Texto BAses Biológicas dos Transtornos Psiquiátricos

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Flávio Kapczinski
João Quevedo
Iván Izquierdo
& colaboradores
bases
biológicas
dos transtornos
psiquiátricos
uma abordagem
translacional
3a edição revista e atualizada
61689
AN M • CND
2011
Neuroanatomia
funcional e comportamental
1Leonardo nnldnçara
Gerardo Marin de Araújo Filho
O sistema nervoso possui notável complexi-
dade, que define uma série de aspectos re-
lacionados à interação dos indivíduos com
o mundo. Ele pode ser dividido de muitas
formas, que variam de acordo com diversos
critérios de classificação. Alguns desses cri-
térios são:
Critérios anatómicos — sistema nervoso
central (SNC; encéfalo e medula espi-
nal) e sistema nervoso periférico (ner-
vos, gânglios e terminações nervosas)
Critérios embriológicos — prosencéfa-
Io (telencéfalo e diencéfalo — cérebro),
mesencéfalo e rombencéfalo (metencé-
falo — cerebelo e ponte — e mielencéfalo
— bulbo)
Segmentação ou metameria — sistema
nervoso somático (aferente e eferente)
e sistema nervoso visceral (sistema ner-
voso autônomo: simpático e parassim-
pático)
Critério comportamental — segundo es-
te critério, o cérebro humano pode ser
dividido em quatro componentes prin-
cipais: córtex sensitivo primário, córtex
motor primário, córtex associativo e sis-
tema límbico
Na seção Componentes do Sistema
Nervoso Central (adiante), serão descritos
todos os componentes que constituem o
SNC e suas respectivas funções, utilizando
os critérios anatômicos.
Andrea Jackowski
NEURODESENVOLVIMENTO
Cada vez mais se
sugere que os trans-
tornos psiquiátricos
evoluem a partir de
um neurodesenvol-
vimento atípico. Os
estudos epidemio-
lógicos transver-
sais mais bem deli-
Cada vez mais
se sugere que
os transtornos
psiquiátricos
evoluem a partir
de um neurode-
senvolvimento
atípico.
neados evidenciam que mais da metade dos
adultos que apresentam algum tipo de do-
ença mental ao longo da vida começa a ma-
nifestar seus sinto-
mas já na infância.
Portanto, é funda-
mental entender a
trajetória típica do
neurodesenvolvi-
mento para estudar
as possíveis impli-
cações de seus des-
vios na fisiopatolo-
gia dos transtornos
mentais.
É fundamen-
tal entender a
trajetória típica
do neurodesen-
volvimento para
estudar as possí-
veis implicações
de seus desvios
na fisiopatologia
dos transtornos
mentais.
O SNC começa a ser conformado a
partir da formação do tubo neural, que
ocorre na segunda semana gestacional. A
formação do tubo neural é definida pela
carga genética e modulada por fatores am-
bientais. Por volta da quinta semana gesta-
cional, o tubo neural, que é originado do
folheto embrionário mais externo (ectoder-
24 QOF.tOO 
me), fecha-se por completo. dando início ao
processo de diferenciaçào c proliferaçáo ce-
lutar. Aproximadamente na décima segunda
semana de gestação. o número dc neurónios
atinge seu máximo. nesse período que 'cm
início o processo de migraçáo neuronal, no
qual. orientadas células da glia por
meio de um processo mediado pelas diversas
moléculas dc adesao, as células neuronais
migram para formar as diferentes camadas
corticais. As células neuronais que nascem
na zona ventricular migram radialmente,
usando as células da glia como ancoragem e
dando origem ás células piramidais. As célu•
Ias geradas na porsáo embrionária mais ven.
tral migram tangencialmente e dao origem
aos interneurónios corticais. A sinaptogéne•
se tem inicio por volta da vigésima segun•
da semana gestacional. Uma vez no córtex
cerebral. cada neurónio precisa "encontrar"
a posiçao adequada e estabelecer conexoes
sinápticas funcionais: caso contrário. será
eliminado pelo processo dc apoptose, Falhas
FIGURA
Tr*tória da maturaç•o corto
coes.
em qualquer um desses elementos podem
causar alteração do desenvolvimento. re•
sultando em lesóes mais ou menos focais.
dependendo da extensão e do tipo de defei.
to envolvido. Já 0 processo de mieliniz.a.çáo
tem inicio no final da gestasáo e prossegue
até a vida adulta.
É importante salientar que tanto o
processo de maturaçáo cortical como 0 de
mielinizaçào seguem uma trajetória muito
específica e organizada. O processo de ma,
turaç.io cortical Inicia-se nas regióes cere.
brais dorsais no sentido posterior-antcrior
(parietal frontal) e superior•inferior (Fig.
I. l) A maturaçáo cortical apresenta uma tra•
jetória linear. quadrática ou cúbica. de acor•
do com a citoarquitctura da região cerebral.
Regiócs que apresentam isocórtrx (quase
todo o córtex cerebral) tem uma trajetória
cúbica de neurodesrnvolvimento, sendo que
a espessura cortical dessas regióes aumenta
durante a inf5ncia e atinge seu ápice ao fi'
nal desta. diminui na adolescência e se
tabiliza durante a fase adulta. Sua vez.
repóes que apresentam isocórtex e córtex
agranular (ínsula e cingulo anterior e subge-
nua)) têm um desenvolvimento quadrático
em que se observa um aumento da espessura
cortical na infância. seguido por diminuisáo
na adolescência. Sem que exista um período
de estabilizaçio nas três primeiras décadas
de vida. Já em outras corticais com
citoarquitetura pnrmtiva (alocórtex).
como nas regióC5 limbicas, observa•se dimi•
linear na espessura cortical.
A hipótese de alterasóes do neurode•
senvolvimento tem sido estudada no autis•
mo, no transtorno de déficit de atençáo/
hiperatividade (TOAH). no transtorno bi•
polar (TE) e. principalmente, na esquizofre•
nia_ A esquizofrenia é uma doença de alta
prevalência, afetando da populaçáo ao
longo da vida, sobretudo indivíduos na tran.
da adolescência para a vida adulta.
Sua etiologia envolve uma série de fatores
biológicos (genéticos e do neurexfesenvolvi•
mento) e ambientais (infrcçao viral.
fetais. abuso de drogas) que predispóern o
individuo ao aparecimento da doença. Um
dos mecanismos propostos é que a predis.
posição genética para o desenvolvimento
da esquizofrenia determinaria uma maior
tendencia a fatores ambientais preares
(complicações obstétricas como infecçao vi.
ral e fetais). que causariam alteraçOes
neurofisiológicas e estruturai' (alterasao da
neuronal, dopaminérgica. etc.).
centrais tornariam os indi•
vúluos mais vulneráveis aos [atores ambien-
tardios (p. cx., consumo de drogas) para
a ocorrencia do primeiro episódio psicótico.
