois (~430 kJ mol–1). A fraqueza da ligação S—H permite que os tióis sofram uma reação de acoplamento oxidativo quando eles reagem com agentes moderadamente oxidantes; o produto é um dissulfeto: Um tiol Um dissulfeto 2 RS−H + H2O2 RS−SR + 2 H2O Os álcoois não sofrem uma reação análoga. Quando os álcoois são tratados com agen- tes oxidantes, ocorre oxidação da ligação C—H mais fraca (~380 kJ mol–1) em vez de na ligação O—H mais forte. 3. Uma vez que os átomos de enxofre são facilmente polarizáveis, eles podem esta- bilizar uma carga negativa em um átomo adjacente. Isto significa que os átomos de hidrogênio nos átomos de carbono que são adjacentes a um grupo alquil-lítio são mais ácidos do que aqueles adjacentes a um grupo alcoxila. O tioanisol, por exemplo, reage com o butilítio da seguinte maneira: − Li+ + ButanoSCH2BuLiSCH3 + Tioanisol O anisol (CH3OC6H5) não sofre uma reação análoga. O grupo S O dos sulfóxidos e o enxofre positivo dos íons sulfônio são ainda mais eficientes na deslocalização da carga negativa em um átomo adjacente: CH3 CH3 CH2 S+ CH3 CH3 CH3 S CH3 CH2 S O S CH3 CH2 Um ilídeo de enxofre − + HBr)−( base Brometo de trimetilsulfônio 2H+ − O − Sulfóxido de dimetila NaH O S CH3CH3 Os ânions formados nas reações que acabamos de fornecer são de uso sintético. Eles podem ser utilizados para sintetizar epóxidos, por exemplo (veja Seção F.3). TIÓIS, ILÍDEOS DE ENXOFRE E DISSULFETOS 3 F.1 PREPARAÇÃO DE TIÓIS Os brometos e iodetos de alquila reagem com hidrogenossulfeto de potássio para formar tióis. (O hidrogenossulfeto de potássio pode ser gerado passando-se H2S gasoso através de uma solução alcoólica de hidróxido de potássio.) EtOH aquecimento R−Br + KOH + H2S (excesso) R−SH + KBr + H2O O tiol que se forma é suficientemente ácido para formar um íon tiolato na presença de hidróxido de potássio. Desse modo, se não é utilizadoum excesso de H2S na reação, o produto principal da reação será um tioéter. O tioéter resulta das seguintes reações: −SSH R + KOHR − Br SS R + KBrR K+ + H2O K+ + RR Tioéter Os haletos de alquila também reagem com tioureia para formar os sais (estáveis) de S-alquilisotiourônio. Estes podem ser empregados para preparar tióis. O C N 2HN2H S C N 2HN2H +O3H HO− aquoso, e então Ureia SH (90%) Etanotiol 2CH3CH+ Tioureia (95%) Brometo de S-etilisotiourônio + Br−3 CH2CH EtOH Br2CH3CH+ S C N 2HN2H F.2 PROPRIEDADES FÍSICAS DOS TIÓIS Os tióis formam ligações de hidrogênio muito fracas; suas ligações de hidrogênio não são nem de perto tão fortes quanto aquelas dos alcoóis. Por causa disso, os tióis de massa molecular baixa têm pontos de ebulição mais baixos do que os alcoóis correspondentes. O metanotiol tem um ponto de ebulição de 6 °C, enquanto o metanol ferve a 65 °C. O etanotiol entra em ebulição a uma temperatura 40 °C mais baixa do que o etanol (37 °C contra 78 °C). A fraqueza relativa das ligações de hidrogênio entre as moléculas de tióis é também evidente quando comparamos os pontos de ebulição do etanotiol e o seu isômero sulfeto de dimetila: Me2S p.eb. 38 °C SH p.eb. 37 °C 4 TÓPICO ESPECIAL F F.3 A ADIÇÃO DE ILÍDEOS DE ENXOFRE A ALDEÍDOS E CETONAS Os ilídeos de enxofre também reagem como nucleófilos no carbono da carbonila de aldeí- dos e cetonas. O intermediário que se forma normalmente decompõe-se em um epóxido em vez de se decompor em um alqueno: 2CH HC 2)3S(CH H 2CH C H C O O + Ilídeo de enxofre estabilizado por ressonância Iodeto de trimetilsulfônio I− CH3SOCH3, 0 °C Na CH2SOCH3 CH2(CH3)2S—CH2(CH3)2S + —CH3(CH3)2S + − − + + + CH3I(CH3)2S − S(CH3)2 + −O CH2S(CH3)2 (75%) Benzaldeído Mostre como você poderia usar um ilídeo de enxofre para preparar (a) O (b) O [ DICA ÚTIL ] Na Seção 11.13 discutimos métodos para a síntese de epóxidos a partir de alquenos. F.4 TIÓIS E DISSULFETOS EM BIOQUÍMICA Os tióis e os dissulfetos são importantes compostos nas células vivas, e em muitas reações de oxidação-redução bioquímicas eles são interconvertidos: 2 RSH [O] [H] R−S−S−R O ácido lipoico, por exemplo, um importante cofator nas oxidações biológicas, sofre esta reação de oxidação-redução: O OH SHSH Ácido desidrolipoico O OH SS Ácido lipoico [O] [H] Os