No mecanismo proposto, o individuo apre.
sentaria um neurodesenvolvimento normal
de inicio, mas seria submetido a um dano
no peri«io mais critico do desenvolvimento
(trauma grrinatal. infecçao viral congénita.
restriOo proteica. dieta pobre), o que alce.
raria a citoarquitetura cerebral e promoveria
maior vulnerabilidade à doença. Outro me•
canisrno seria o indivíduo já apresentar um
desenvolvimento alterado desde o inicio,
nio aparente nos primeiros anos e eviden•
ciado durante a maturaçao por algum fator
OOS TRANSTORNOS psoutÀTRICos 25
estreSs0r. Essa segunda hipótese explicana
por que, das individuos submetidos mes•
mas condições patogénicas . apenas aqueles
com vulnerabilidade maior evoluem para
esquizofrenia.
COMPONENTES DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL
Lobos frontais
Os lobos frontais cstó0 envolvidos nas
executivas (tomadas de decisio, planejamen•
to, soluçáo de problemas c raciocínio). no
controle motor voluntário. na cogniçáo. na
inteligência. na atençao, no pnxessamento
e na expressao da linguagem. na motivaçào.
entre outros. Apresentam como subestrutu•
ras o córtex pré-frontal (dorsolatrtal, ventro-
medial. orbitofrontal) e medial, envolvidos
nas chamadas funçócs superiores, 0 córtex
pré.rnotor. o córtex motor primário e a área
de Broca (expressao da linguagem).
As dos frontais, de acordo
suas podem levar a paralisias
motoras (córtex prérnotor e motor primário) ,
compnarnento desinibido, irritabilidade,
comportamento explosivo. conduta social
inadequada,
culdadrs nas toma.
das de di•
ficuldades nas intt%
raçoes sociais, alte.
do humor e
dificuldades na ex.
premo linguistica.
bem como a alte•
raçoes da Frsona.
lidade. Na esquizo.
frenia, no TU e no
TDAH, observam •se
disfunçOes
das dm lobos fron.
tais.
Estudos recen.
tes. baseados em
em várias evidên•
cias na área de neu.
rociéncias (neuro-
na de
trutur•.l.
cerebral), timparte
26 uses 
anatotnia estrutural. neuroanatomia fun-
dona). estimulaçáo cerebral), têm demons.
trado um envolvimento imponante do cor.
tex pré-frontal no processo de aparecimen-
to dos sintomas comportamentais presentes
em grande parte dos transtornos psiquiá-
(ricos. Os achados, no entanto, demonstram
participações diferentes daquelas das duas
principais sub•rcgibcs do córtex pré-frontal
(ventromedial c dorsolatetal), principal,
mente em consequência dc diferentes pa-
dróes dc conectividade.
O cóncx préúontal ventromedial é
composto ventral do córtex pré•
•fmntal medial e pela parte medial da região
orbital. Ele apresenta projesóes para o hipo-
tálamo e para a substincia cinzenta periar•
quedutal (controle autonómico dos proces•
sos lixados ás emoções), para a regiáo vem
tral do estriado (envolvido no circuito da re•
compensa) e para a amigdala (envolvida em
processos emocionais ligados ao medo). Já
o córtex pré•frontal dorsolateral inclui a re•
giao média e superior dos giros frontais e
a parte lateral dos lobos frontais.
tando conexões com o córtex, com 0 senso•
rial. com áreas pré•motoras e Com as áreas
laterais do córtex parietal. Em funçao dos
padrões distintos de conectividade, tais re•
gióes tem sido associadas a funçóes diferen•
tes. Enquanto 0 córtex pré-frontal dorsolate•
ral está envolvido nas funçóes "executivas",
compensa e na res-
posta de fuga ou
luta. Lesá0 nessa
área pode levar a
agressividade. irri•
tabilidadc, perda do
controle emocional,
disfunçào da me.
mória de curto pra•
zo e dificuldade em
reconhecer emo.
Góes . Sua dis funçáo
já foi observada em
diversos transtor•
nos, entre eles; de.
pressao. transtor•
no bipolar. transtor•
no dc estresse pdw
de atividades.
o córtex
ado
associadas a apren-
dizado, memória e
execuçáo de ativi•
dades, o córtex pré•
• frontal ventrome•
dial está implicado
nas funções "emo•
cionais- ou "afeti•
vas-, ou seja, na pro•
duçáo e no controle
das emoções. As evi•
ciências, no entanto,
demonstram que,
em alguns transtor-
nos mentais, como
na depressão e na
esquizofrenia, há
presença de sinto.
mas tanto da esfera cognitiva como da com•
portamental. sugerindo um padrão de inte•
raçá0 entre essas duas regioes.
Lobos temporais
Os lobos temporais est50 relacionados a me-
mória, audição, processamento e percepção
de informações sonoras, reconhecimento de
faces e Objetos, capacidade de entender a
linguagem, processamento visual de ordem
superior e regulaçóo das reaçóes cmocio•
nais, possuem como subestruturas a amig•
dala, 0 conex auditivo primário e a dc
Wernicke, além dos giros temporais.
A lesáo dos lobos temporais pode re•
soltar em agnosias e prejuízo da memória
e da compreensáo da linguagem. Na de-
meneia de Alzheimer ocorre, principalmen•
te. atrofia do lobo temporal medial, que se
inicia no córtex entorrinal, hipocampo e
amigdala. Na esquizofrenia, há descriçao de
disfunçáo do lobo temporal. mesmo cm fa•
miliares saudáveis.
Lobos parietais
Os lobos parietais estio envolvidos na per,
cepsi0 e na integraçao da informação so•
matossensorial (tato, p'essáo, temperatura
e dor), no processamento visuoespacial, na
atençáo. na oricntaçáo espacial e na repre•
sentaç50 numérica. Apresentam como su-
bestruturas o córtex somestésico, os lobos
parietais superior e inferior e o pré.cúneo-
A lesão dos lobos panetais pode levar
a perda da habilidade em localizar e reco•
nhecer objetos e partes do corpo (hemine.
gligencia), dificuldade em discriminar a
informaçao sensorial, desorientaçao e falta
de coordenação.
Lobos occipitais
Sio os únicos lobos aos quais podem ser atri.
buídas funçóes especificas (visio da cor, do
movimento, da profundidade, da distancia).
Apresentam como principais estruturas as
áreas visuais (primária e secundária). trsào
nessa "rea pode levar a cegueira, alucina•
Góes, inabilidade em ver cores e sinestesia.
Lobo da ínsula
O lobo da insula figa coberto por partes dos
lobos temporal. frontal e parietal, sendo
visualizado apenas quando afastam os lá,
bios do sulco lateral. Apresenta importante
funçáo na percepção gustativa (paladar).
Constitui-se, cm parte. do sistema limbi-
co, estando envolvido na coordcnaçào das
emoçócs. Alteraçóes da insula podem levar
a perda do paladar. Estudos recentes de ncu•
roimagem estrutural e funcional envolvendo
pacientes com transtornos psiquiátricos Ob•
'ervaram alterações na ínsula, confirmando
seu envolvimento nos processos emocionais .
Sistema limbico
psaoulÀrwcos
transtornos psiquiátricos. As principais es•
truturas que compõem o sistema limb1C0 Se-
ráo descritas a seguir.
Amígdala: envolvida no processamento do
medo e das emoções, no aprendizado. na re.
A está
das
da
prazo e
conhecer
e na
O sistema limbi-
co é constituído por
um grupo de estru•
toras envolvidas no
processamento e na
regulação das emo•
Góes, na memória e
no interesse sexual.
Foi inicialmente des-
crito por James Pa-
pez, em 1937. O entao denominado "cireui.
to de Papez" era composto pelo hipocampo,
pelo fórnice. pelos corpos mamilares, pelo
núcleo anterior do tálamo e pelo giro do cín•
gulo•, mais tarde. a amígdala, a área fronto-
basal anterior e o córtex orbitofrontal foram
acrescentados. Constitui um importante si.
tio de açao das psiquiátricas,
por possuir sinapses de Vários circuitos neu-
tonais envolvidos nos transtornos psiquiá•
tricos (noradrenérgicos. serotonérgicos, do-
paminérgicos, entre outros). Alterações no
sistema limbico tém sido evidenciadas na
maioria dos estudos de neuroimagem estru-
tural e funcional envolvendo pacientes com
.traumático, demências, autismo e transtor-
no da personalidade borderline. Alterações
estruturais e funcionais da amigdala foram
observadas na esquizofrenia e no transtor-
no bipolar.
Hipocampo: o hip«wampo é, em essência,
uma faixa curva de córtex primitivo (arqui-
córtex) localizada na porçáo medial do lobo
temporal . Media l e inferiormente, 0 hipocam•
po é contíguo ao sublculo, ao pré.subículo e
ao parassubiculo, repousando sobre o Cór•
tex entorrinal e o giro para.hipocampal. O
termo "hipocampo" costuma ser utilizado
para descrever o conjunto formado por duas
regióes interligadas; o giro denteado e o
hipocampo propriamente dito ("corno de
Amon-, CA). Ambos apresentam uma orga.
nizaçào interna trilaminada, composta por
dois tipos de células principais: as células
granulares do giro denteado e as células pi.
ramidais do sendo estas divididas nos
setores CAI, CA2 e CM. Cada uma dessas
regióes mantém um padrão organizado de
conexóes intrínsecas e extrínsecas. sendo a
principal aferencia para o hipocampo on.
ginada no córtex entorrinal. O hipocampo
28 KAPCZINSXi. Quevtoo. IZQUIERDO coes.
apresenta como funçóes principais 0 arma.
zenamento da memória recente. a formaçáo
da memória de longo prazo c a orientação
espacial. A lesào dessa estrutura leva a pre-
juizo da memória e desorientaçáo. sendo
uma das primeiras estruturas acometidas
na demência de Alzheimer (inclusive, a re•
duçao dc seu volume é um dos marcadores
mais precoces para o declínio cognitivo).
Giro do cingulo: está relacionado ao pro-
cessamento da dor. das emoçóes, da me.
mória c da autorrcgulaçào. Lesao nessa
área está associada a emoções inapropria•
das, falta dc medo, prejuízo da sensaçáo de
dor e prejuizo do aprendizado. Sua disfun-
«o já foi observada no autismo, no trans.
tomo bipolar, na depressáo. no transtorno
obsessivcvcompulsivo, no transtorno de ess
tressc pós.traumótico e na esquizofrenia.
Hipotálamo: regula o comportamento e
as atividades fisiológicas do organismo.
Controla muitas funções autonómicas. co-
mo fome, sede, temperatura, pressão arte.
rial, frequência cardíaca e atividade sexual.
Integra informação de diversas áreas em
resposta a diversos estímulos, tais como a
luz, que regula o ciclo circadiano. Os sin•
tomas da lesào do hipotálamo podem estar
relacionados a agressividade, estresse, hipo-
termia, hipersonia, letargia, automutilação,
ganho ou perda de peso e aumento ou dia
minuiçào do desejo sexual. Sua disfunçáo já
foi relacionada a dcpressáo, transtornohi.
polar. esquizofrenia e transtorno de estresse
pós-traumático. Faz parte do chamado eixo
hipotalámico• hipofisário.adrenal , atualmen •
te bastante investigado pela estreita relaçáo
existente entre sintomas psiquiátricos e dis-
funçOes endócrinas.
NEUROTRANSMISSORES E VIAS
Dopam ina
As principais vias dopaminérgicas têm ori-
gem sobretudo na área tegmentar ventral
e na substância negra e se projetam para o
córtex pré-frontal, 0 córtex frontal basal, o nu.
Cleus acumbens. o núcleo estriado, o tálamo,
o hipotálamo, a amigdala e o hipocampo.
As vias dopaminérgicas estão relacionadas
à regulaçio dos movimentos, ao sistema de
recompensa. cognição, aos sintomas psicó-
ticos e a outras funçóes (Fig. 1.2).
Noradrenalina
As vias noradrenérgicas têm origem princi•
palmente na área tcgmentar lateral, no tron•
co encefálico, e se projetam para os mesmos
locais das dopaminérgicas, além do ccrcbe•
Io e da medula espinal. Estio relacionadas
com regulação do humor, vigília, cognição e
Outras funçóes (Fig. 1.3),
Serotonina
As vias serotonérgicas têm origem nos nú-
cleos da rafe, no tronco encefálico, e se
projetam para os mesmos locais das vias
noradrenérgicas. Estio relacionadas com a
regulação do humor, da ansiedade. do sono
e da dor (Fig. 1.4).
Acetilcolina
Os circuitos da acetilcolina têm origem no
tronco encefálico, no núcleo estriado, no
núcleo basal dc Meynert, no núcleo scptal
medial e na banda diagonal de Broca (pre•
sente no córtex frontal basal). projetam•se
para o córtex pré-frontal, o córtex frontal
basal. o hipotálamo, a amígdala e o hipo•
campo, estando relacionados com a cogni-
çáo, principalmente com a memória (Figs.
1.5 e 1.6).
Histamina
Os circuitos histamínicos têm origem no
hipotálamo e se projctam para núcleos da
base, para a região frontal. para a amígdala.
para o hipocampo, para o tálamo e para a
medula espinal. Estáo relacionados com o
despertar, o estado dc vigília e 0 sono (Fig.
1.7).