aminoácidos cisteína e cistina são interconvertidos de uma maneira similar: O OH 2NH SS 2NH O HO Cistina 2NH SH O HO Cisteína [H] [O] Como veremos no Capítulo 24, as ligações de dissulfeto das unidades de cistina são importantes na determinação das formas globais das moléculas de proteínas. PROBLEMA DE REVISÃO F.1 TIÓIS, ILÍDEOS DE ENXOFRE E DISSULFETOS 5 Dê as estruturas para os produtos das seguintes reações: (a) S 2NHN2H Br (b) Produto de (a) + OH−/H2O, e então H3O+ → (c) Produto de (b) + H2O2 → (d) Produto de (b) + NaOH → (e) Produto de (d) + brometo de benzila → O dissulfeto de alila, CH2=CHCH2S—SCH2CH=CH2, é outro importante compo- nente do óleo de alho. Sugira uma síntese do dissulfeto de alila começando com o brometo de alila. S S Dissulfeto de alila Começando com um álcool alila, esboce uma síntese de British Anti-Lewisite (BAL, um antídoto para o envenenamento por mercúrio e contra compostos de arsênio uma vez usados como gases de guerra). SH OHHS British Anti-Lewisite (BAL) Uma síntese de ácido lipoico (veja a estrutura que acabamos de fornecer) é esboçada aqui. Forneça os reagentes e os intermediários que faltam. OH Et2COCl Cl Et2COCl (d) (c)(b) H2CO S S (2) H3O + (1) Na, NH3 líq. Et2CO O Cl NaBH4CH2 CH2 (a) C10H17ClO3 O2 ácido lipoico(e) C8H16S2O2 AlCl3 PROBLEMA DE REVISÃO F.2 PROBLEMA DE REVISÃO F.3 PROBLEMA DE REVISÃO F.4 PROBLEMA DE REVISÃO F.5 Tioésteres e Biossíntese de Lipídeos Pirofosfato de 3-metil-3-butenila G.1 TIOÉSTERES Os tioésteres (ou tiol ésteres) podem ser preparados por meio da reação de um tiol com um cloreto de acila: SR′ O R SMe O Cl O Cl O R MeSH piridina SH Tioéster + HCl + pir . HCl + R′ Apesar de os tioésteres não serem normalmente utilizados nas sínteses de laboratório, eles são de grande importância nas sínteses que ocorrem dentro das células vivas. Um dos tioésteres importantes na bioquímica é a “acetilcoenzima A”: Tioéster Acetilcoenzima A OH2−O3PO OO P OS O O− PN O + N NN N 3NH O O− OHH N O OHO TÓPICO ESPECIAL G 2 TÓPICO ESPECIAL G A parte importante dessa estrutura bastante complicada é o tioéster no começo da cadeia; por causa disso, a acetilcoenzima A é normalmente abreviada como se segue: SCoA O e a coenzima A é abreviada como CoA—SH. Em determinadas reações bioquímicas, uma acilcoenzima A funciona como um agente acilante; ela transfere um grupo acila para um outro nucleófilo em uma reação que envolve um ataque nucleofílico no carbono acila do tioéster. Por exemplo, O R O R enzima O + CoA SHP O− O− O− O O−O P OH SCoA Um fosfato de acila Essa reação é catalisada pela enzima fosfotransacetilase. Os hidrogênios α do grupo acetil da acetilcoenzima A são consideravelmente ácidos. A acetilcoenzima A, como consequência, também funciona como um agente alquilante nucleofílico. A acetilcoenzima A, por exemplo, reage com o íon oxaloacetato para formar o íon citrato em uma reação que lembra uma adição aldólica: − 2CO OH C2O − CO2 − O − − 2CO C2O O SCoA Íon citrato Íon oxaloacetato + + CoASH Alguém pode perguntar: “Por que a natureza fez uso tão notável de tioésteres?” Ou: “Contrariamente aos ésteres comuns, quais vantagens os tioésteres oferecem à célula?” Para responder a essas perguntas podemos considerar três fatores: 1. Os contribuintes de ressonância do tipo (b) na reação vista a seguir estabilizam um éster normal e tornam o grupo carbonila menos susceptível ao ataque nucleofílico: O OROR (a) O − + (b) Essa estrutura faz uma importante contribuição. Por outro lado, os tioésteres não são tão eficientemente estabilizados por um contri- buinte de ressonância similar porque a estrutura (d) dentre as seguintes necessita de sobreposição entre o orbital 3p do enxofre e o orbital 2p do carbono. Uma vez que essa sobreposição não é grande, a estabilização por ressonância por (d) não é tão eficiente. Entretanto, a estrutura (e) tem uma contribuição mais importante – uma contribui- ção que torna o grupo carbonila mais susceptível ao ataque nucleofílico. SR O − + O SR + − SR O (e) Essa estrutura torna o átomo de carbono da carbonila suscetível ao ataque nucleofílico. (c) (d) Essa estrutura não é um contribuinte importante. [ DICA ÚTIL ] Essa reação é o ponto de entrada para as unidades C2 no ciclo metabólico do ácido cítrico, e ela forma o composto homônimo do caminho. TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 3 2. Uma contribuição de ressonância pela estrutura similar (g) torna os hidrogênios α dos tioésteres mais ácidos do que aqueles de ésteres normais: O SR − SR O − O SR H −AH (g) A contribuição dessa estrutura estabiliza o ânion de um tioéster. − (f) A 3. A ligação carbono–enxofre de um tioéster é mais fraca do que a ligação carbono– oxigênio de um éster normal; o −SR é um grupo de saída melhor do que o −OR. Os fatores 1 e 3 tornam os tioésteres agentes acilantes eficientes; o fator 2 os torna agentes alquilantes nucleofílicos eficientes. Consequentemente, não devemos nos sur- preender quando encontrarmos reações similares à seguinte: O SR OO SR O SR HSR Nessa reação, 1 mol de um tioéster age como um agente acilante e o outro age como um agente alquilante (veja Seção G.2). G.2 BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS As membranas celulares, as gorduras e os óleos contêm ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa (principalmente C14, C16 e C18), chamados ácidos graxos. Os ácidos graxos são lipídeos, uma família muito hidrofóbica de biomoléculas que estudaremos no Capítulo 23. Umexemplo de um ácido graxo é o ácido hexadecanoico, também chamado de ácido palmítico: O OH Ácido palmítico O fato da maioria dos ácidos graxos naturais ser constituída de um número par de átomos de carbono sugere que eles são montados a partir de unidades de dois carbonos. A ideia de que estas podem ser unidades de acetato (CH3CO2−) foi publicada há muito tempo, em 1893. Muitos anos mais tarde, quando os compostos marcados radioativamen- te tornaram-se disponíveis, foi possível testar e confirmar essa hipótese. Quando um organismo é alimentado com ácido acético marcado com carbono-14 no grupo carboxila, os ácidos graxos que ele sintetiza contêm a marcação em átomos de carbono alternados começando com o carbono da carboxila: O OH O OH* ******* * A alimentação com ácido acético marcado com 14C na carboxila . . . produz ácido palmítico marcado nestas posições. 4 TÓPICO ESPECIAL G Contrariamente, a alimentação com ácido acético marcado no carbono metila produz um ácido graxo marcado no outro conjunto de átomos de carbono alternados: O OH O OH * ******* * A alimentação com ácido acético marcado com 14C no metila . . . produz ácido palmítico marcado nestas posições. Sabe-se, agora, que a biossíntese de ácidos graxos começa com a acetilcoenzima A: SCoA O A estrutura em bastão vista a seguir mostra as posições das unidades de dois carbonos incorporadas ao ácido palmítico a partir da acetilcoenzima A: OH O A parte acetil da acetilcoenzima A pode ser sintetizada na célula a partir do ácido acético; ela também pode ser sintetizada a partir de carboidratos, proteínas e gorduras: SCoA O O OH Acetilcoenzima A SHCoA Gorduras Proteínas Carboidratos Apesar de o grupo metila da acetilcoenzima A já ser ativado frente a reações de con- densação, em virtude de ser uma parte de um tioéster (Seção E.1), a natureza a ativa novamente convertendo-a na malonilcoenzima A: SCoA O SCoA OO HO acetilcoenzima A carboxilase* + CO2 Malonil-CoAAcetil-CoA As etapas seguintes na síntese de ácidos graxos envolvem a transferência de grupos acila do malonil-CoA e do acetil-CoA para o grupo tiol de uma coenzima chamada pro- teína transportadora de acila ou ACP–SH: SCoA O S —ACP O S —ACP OO HOSCoA OO HO Acetil-S-ACPAcetil-CoA Malonil-S-ACPMalonil-CoA + CoASH + CoASH+ ACP—SH + ACP—SH * Esta etapa também requer 1 mol de trifosfato de adenosina (Seção 22.1B) e uma enzima que transfere o dióxido de carbono. TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 5 O acetil–S–ACP e o malonil–S–ACP, então, se condensam entre si para formar o acetoacetil–S–ACP: + ACP—SHS—ACP O S—ACP OO S—ACP OO HO Acetoacetil-S-ACPMalonil-S-ACPAcetil-S-ACP + CO2 + A molécula de CO2 que é perdida nesta reação é a mesma molécula que foi incorporada no malonil-CoA na reação da acetil-CoA carboxilase. Essa notável reação tem uma forte semelhança com a síntese