RASES BIOLÓGICAS DOS TRANSTORNOS
i/
"GURA
Principais proiesóes dopaminérgicas originadas tronco erxeWico.
centro
(tronco enceWico
FIGURA
Principa is proiesóes noradrenérgicas originadas no tronco encef"ico.
30
32 outvtDO COO
estriado, interagem apenas com áreas es•
pecificas do córtex. O estriado, por sua vez,
seus componentes
O GABA é o principal neurotransmissor ini•
bitório do SNC„ estando presente na maioria
dos circuitos.
O gtutamato é o principal neurotransmissor
excitatório presente no sistema nervoso cen.
trai.
PRINCIPAIS CIRCUITOS ENVOLVIDOS
NO COMPORTAMENTO
Circuitos corticocorticais
e • cogniçao.
apresenta entre 
e, posteriormente. se conecta ao tálamo, O
tálamo retorna o estimulo h área em que 
se
originou o estimulo no córtex pré-frontal.
Exemplos de funçóes relacionadas:
Circuito CTEC para fungóes executivas:
córlex pré-frontal dorsolateral (CPFDL)
— estriado — tálamo — CPFDL
Circuito CTEC para atençáo: regià0 dot•
sal do cingulo anterior (ROCA) — estria•
do inferior — tálamo — ROCA
Circuito CTEC para as emoçócs: regiáo
subgenual do cingulO anterior (RSCA) —
nucleus acumbrns — tálamo — RSC_A
• Circuito (TEC para a impulsividade:
córtex orbitofrontal (COE) — caudado
inferior — tálamo — COF
Esses circuitos iniciam e terminam
em uma célula piramidal. Basicamente, seu
funcionamento se deve a aferências inibi•
tórias (mediadas pelo GABA) e eferencias
excitatórias (mediadas pelo glutamato). As
eferencias seguem uma distribuiçáo topo•
gráfica. na qual as células piramidais das
lâminas I e 2 se projetam para outras áreas
do córtex; as células da lamina 5. para o
estriado e o tronco encefálico; e as células
da 15mina 6, para o tálamo. Tanto o GABA•
como o glutamato exercem a funçáo de
regular o inicio ou o fim da atividadc da
célula piramidal (fenómeno liga-desliga)..
Entretanto, há outros neurotransmissores
que regulam tónus de seus circuitos, tais
como a noradrenalina, a dopamina, a sero•
tonina, a acetilcolina c a histamina. Esses
neurotransmissores têm o papel de inten-
sificar o sinal da eferência c, assim, evitam
que a célula seja estimulada por outros es-
tímulos provenientes de outras áreas. Ou
seja, esses neurotransmissores auxiliam na
seleçào do estimulo.
sua vez, a liberaçáo das mono".
minas é regulada por transportadores pré•
-sinápticos e enzimas metabolizadoras. Essa
regulação é responsável pela eficiência do
processamento das informaçóes. Tal dado
BASES 
é de extrema importância. pois o funciona.
mento desses fatores é secundário aos me-
canismos genéticos ambientais.
NEUROIMAGEM E AS CORRELAÇOES
COM OS PRINCIPAIS TRANSTORNOS
PSIQUIÁTRICOS
A hipótese de que
os sintomas psiquiá.
que sintomas tricos ocorreriam
como consequência
das lesóes de estru.
turas cerebrais rela•
cionadas ao proces-
samento emocional
e cognitivo encontra
subsídios em estu•
dos com humanos,
que tem demonstra.
do redução no volu•
me cerebral em di.
ferentes transtornos
psiquiátricos.
em diferentes A busca de um
substrato anatómi•
co para os transtor-
nos neuropsiquiátri.
cos avançou consideravelmente nas últimas
duas décadas, graças utilizaçáo de técni.
cas mais precisas e refinadas de neuroima•
gem, As técnicas de ressonância magnéti-
ca estrutural (RMe). ressonância magnética
funcional (REID, tomografia por emissio de
fóton único (SPECV), tomografia por emis-
sho de pósitrons (PET) e imagem dos ten•
sores de difusio (DTD têm se tornado fer-
ramentas importantes para a compreensáo
da arquitetura e do funcionamento cerebral
normal e patológico.
As técnicas de neuroimagem estrutural
(RM e DTD permitem. de uma maneira se•
gura e náo invasiva, a avaliação da integri-
dade anatómica do cérebro como um todo
e de estruturas especificas; o delineamento
de histoarquitetura; a medida volumétrica
de compartimentos (substancia cinzenta,
substancia branca e líquido cerebrospinal);
e a avaliaçáo microestrutural da substância
OOS PS'QuArRJcos 33
branca e da integridade de tratos. Assim, a
investigaçao de alterações neuroestruturais
em doenças neuropsiquiátricas é uma das
importantes linhas de pesquisa que têm por
objetivo delimitar modelos fisiopatológicos
para essas doenças. Em Contrapanida, as
técnicas de neuroimagem molecular (SPECr
e PEÃ) são um e prolifico paradigma de
pesquisa em neurociências, permitindo me.
dir in vivo proteínas cerebrais, como neuror•
receptores, transportadores e enzimas. Por
meio da junção entre a neurociência mole.
culat e os estudos clínicos, a neuroimagem
molecular permite um maior entendimento
da fisiopatologia das doenças neuropsiquiá•
tricas e colabora com o desenvolvimento de
métodos diagnósticos mais precisos e trata.
mentos farmacológicos mais eficazes.
Os circuitos cortico•
corticais soo os mais
importantes para a
regulaçáo do corn•
portamento e a cog•
nisá0. pois proces•
sam as informações
e promovem a in.
teraçáo dos demais
circuitos neuronais.
meio desses ci':
cuitos, uma regiáo
cerebral pode in-
nuenciar a atividade
só de outra, mas também, de forma im
direta, de uma terceira região. Um exemplo
é o circuito do córtex pré-frontal dorsolate•
ral, que se conecta com a amígdala e o hipo•
campo por meio de conexOes esparsas. mas
tem influência indireta no funcionamen.
to dessas estruturas pelo cingulo anterior e
pelo córtex orbitofrontal.
O circuito córtico.talârnicoestriado•cortical
(CTEC) Frrnite que a informaçao seja en•
viada do córtex para estruturas inferiores. O
córtex pré-frontal se projeta para o estriado
o tálamo. Ambos, tálamo e
Estudos utili•
zando técnicas de
RMe têm eviden.
ciado reduçáo vo.
lumétrica do hipo-
campo, da amigda-
Ia e do giro para,
-hipocampal , parti.
cularmente à es•
querda, em pacien.
tes com esquizofre•
nia quando compa-
rados a controles
saudáveis. Outros
estudos observaram
que essas reduçOes
poderiam estar cor•
relacionadas à gra-
vidade das mani.
festaçóes psicopa•
tológicas.
usando a técnica de
espectroscopia por
ressonância mag-
do técnicas de
do hipocampo,
-hapocampal ,
particularmente
esquerda. em
quando
les saudáveis.