do éster malônico que vimos anteriormente (Seção 18.7) e merece comentário especial. Pode-se imaginar, por exemplo, uma síntese mais econômica de acetoacetil–S–ACP, isto é, uma condensação simples de 2 mol de acetil–S–ACP: Entretanto, estudos desta última reação têm revelado que ela é altamente endotérmica e que a posição de equilíbrio localiza-se muito para a esquerda. Em contraste, a condensação do acetil–S–ACP e do malonil–S–ACP é altamente exotérmica, e a posição de equilíbrio localiza-se bem para a direita. A termodinâmica favorável da condensação utilizando o malonil–S–ACP ocorre porque a reação também produz uma substância altamente estável: o dióxido de carbono. Assim, a descarboxilação do grupo malonil fornece a condensação com assistência termodinâmica. As próximas três etapas na síntese do ácido graxo transformam o grupo acetoacetila da acetoacetil–S–ACP em um grupo butirila (butanoíla). Essas etapas envolvem (1) redução do grupo ceto (utilizando NADPH* como um agente redutor), (2) desidratação de um álcool e (3) redução de uma ligação dupla (mais uma vez, utilizando NADPH). + NADP++ NADPH + H+ O S—ACP Butiril-S-ACPCrotonil-S-ACP + H2O O S—ACP O S—ACP O S—ACP OH O S—ACP OH S—ACP OO Crotonil-S-ACP Redução da Ligação Dupla Desidratação do Álcool Redução do Grupo Ceto β-Hidroxibutiril-S-ACP + NADP++ NADPH + H+ β-Hidroxibutiril-S-ACPAcetoacetil-S-ACP Essas etapas completam um ciclo da síntese global de ácidos graxos. O resultado líquido é a conversão de duas unidades de acetato em uma unidade de butirato de quatro carbonos do butiril–S–ACP. (Essa conversão requer, naturalmente, a intervenção crucial de uma molécula de dióxido de carbono.) Nesse ponto, inicia-se um outro ciclo e a cadeia é aumentada em mais dois átomos de carbono. * O NADPH é o fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo (forma reduzida), uma coenzima muito semelhante, em estrutura e função, ao NADH (veja “A Bioquímica de... Álcool Desidrogenase” nas Seções 12.3 e 14.10). [ DICA ÚTIL ] Observe a semelhança dessa reação com as sínteses de éster malônico que estudamos no Capítulo 18. 6 TÓPICO ESPECIAL G Realizações subsequentes do ciclo continuam a aumentar a cadeia em duas unidades de carbono, até que uma cadeia longa de ácido graxo seja produzida. A equação global para a síntese do ácido palmítico, por exemplo, pode ser escrita como a seguir: Um dos aspectos mais notáveis da síntese de ácidos graxos é que o ciclo inteiro parece ser realizado através de uma enzima dimérica multifuncional. A massa molecular dessa enzima, chamada ácido graxo sintetase, foi estimada como sendo 2.300.000.* A síntese começa com uma única molécula de acetil–S–ACP servindo como uma iniciadora. Então, na síntese do ácido palmítico, por exemplo, ocorrem condensações sucessivas de sete moléculas de malonil–S–ACP, com cada condensação seguida por redução, desidra- tação e redução. Todas essas etapas, que resultam na síntese de uma cadeia C16, ocorrem antes de o ácido graxo ser liberado da enzima. A proteína transportadora de acila da Escherichia coli foi isolada e purificada; a sua massa molecular é de aproximadamente 10.000. Em animais, o transportador é parte da enzima multifuncional maior. Ambos os tipos de proteína transportadora contêm uma cadeia de grupos chamada grupo fosfopanteteína que é idêntica àquela da coenzima (Seção G.1). No ACP, essa cadeia está ligada a uma proteína (em vez de estar ligada a um fosfato de adenosina como o está na coenzima A): H N O OH H N O SH OH O OO P 20,2 Å 2-AminoetanotiolÁcido pantotênico Grupo fosfopanteteína Proteína O comprimento do grupo fosfopanteteína é 20,2 Å, e tem sido postulado que ele age para transportar a cadeia acila em crescimento de um sítio ativo da enzima para o próximo (Fig. G.1). * Quando isolada das células de fermento. Os ácidos graxos sintetases provenientes de fontes diferentes têm massas moleculares diferentes; aqueles isolados de fígados de pombos, por exemplo, têm uma massa molecular de 450.000. FIGURA G.1 O grupo fosfopanteteína como braço balançando no complexo ácido graxo sintetase. (Adaptado de Biochemistry, Albert A. Lehninger. © 1970, Worth