Outros"tu"
que
essas
gravidade das
manifest•çóes
nética demonstraram menor concentraçho
de um marcador indire•
to de viabilidade neuronal, no córtex fron•
tal e no hipocampo de pacientes esquizofré-
nicos. Da mesma forma, pesquisas utilizan.
do a técnica de RM observaram diminuiçao
do volume de substância cinzenta no cór•
tex pré-frontal, no hipocampo e na amígda-
e, depois, para 
34
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O sistema nervoso central (SNC) tem a ca.
pacidade de integrar informaçtks obtidas de
diversas fontes externas e internas. desenca•
deando uma resposta comportamental
meio de circuitos neurais formados
células nervosas. Compreender as proprie•
dades sinalizadoras das células nervosas é,
portanto, essencial para o entendimento das
bases biológicas do comportamento, bem
como de suas formas patológicas.
AS Células nervosas comunicam-se por
meio de estruturas altamente
das. as sinapses. As sinapses podem ser tan•
ser tanto
«anto
permitem
pua •
to de natureza qui.
mica quanto elem.
ca. Em uma sinap
elitrica, as células
pré e pós•sinápticas
sio conectadas por
canais iónicos, os
quais permitem 0
fluxo direto de COE
rente de uma célu•
Ia para a outra. Esse
tipo de sinapse re.
presenta uma mino,
na entre as smap•
ses encontradas no
SNC, sendo impor-
tante para a sincro-
da ativida•
de eléuica de deteE
substancia química, conhecida como neuro.
transmt_sgor. na fenda sináptica. Os neuro•
transmissores sio sintetizados e armazena.
dos em vesículas sinápticas na célula pré•
•sináptica. A despolanzasáo da membrana
da célula pre•sin'ptica provoca a abertu.
ra de canais de Ca2• sensíveis á voltagem.
A elevaçao da concentrasáo intracelular de
0 sinal que causa a l iberaçao dos neu•
rotransmissOres a partir das vesiculas sináp•
ticas. As vesículas liberam seus conteúdos
na fenda sináptxa por um prxxrsso denomi•
nado qual a membrana da vesi•
cula funde-se à membrana presinápnca. per.
mitindo que o conteúdo das vesículas extra.
na fenda sinóptica. A membrana vesicu•
lar é psteriormente recuperada por um pro-
cesso de no qual a vesícula é reci•
dada e recarregada com neurotransmissor,
A célula pós•sinaptica, por sua vez,
possui receptores para o neurotransmissor, e
a ativaçao desses receptores pttxluz algum
tipo de alteraçao na célula pós.sinaptica.
Os receptores
para neurotrans-
missores p«xlern ser
de natureza iono•
tropica ou metabo-
trópica. Os recep•
tores ionotrópicos
um canal
nwou•anS•
de
célula
em sua A ligaçao neu•iónico estrutura. do 
minados grupos de
neurónios.
uma si•
naPSe a ex•
citasao da célula
pré-sinaptica leva
à liberaçao de uma
rotransmissor abre o canal iónico associa.
do, provocando alteraçóes rápidas no po.
tencial elétrico pós•sináptico. Os receptores
metabotrópicos, também conhecidos como
receptores acoplados à proteina G. provo,
cam a ativaçáo de uma cascata enzimáti•
ca. que resulta na alteraçao da concentra.
RASES 
36 uuLvvoO_ ROO 
«ode um segundo mensageiro, o qual pode
continuar a cascata. ativando outra enzima,
ou afetat diretamente a fungáo dc um canal
ou até mesmo a taxa de transcriçáo génica.
R»rtanto. Os receptores metabotlópicos po•
dem afetar a funçáo celular, r, embora frc•
quentcmente levem mais tempo para produ•
nauRA
' ) A o' Canais 
• das 
Com 
(S) O' receptores 
pdem 
transmissor 
(9) A membrana da 
por me'o da 
Na • (p, 
"napt•ca é 
COLS
zir um efeito, os resultados duram mais 
do
que aqueles produzidos pelos receptores 
io•
notrópicos. A Figura 2. apresenta de forma
esquemática os principais eventos envolvi•
dos em uma s inapse química.
Existem determinados critérios que
devem scr atendidos para que uma substan•
na O
armazenam o O
(4) metabotróp.icos da
na membrana da
em O
t%ntro do via : (6) protelna
GABA) (T)
meio da endocitose. Neuroçxpt'deos "o "tocados
em 
que ruo a zona ativa.
dentro tem" de ( I Outros 
pontos
Adapt"a dc Hou e Fisher (200S).
cia seja caracterizada como um neurotrans•
missor:
Deve ser sintetizada no neurónio pré•
-sináptico.
2. Deve produzir uma resposta pós•s ináp•
A aplicaç50 exógena da substância ou
de seus farmacológicos deve
mimetizar os efeitos da
sináptica.
Deve possuir sítios de asao definidos
(proteínas receptoras).
Deve possuir um mecanismo para ter•
minaçao da sua açao,
Existem dois mecanismos básicos por
meio dos quais a açao dos neurotransmisso•
res terminada:
l . a enzimática que ocorre na
fenda s ináptica;
2. a recaptaçáo que se dá pelas proteinas
transportadoras de alta afinidade, nor•
malmcnte encontradas na membrana
pré-sindptica. que realizam a recaptaçao
do neurotransmissor. sendo esse o mc•
cartismo mais comum de terminaçao da
agao de neurotransmissores no SNC.
Após a recaptaçáo, o
sor pode ser degradado ou reutilizado para
nova sintese de neurotransmissores dentro
do
I Os neurotransmissores podem ser das.
sificados, de acordo com sua estrutura qui•
mica. em duas classes principais: pequenas
moléculas transmissoras e neuropeptideos.
As moléculas transmissoras in.
cluem os aminoacidos neurotransmissores:
glutamato, GABA (ácido paminobutirico)
e glicina; as catecolaminas: dopamina. no•
radrenalina e adrenalina; as indolaminas:.
serotonina e histamina; c a acetilcolina. Os:
neuropeptideos representam uma grande
fama ia de neurotransmissores que mcxl u lam
a transmissao sináptica e suo armazenados
em grandes vesículas densas. Os neuropepti•
deos exercem avio modulatória e costumam
ser com as pequenas moléculasFonte: 
OOS ILA%STORNOS eslOutATR'ÇOS 37
transmissoras pelo mesmo neurónio pré-
•sináptico. Mais recentemente, purinas,
nucleotidcos da purina (ATP) e nucleosi•
deos (adenosina) toram identificados como
neuromoduladores, tanto no SNC como no
sistema nervoso periférico, constituindo 0
s is tema purinérgico.
A seguir. discutidas as caracteris•
ticas. as funçóes c a importancia clinica dos
principais neurotransmissores.