Publishers. Usado com permissão.) R O O R O C2HO R O O H R O R O O A cadeia lateral 4’-fosfopanteteína de ACP 20,2 Å SH Primeira redução Proteína transportadora Desidratação Segunda redução Transferência de acila Transferência de malonila Condensação SS S S S S TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 7 G.3 BIOSSÍNTESE DE COMPOSTOS ISOPRENOIDES Os compostos isoprenoides são uma outra classe de biomoléculas de lipídeos. Dentre elas estão produtos naturais, tais como o α-terpineol, o geraniol, a vitamina A, o β-caroteno, os esteroides (por exemplo, o colesterol, a cortisona, os estrógenos e a testosterona), e muitos compostos relacionados. Estudaremos em mais detalhes os terpenos no Capítulo 23. Agora, no entanto, vamos considerar os aspectos de sua biossíntese que envolvem reações paralelas a algumas que estudamosrecentemente, bem como as reações que vimos em capítulos anteriores: Geraniol β-Caroteno Vitamina Aα-Terpineol OH OH HO A unidade construtiva básica para a síntese de terpenos e terpenoides é o pirofosfato de 3-metil-3-butenila. Os cinco átomos de carbono desse composto são a fonte de todas as “unidades de isopreno” nos compostos isoprenoides. (As unidades de isopreno nas estruturas anteriores estão mostradas em azul e vermelho.) Pirofosfato de 3-metil-3-butenila OH P OHOOHO O P O Consideramos agora como o pirofosfato de 3-metil-3-butenila é biossintetizado na Seção G.4. Entretanto, primeiramente, vamos examinar a maneira pela qual as unida- des C5 de isopreno são unidas. Uma primeira etapa necessária é a formação enzimática do pirofosfato de 3-metil-2-butenila a partir do pirofosfato de 3-metil-3-butenila. Essa isomerização estabelece um equilíbrio que torna ambos os compostos disponíveis para a célula: Pirofosfato de 3-metil-3-butenila Pirofosfato de 3-metil-3-butenila OPP OPP = pirofosfatoOPP A união do pirofosfato de 3-metil-2-butenila e do pirofosfato de 3-metil-3-butenila envolve a formação enzimática de um cátion alílico. Aqui, o grupo pirofosfato funciona como um grupo de saída natural. Esse é um dos muitos exemplos onde a natureza confia 8 TÓPICO ESPECIAL G no grupo pirofosfato para processos bioquímicos. A condensação das duas unidades C5 produz um composto C10 chamado pirofosfato de geranila: Enz + + + OPP )−OPP−( Pirofosfato de geranila OPP (−H—Enzima) OPP H + OPP H + OPP H + + O pirofosfato de geranila é o precursor dos monoterpenos; a hidrólise de pirofosfato de geranila, por exemplo, produz o geraniol: OH Geraniol Pirofosfato de geranila HOH O pirofosfato de geranila também pode se condensar com o pirofosfato de 3-metil- 3-butenila para formar o precursor C15 para os sesquiterpenos, pirofosfato de farnesila: Farnesol outros sesquiterpenos OH Pirofosfato de farnesila OPP −OPP−, −H+ Pirofosfato de geranila H H OPP+OPP O farnesol é um componente comum nos óleos essenciais de plantas e flores. Ele foi isolado de rosas, limões e gramas de citronela e do óleo de ambreto. Ele tem o aroma do lírio do vale. O farnesol funciona também como um hormônio em determinados insetos e inicia a transformação desde a lagarta em casulo até a mariposa. Ele é liberado pelos ácaros-fêmea como um atraente sexual para os ácaros-macho. Reações de condensação similares produzem os precursores para todos os outros ter- penos (Fig. G.2). Além disso, um acoplamento redutivo cauda-cauda de duas moléculas do pirofosfato de farnesila produz o esqualeno, o precursor para o importante grupo de isoprenoides conhecidos como esteroides (Seções 23.4 e E.4). TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 9 (um esteroide) Colesterol Tetraterpenos pirofosfato de 3-metil-3-butenila Esqualeno Lanosterol C20-Pirofosfato Diterpenos Pirofosfato de farnesilaSesquiterpenos pirofosfato de 3-metil-3-butenila Pirofosfato de geranila (C40) (C20) (C15) (C30)(C15-pirofosfato) (C10-pirofosfato)(C10) Monoterpenos Quando o farnesol é tratado com ácido sulfúrico, ele é convertido no bisaboleno. Esboce um mecanismo possível para essa reação. Bisaboleno Farnesol H2SO4 G.4 BIOSSÍNTESE DE ESTEROIDES Vimos na seção anterior que o composto C5 pirofosfato de 3-metil-3-butenila é a “unida- de de isopreno” real que a natureza utiliza na construção dos terpenoides e carotenoides. Podemos agora estender o caminho biossintético em duas direções. Podemos mostrar como o pirofosfato de 3-metil-3-butenila (como os ácidos graxos) é, no final das contas, derivado das unidades de acetato, e como o colesterol, o precursor da maioria dos esteroi- des importantes, é sintetizado a partir do pirofosfato de 3-metil-3-butenila. Nos anos 1940, Konrad Bloch, da Harvard University, utilizou experimentos marcados radioativamente para demonstrar que todos os átomos de carbono do colesterol podem ser derivados do ácido acético. Utilizando ácido acético marcado na metila, por exemplo, Bloch descobriu a seguinte distribuição de marcas no colesterol que foi sintetizado: O OH C C3H C* C* C C C* C C* C C*C* C C* C C C C* C* C* C C* C C C* HO * *C C* C C * Bloch descobriu também que a alimentação com ácido acético marcado na carboxila leva à incorporação da marca em todos os outros átomos de carbono do colesterol (os átomos de carbono sem asteriscos da fórmula que acabamos de ver). FIGURA G.2 Caminhos biossintéticos para terpenos e esteroides. BlocH dividiu o Prêmio Nobel de 1964 em Fisiologia ou Medicina com Feodor Lynen pelo trabalho deles na biossíntese do colesterol e dos ácidos graxos. PROBLEMA DE REVISÃO G.1 10 TÓPICO ESPECIAL G Subsequentes pesquisas desenvolvidas por diversos pesquisadores mostraram que o pirofosfato de 3-metil-3-butenila é sintetizado a partir de unidades de acetato através da seguinte sequência de reações: O SCoA OHO HO O O SCoA O SCoA SHCoA SH H+2 + NADPH 2 CoA+ NADP+2 β-Hidroxi-β-metilglutaril-CoAAcetoacetil-CoA + Acetil-CoA (C6)(C4)(C2) O− P O−OO− O O− P O−OO−O O P O O− P O H3OPOO O H OH OHO HO Pirofosfato de 3-metil-3-butenila H2PO3 −+ CO2 Ácido 3-fosfo-5-pirofosfomevalônico Três etapas sucessivas ADP3 ATP3 Ácido mevalônico (C5) (C6) (C6) A primeira etapa desse caminho sintético é direta. O acetil–CoA (a partir de 1 mol de acetato) e o acetoacetil–CoA (a partir de 2 mols de acetato) condensam-se para formar o composto C6, β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA. Essa etapa é seguida de uma redução enzi- mática do grupo tioéster do β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA no álcool primário do ácido mevalônico. A enzima que catalisa essa etapa é chamada HMG-CoA redutase (HMG é o β-hidroxi-β-metilglutaril), e essa etapa é a limitante da velocidade na biossíntese do coles- terol. A chave para encontrar esse caminho foi a descoberta de que o ácido mevalônico era um intermediário e que esse composto C6 poderia ser transformado no pirofosfato de 3-metil-3-butenila de cinco carbonos através de fosforilações e descarboxilações sucessivas. Como vimos anteriormente (Seção G.3), o pirofosfato de 3-metil-3-butenila isomeri- za-se para produzir uma mistura em equilíbrio que contém o pirofosfato de 3-metil-2-bu- tenila, e esses dois compostos condensam-se para formar o pirofosfato de geranila, um composto C10. O pirofosfato de geranila, subsequentemente, condensa-se com outro mol de pirofosfato de 3-metil-3-butenila para formar o pirofosfato de farnesila, um composto C15. (O pirofosfato de geranila e o pirofosfato de farnesila são os precursores do mono- e sesquiterpenos; veja Seção G.3.) TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 11 OP2O6 3OP2O6 3 H2P2O7 2 OP2O6 3− OP2O6 3− pirofosfato de 3-metil-3-butenila H2P2O7 2− Pirofosfato de farnesila Pirofosfato de geranila Duas moléculas de pirofosfato de farnesila sofrem, então, uma condensação redutiva para produzir o esqualeno: NADPH + H+Várias etapas NADP+ + H2P2O72− Esqualeno 2 OP2O6 3− O esqualeno é o precursor direto do colesterol. A oxidação do esqualeno produz o 2,3-epóxido de esqualeno, o qual sofre uma notável série de fechamentos de anel, acompa- nhada por migrações combinadas de metaneto e hidreto para produzir o lanosterol. O lanos- terol é então convertido ao colesterol através de uma série de reações catalisadas por enzimas: Esqualeno 15 14 18 19 107 116 2 3 H3C H3C CH3 CH3 H CH3 CH3 Enz—H O CH3CH3 (3S)-2,3-Óxido de esqualeno (continua na página seguinte) 