AMINOÁCIDOS
NEUROTRANSMISSORES
No inicio dos anos 1950, a descriçáo
da elevada concentraçao de ácido L-glutn•
mico Ou dc Sua forma aniónica. o L•glutama•
to. livres no encéfalo deu inicio consideró•
vel especulaç50 sobre seu papel na funçá0
do SNC. Em 1959, Hayashi descobriu que
o twglutamato causava convulsões e propós
que CIC poderia ser um neurotransmissor
central. Em 1959, Curtis, Phillis e Watkins
mostraram que o L, glutamato despolarizava
e excitava neurónios centrais, açao esperada
de um neurotransmissor excitatório; entre,
tanto, vários aspectos da açáo do 81utama.
to pareciam argumentar contra uma funçao
neurotransmissora. Essa negativa prev
valeceu por mais 20 anos. Nas últimas três
décadas, muitas pesquisas revelaram uma
grande variedade de subtipos de receptores
glutamatérxicos , desempenhando as
variadas funçóes na transmissáo sinóptica
excitatória. Sendo assim, hoje, 0 aminoáci•
do Eglutamato reconhecidocomo o prin-
cipal neurotransmissor excitatório no SNC.
O glutamato um aminoácido nóo essencial
que não Cruza a barreira hematencefálica.
sendo, portanto. sintetizado no SNC a par.
tir da glicose e de uma variedade de outros
precursores. A maior fraçáo do glutama•
to liberado dos terminais nervosos capta.
da por células ;liais. nas quais é convertido
em glutamina. A glutamina é. então, trans.
portada de volta aos terminais nervosos, nos
quais é utilizada para a iaslntese de gluta•
38 QUEVEDO COO
mato e GABA. Esse aminoácido excitató•
rio exerce Suas açóes por meio da ativaçáo
de receptores ionotrópicos do tipo AMPA
(ácido a •amino•3 •
A-propiônico). NMDA (N,
tato) e cainato, os quais receberam essa no-
menclatura devido a suas afinidades por
agonistas selctivos e por receptores gluta-
matérgicos metabo-
trópicos (mGlu). A
ativaçào de recepto•
res glutamatérgicos
ionotrópicos pro•
duz respostas pós-
-sinápticas excitató•
tias,
causar a abertura desse canal. 0 a um
bloqueio deste pelo ion Mg: • , Se a mcm•
brana estiver despolarizada por um período
de tempo suficiente. o Mg'* sai do poro do
canal, desbloqueando«» c permitindo a en•
trada de Na • c Ca: • na célula. O influxo de
Cal • nesse canal parece ser o mais impor•
tante mediador de seus efeitos. A elevaçáo
da concentrasào intracelular de Cal• leva
ativaçho de uma vancdade de enzimas. As•
Os receptores glutamatérgicos do tipo
AMPA encontram-se amplamente distribui•
dos no SNC e Sio compostos de uma familia
que apresenta quatro subunidades (GluRla).
as quais 5áO produtos de quatro genes in•
dependentes e se associam como tetrameros
heteroméricos. O fluxo de correntes iónicas
por meio dos receptores AMPA que contém a
subunidade GluR2 costuma ser representado
pela entrada de Na • da prçáo extracelular
para o compartimento intracelular. e esses
receptores apresentam uma baixíssima pet•
meabilidade ao 'on Ca: • . Entretanto, tecep•
tores AMPA que contêm a subunidade
GluR2 5áO de 3 a 5 vetes mais permeáveis ao
do que aos ions monovalentes.
A família de Subunidades que formam
os receptores NMDA é composta sete su•
bunidades, NR, , NR2A.D e as quais
sáoptcxiutos de genes independentes. Os re•
ccptores NMDA sno Os únicos. entre todos os
receptores para neurotransmissores conhe-
cidos, que necessitam dc dois agonistas dife-
rentes para Sua ativaçáo. Além do sitio de li •
gaçáo para glutamato, encontrado na subu-
nidade NR2, a ligaçao da glicina, cujo sitio
encontra-se na subunidade NR, , parece ser
essencial para a ativaçáo do receptor. Cabe
gessaltar que o sitio dc ligaçao para glicina
no receptor NMDA é farmacologicamente
distinto do clássico receptor de glicina inibi'
tório. Além disso, os receptores NMDA apre•
sentam dependência de voltagem: a l igaçáo
sim. a entrada de
• mediada pelo
receptor NM DA
tem sido implicada
em muitas formas
de plasticidade si•
naptica. corno a po-
tenciaçáo de longa
duraçào (LIV, do in•
glés long•term pon•
tentiation) e a de-
de longa
duraçao (LTD, do
inglês long•terrn de
pressiona. A LTP e a
LTD sáo formas de
associam em diferentes combinaçóes tetra•
méncas. possivelmente tanto homomericas
quanto heteroméricas, para formar recep•
tores funcionais . Quando comparados a
outros receptores glutamatérgicos . percebe•
-se que houve um retardo no progresso do
entendimento das funçóes do tipo cainato,
sobretudo em raúo da falta de ferramen•
tas farmacológicas especificas. Mais recen-
temente, o desencolvimento de agonistas
e antagonistas seletivos. bem como de ani•
mais knockout para receptores do tipo cai•
nato, tem permitido a caracterizaçao da
funçao receptores em uma variedade
de funçóes fisiológicas. Estudos funcionais
Sugerem que eles desempenhem uma fun•
00 modulatória na sináptica
e. provavelmente, tepresentem o alvo
pós•sinópnco mais importante do glutama•
to liberado. como é o caso dos receptores
AMPA e NMDA. ter esse papel
tório, os receptores cainato representariam
um atrativo•alvo terapêutico. O potencial
de antagonistas desses receptores como
anticonvutsivantes e neuroprotetotes foi in-
dicado com base em observaçócs dc que 0
ácido cainico induz convulsóes e neurotoxi•
cidade. Do mesmo modo, devido ao fato de
esse ácido ativar nociceptoreS, 05 antagonis-
tas de receptores de cainato apresentam um
potencial como analgésicos.
Até hoje, oito membros da família de
receptores glutamatérgicos metabotrópicos
acoplados à proteína G foram identificados
(mGluR,.). os quais foram divididos em
três grupos: grupo I (mGluRI. s), grupo II
e grupo (mGluR4, s). com
base em sua homologia estrutural. no aco•
plamento a cascatas de segundos mensagei-
ros e em suas propriedades farmacológicas.
O grupo I é predominantemente acoplado à
fosfolipase C, via GVG„, enquanto os gru•
pos II e III sio acoplados à inibiçáo da ati•
vidade da adenilato ciclase via G/nAinda
que os membros da família
mediar a transmissáo sináptica por meio
da ativaçáo de ptenciais excitatórios pós.