12 TÓPICO ESPECIAL G B H H CH3 CH3 CH3 CH3 8 9 18 17 14 13 10 H3C HO CH3 CH3CH3 H 13 17 + 18 8 910 H3C H3C CH3 CH3 H H CH3 CH3 HO CH3CH3 Lanosterol Cátion protosterila 14 (−BH) CH3 HCH3 HO H H Colesterol (representado por ambas as estruturas) Colesterol H H CH3 CH3 CH3 CH3 8 9 18 17 14 13 10 HO CH3 (várias etapas enzimáticas) G.5 COLESTEROL E DOENÇAS CARDÍACASUma vez que o colesterol é o precursor de hormônios esteroides além de um constituinte vital das membranas das células, ele é essencial para a vida. Por outro lado, o depósito de colesterol nas artérias é uma causa de doenças cardíacas e arteriosclerose, as duas principais causas de morte em humanos. Para um organismo permanecer saudável, deve haver um balanço complexo entre a biossíntese do colesterol e a sua utilização, de tal forma que o depósito arterial seja mantido em um mínimo. Para alguns indivíduos com altos níveis de colesterol no sangue, o remédio é tão sim- ples quanto seguir uma dieta pobre em colesterol e em gorduras. Para aqueles que sofrem da doença genética hipercolesterolemia familiar (FH), são necessários outros meios de redução do colesterol sanguíneo. O medicamento envolve a utilização da droga lovastatina (também chamada Mevacor): CO2 − OH HO O O CH3CH3 H Íon mevalonato Lovastatina H3C H3C HO O O TIOÉSTERES E BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 13 A lovastatina, uma vez que parte da sua estrutura lembra o íon mevalonato, pode apa- rentemente se ligar ao sítio ativo do HMG-CoA redutase (Seção G.4), a enzima que cata- lisa a etapa limitante da velocidade na biossíntese do colesterol. A lovastatina age como um inibidor dessa enzima e, consequentemente, reduz a síntese de colesterol. São possíveis reduções de até 30% nos níveis de colesterol sanguíneo com a terapia da lovastatina. O colesterol sintetizado no fígado é convertido em ácidos biliares que são utilizados na digestão, ou esterificados para transporte pelo sangue. O colesterol é transportado no sangue e absorvido nas células na forma de complexos de lipoproteína que recebem os nomes com base em suas densidades. As lipoproteínas de baixa densidade (LDLs) transportam o colesterol do fígado para os tecidos periféricos. As lipoproteínas de alta densidade (HDLs) transportam o colesterol de volta ao fígado, onde o excesso de coles- terol é eliminado pelo fígado como ácidos biliares. As lipoproteínas de alta densidade vieram a ser chamadas de “colesterol bom” porque altos níveis de HDL podem reduzir os depósitos de colesterol nas artérias. Uma vez que altos níveis de LDL estão associados com o depósito arterial de colesterol que pode provocar doença cardiovascular, as LDL são chamadas de “colesterol ruim”. Os ácidos biliares que fluem do fígado para os intestinos, no entanto, são eficiente- mente reciclados para o fígado. O reconhecimento disso levou a outro método de redução do colesterol, ou seja, a ingestão de resinas que se ligam aos ácidos biliares e, dessa forma, impedem que eles sejam reabsorvidos nos intestinos. Alcaloides Cocaína A extração da casca, de raízes, folhas, sementes e frutas de plantas normalmente produz bases contendo nitrogênio chamadas de alcaloides. O nome alcaloide vem do fato de que essas substâncias são “semelhantes aos álcalis”; isto é, uma vez que são aminas, eles normalmente reagem com ácidos para produzir sais solúveis. Os átomos de nitrogênio de muitos alcaloides estão presentes em anéis heterocíclicos. No entanto, em alguns casos o nitrogênio pode estar presente como uma amina primária ou como um grupo amônio quaternário. Quando administrados em animais, muitos alcaloides produzem efeitos fisiológicos surpreendentes, e os efeitos variam enormemente de alcaloide para alcaloide. Alguns alcaloides estimulam o sistema nervoso central, outros provocam paralisia; alguns elevam a pressão sanguínea, outros a diminuem. Determinados alcaloides agem aliviando a dor; outros agem como tranquilizantes; e outros ainda agem contra os micro-organismos infec- ciosos. Muitos alcaloides são tóxicos quando a dosagem deles é suficientemente grande, e para alguns essas dosagens são muito pequenas. Mesmo assim, muitos alcaloides têm utilização na medicina. Os nomes sistemáticos são raramente utilizados para os alcaloides, e seus nomes comuns têm várias origens. Em muitos casos o nome comum reflete a fonte botânica do composto. O alcaloide estricnina, por exemplo, vem das sementes da planta Strychnos. Em outros casos os nomes são fantasiosos: O nome do alcaloide do ópio, morfina, vem de Morfeus, o antigo deus grego dos sonhos; o nome do alcaloide do tabaco, a nicotina, vem de Nicot, um antigo embaixador francês que enviava sementes de tabaco para a França. Uma característica que os nomes dos alcaloides têm em comum é a terminação –ina, refletindo o fato de que todos eles são aminas. Os alcaloides têm sido de interesse dos químicos por séculos, e durante anos milhares de alcaloides foram isolados. Muitos desses alcaloides tiveram suas estruturas determina- das através da aplicação de métodos químicos e físicos, e em muitos casos essas estruturas foram confirmadas por sínteses independentes. Uma explicação completa da química dos TÓPICO ESPECIAL H Erythroxylum coca, um arbusto cujas folhas contêm aproximadamente 1% de cocaína. © m tc ur ad o | iS to ck P ho to .c om 2 TÓPICO ESPECIAL H O alcaloide predominante na planta de tabaco é a nicotina: H 3CH N N Nicotina O OH N Ácido nicotínico A nicotina vicia. Em doses muito pequenas a nicotina age como um estimulante, mas em doses muito grandes ela provoca depressão, náusea e vômito. Em doses ainda maiores ela é um veneno violento. Os sais de nicotina são utilizados como inseticidas. A oxidação da nicotina por ácido nítrico concentrado produz o ácido piridino-3-car- boxílico, um composto chamado ácido nicotínico. Enquanto o consumo de nicotina não é benéfico para os homens, o ácido nicotínico é uma vitamina; ele é incorporado em uma importante coenzima, a nicotinamida adenina dinucleotídeo, chamada de NAD+ (a forma oxidada). A nicotina tem sido sintetizada por meio da rota a seguir. Todas as etapas envolvem reações que já vimos anteriormente. Sugira os reagentes que poderiam ser utilizados para cada uma delas. 3CH H H 3CH N Br N H 3CH N OH N H 3CH N O N H 3CH N OHO O N 3CH O N O N O OEt N + Br– (±)-nicotina (f) (e) (d)(c) + NO (b)(a) alcaloides ocuparia (e ocupa) volumes; temos espaço aqui para abordar apenas alguns poucos exemplos representativos. G.1 ALCALOIDES CONTENDO UM ANEL PIRIDÍNICO OU PIRIDÍNICO REDUZIDO PROBLEMA DE REVISÃO H.1 ALCALOIDES 3 Vários alcaloides contêm um anel piperidínico. Esses incluem a coniína (do veneno cicuta, Conium maculatum, um membro da família das cenouras, Umbelliferae), a atropi- na (da Atropa belladonna e outros gêneros da família vegetal Solanaceae), e a cocaína (da Erythroxylum coca): O H O H N CH3 CO2CH3 Cocaína HOH H O O N CH3 Atropina H H N )-2-propilpiperidina]+[( Coniína A coniína é tóxica; sua ingestão pode provocar fraqueza, tontura, náusea, respiração cansada, paralisia e morte. A coniína é uma substância tóxica da “cicuta”, utilizada na execução de Sócrates (outros venenos podem ter sido incluídos também). Em doses pequenas, a cocaína diminui o cansaço, aumenta a atividade mental e dá um sentimento geral de bem-estar. No entanto, a utilização prolongada leva à dependên- cia física e a períodos de depressão profunda. A cocaína é também um anestésico local e, por um período, foi utilizada como medicamento para esse fim. Quando sua tendência de provocar dependência foi descoberta, foram feitos esforços para desenvolver outros anestésicos locais. Isso levou, em 1905, à síntese da novocaína, um composto também chamado de procaína, que tem algumas das mesmas características estruturais da cocaína (por exemplo, os seus grupos éster benzoico e amina): N O O N2H Novocaína (procaína) A atropina é um veneno intenso. Em soluções diluídas (0,5–1,0%), ela é utilizada para dilatar a pupila dos olhos em exames oftalmológicos. Os compostos relacionados à atropina são contidos em cápsulas de liberação contínua em 12h, utilizadas para aliviar os sintomas do resfriado comum. O principal alcaloide da Atropa belladonna é o alcaloide hiosciamina oticamente
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