-sinápticos lentos, eles, em geral, exercem
um papel mcxiulatório. regulando a excita.
bilidade neuronal, a transmissào siinpática
IRAHSTOR"OS
e a plasticidade neural. A sinalizaçáo media •
da por mGluR é alcançada tanto pela ativa,
çao das cascatas intracelulares de segundos
mensageiros e pela subsequente regulaçao
de detores como pela açáo direta das
bunidades da protelna G heterotrimérica,
Como. por exemplo. modulaçáo da ativi•
NMOA
dade de canais iónico
O GABA e a glicina
"o os dois principais
neurotransmissores
inibitórios, Ambos
possuem receptores
ionotrópicos per •
meáveis ao lon clo•
reto (Cl').
Assim como o
glutamato. 0 GABA
foi identificado no
SNC anos 1950,
Hoje, sabe-se que
0 GASA
do" prinopal'
plasticidade sináp•
ticas que têm sido amplamente asmadas
a diversos tipos de aprendizado e memória
em estudos comportamentais em animai%
Desde a década de 1980, experimentos ín
vivo com animais demonstraram o papel es-
sencial desempenhado pelo receptor NMDA
para 0 aprendizado c a memória.
O receptor glutamatérgico do tipo
NMDA também está relacionado com um
nórneno conhecido como excitotoxicidade,
0 qual tem sido reconhecido como mecanis•
mo de dano ao SNC cm condiçOes como a
isquemia. a epilepsia e o traumatismo cra•
niencefáljco. A excutoxicidade envolve uma
superativaç50 de receptores NMDA. A hipó•
tese clássica de excitoxicidade propóe que
0 influxo de Ca2• devido estimulaçio ex•
cessiva dos receptores NMDA por glutamato
leva à ativaçáo de enzimas que degradam
proteinas, membranas e ácidos nucleicos.
Receptores glutamatérgicos do tipo
cainato sio compostos por cinco famílias
de subunidades clonadas e que se
pelo menm um terso das sinapses no SNC
sio GABAérxica5. sendo comumente encon•
tradas em interneurbn'os de circuitos locais,
embora as células de purkinje do cerebelo
representem um exemplo de neurónios dc
projeç"o GABAérgica.
A enzima ácido gluthmico descarboxi•
lase (GAD) é encontrada exclusivamente em
neurónios GABAérgicos e catalisa a conver•
sáo do glutamato em GABA. Um dos cofato•
res da GAD é o piridoxal fosfato. Uma vez.
que este é sintetizado a partir da vitamina
HO, a deficiência dessa vitamina pode levar
à diminuiçao na do GABA e, conse-
quentemente. à F•rda da inibisao Sindptica.
podendo provocar convulsóes que. em
guns casos, como em crianças, podem ser
fatais. O mecanismo de remoçao do GABA
é semelhante ao do glutamatO: tanto neu•
rónios como células da glia contém trans•
portadores de alta afinidade que medeiam
a recaptaçáo do GABA. A maior parte do
GABA recaptado convertida em succinato,
o qual subsequentemente metabolizado
pelo ciclo de Krebs.
do glutamato parasozinha não é suficiente (GluKl.s) 
40 n.0t0G'C.A_sQutVt00
Os potencia is inibi tórios pós -s inápticos
(PtPSs) no cérebro s50 mediados. sobretu•
do. por r«eptores GABAergicow várias clav
Ses desses receptores foram identificadas: os
do tipo GABAA sao receptores ionotrópicos
e formam canais ao Cla que me•
deiam a inibisáo sinaptica rápida no cére•
bro; os do tipo GABA. sao receptores meta•
botrópicos.tendem a ser de açao mais len•
ta e desemFnham um papel modulatório,
Sendo, em geral, encontrados em terminais
pré-sinápticos. nos quais Inibem a liberaçio
de transmissores. Os receptores GABA* sio
membros da suFrfamília do receptor nico•
rinico da acetilcolina. O complexo receptor•
-canal GABA* composto de uma mistura
de cinco subunidades das famílias 0, y e
p, Isso dá ongrm a receptores corn proprie-
dadei variadas, dependendo da compostsao
especifica de subunidades do receptor. A Su•
bunidadc a possui um sitio de ligaçao para
trnt«liazepinicos. As clinicas dos ben•
zodiazepinicos, junto com outras duas classes
de fármacos depres,
sores do SNC (os bar •
bitúricos e os
b•nto
des anestésicos), Pa •
recem estar relacio
nadas com sua ha-
b'hdade de ligarem•
-se receptores
GABAR, aumentando
as correntes por meio
do Os ca•
nais individuais GA,
BAA náo Frmane•
GABAS. cem connnuanxnte
abertos na presem
ça de GARA_ Ern vez
disso, abrem•g e
fecham-se com fre•
quéncia. Os benzodiazepimcos aumentam a
corrente GABAétgica au mentarem a fre•
quencia das aberturas do canal, sem alterar
o tempo de abcrtu'a ou a condutância. Os
barbitúricos prolongam o temm de abertu-
ra do canal sem alterar a frequência de aber•
Curas ou a condutância. Os esteroides. corno
a androsterona e a ptegnenolona. autnen•
tam o tempo e a frequencia das aberturas.
Independentemente dos diferentes mecanis-
mos de açao. cada um desses fármacos au-
menta a transmissào GABAérgica. a qual é
pelas propriedades anticonvul•
sivantes compartilhadas pelas três classes.
Também foi demonstrado que anestésicos
gerais. bem como o álcool, agem por meio
da ligação ao receptor GABA*.
A distnbuiçào do aminoácido glicina
no SNC é ma" Icxal•zada do que a do CABR
Cerca da metade das sinapses inibitórias na
medula espinal utiliza a glicina: as demais
utilizam o GABA. A glicina é sintetizada a
partir da serina pela isoforma mitocondrial
da enzima hidroximetiltransferase. Uma vez
l iberada pela célula pre•s ináptica . a gl icina
é rapidamente removida da fcnda sinápnca
por transportadores de membrana especifi•
cos, As alterasóes clinicas mais comuns en•
volvendo a glicina ocorrem apenas quando
Sua liberaçào pelos terminais sinápticos
inibida toxina tetânica ou quando há
bloqueio de receptores para glicina pela es•
tricnina, alterando o equilibrio excitatório.
-inibitório entre grandes de
neu
CATECOLAM'NAS
A classe das cateco•
laminas compreen-
de os seguintes ,
rotransmissores: do-
pamina (DA), nora•
drenalina (NE) e
adrenalina. A via
sintética das cateco•
laminas envolve a
enzima tirosina hi,
droxilase, encontrada em todos os neurb•
nios catecolaminérgicos. Essa enzima cata,
lisa a adisso de um radical à mc»
lécula do aminoácido tirosina. formando o
3.4.di.hidroxi.14em1a1anina (L.DOPA). A
enzima DOM decarboxilase respnsável
pela ternosáo do grupo carboxil do DOBA„
formando a DA. Ela também capaz de pro-
mover a decarbox•lasáo do S hidroxitripto•
fano, 0 precursor da serotonina. Sendo as.
sim. é amplamente distribuída no organis-
mo, sendo encontrada tanto em neurónios
catecolanunergicos como serotonérgicos,
Em neurónios dopaminérgicos, essa enzima
completa o passo final da via biossintética.
Em neurónios que sintetizam NE ou adre•
nahna, a enzima dopamina "-hidronase ca,
talisa o próximo passo da via biossintética,
responsável pela adiçao de um grupo hidrty
xila ao carbono 0 'da cadeia lateral da DA.
formando a Nas células produtoras de
adrenalina, o passo final da via é catalisa,
do pela enzima femletanolamina N-meul•
-transferase. a responsavel pela ad•çao de
um grupamento metila ao nitrogénio da
NE. A conversao de tirosina em L•DOPA e
de L DOPA em DA ocorre no citosol, em que
a DA armazenada em vesículas. Em neurô•
nios produtores de NE. o passo final dc hi,
droxilasao ocorre dentro das vesículas. Na
glandula adrenal , a NP é N•meti lada pela fe•
niletanolamina N•metil-transferase no cito•
plasma. A adrenalina é. entSO, transprta.
da de volta aos grânulos cromafinicos para
armazenamento- A Figura Z 2 apresenta. de
forma esquemática. a síntese das catecola•
minas a partir da tirosina,
A monoaminoxidase (MAO) e a
(COM" sio en•
Cimas intracelulares responsáveis pela ina•
das catecolaminas: A MAO é encon•
trada tanto em neurónios Como na glia, en•
quanto a COMT é encontrada na glia e no
plasma. Uma vez que. no SNC. essas en•
limas sao intracelulares, elas desempe,
nham um papel secundário na terminaçao
da aç50 das catecolaminas. a qual é atingi•
da. sobretudo, pela recaptaçao desses neu•
rotransmissores por sistemas de transpor•
'adores específicos.
O transporte das ca.
tecolaminas pode
ser inibido seletiva•
mente pelos antide•
pressivos triciclicos
e pela cocaína.
As catecolami.
nas desempenham funções em uma grande
variedade de sistemas r" SNC e no sistema
nervoso periférico.
Existem dois principais sistemas dopa •
minérgicos no encéfalo. Um deles, 0 sistema
tuberoinfundibular. que se origina no hipo•
tálamo. a secreçio de prolactina (hor•
mónio que promove a lactaçáo) pela glán.
dula hipófise. O segundo origina-se de gru,
pamentos de celulas que se estendem
todo o mesencéfalo ventral. imediatamen•
te adjacentes aos pedúnculos cerebrais, em
"OURA a. a
Sintese das da
42 Oi nv1DO co.s
formato de W Os grupamentos dc células
que constituem as porçóes laterais do w, for•
mando a substancia negra. projetam•se para
O núcleo caudado (que está interconecta•
do Com o pré'frontal) c pata o pu•
tamr (que está interconectado com os cór•
tices motor e pré.motor), os quais s.io
ridos em conjunto como estriado. AS células
que constltucm a porsáo central do W dite,
tamente acima da fossa intcmcduncular, a
tegumental ventral, projetam•se para o
nucleus acumbens e para várias estruturas do
sistema limbico interconectadas com ele (o
sistema mesolimbico) e para o cónex cere•
bral (sistema mcsocortical). De uma forma
geral. pode•se dizer
A DA que DA age na
cuitaria dos ganglios
da base, do sistema
I[mbico c do córtex,
do afeando o humor, as
o humor,
vias de recompensa,
a cogniçáo e o mo-
vimento. Na doença
de Parkinson, a de•
generagáo da via dopaminérgica nigroes•
triatal leva à depleç50 de DA no esmado. a
qual está relacionada com os s intomas mc»
tores característicos da doença.
A maioria das noradrenér•
gicas ao cérebro origina•sc cm um núcleo
compacto no tegumento pontino lateral. o
locus ceruleus, localizado no aspecto lateral
do quarto ventrículo, Esse núcleo projcta di,
fusamente para todas as panes do cérebro.
exceto o estriado dorsa l , Axónios originados
no ceruleas também apresentam pto-
jesó•es para a medula espinal e para o cc,
rebelo. mais dificil, portanto. delineat•sc
'ubs[stemas dentro desse sistema do que no
'istema doparninérgico. Além disso, a NE é
0 neurotransmissor da div•isao simpática do
sistema nervoso autónomo.
Os receptores dopaminérgiC05 do
tipo metabotrópicos. acoplados proteínas
G. Suo divididos em duas famílias: a famí•
lia Dl, que compreende os receptores D, e
e a família DI, que compreende os re-
ceptores 02, D, e D., A caracterizasáo das
por cri•
térios bioquímicos e
farmacológicos. Os
receptores D, es-
tio acoplados à es- por
timulaçáo da ati•
vidade da adcnila•
que
to ciclase, enquan-
to os receptores D:
inibem a atividade
dessa enzima. Os
fármacos neurolép• receptores,
ticos típicos apre,
sentam afinidade
por receptores do tipo levando hipó•
tese de que os transtornos psicóticos resul•
tam da superestimulag50 desses receptores.
A util ização de neurolépticos por longos
riodos pode levar a um aumento da densi•
dade de receptores D, estriatais c ao apa•
tecimento de efeitos adversos extrapirami•
dais, os quais incluem síndromes parkinso•
nianas e discinesias,
A NE e a adrenalina agem em recepto•
res do tipo a e D-adrenétgicos. Distintos sub-
tipos de receptores a e O•adrenétgwos
ram caracterizados. A família de receptores
principalmente excitató
ria e pós•sináptica.
Os receptores
.adrenérgicos
acoplados à fosfoli•
pose C e via de se•
gundos mensagei•
ros do fosfoinosi•tol por meio de pro•
c,q_ No SNC,
os receptores
•adrenérgicos sào
encontrados tanto
em neurónios como
em células gliais, es•
tando envolvidos no
controle motor. no
aprendizado e na
memória. bem como
no medo. Além dis-
também se sabe
que os neurónios
nor adrenergicos do
tocus ceruleus de•
sempenharn funçóes no controle das flutua,
Góes de atensáo e atividade dependentes do
ritmo circadiano. A farnflia dc receptores ar
adrenérgicos inclui os subtipos a» e azo
os quais sao localizados tanto nas termina-
pré como pós•stnápticas. Os receptores
aradrenérgicos estio acoplados à adenilato
ciclase meio das proteínas C%.o, alteran•
do a concentrasio do segundo mensageiro
AMP cíclico. Os re&ptorcs a»
cstao relacionados a diversos efei tos . incluin-
do analgesia. hipotermia, e contro•
te da atividade noradrenérgicx Os recepto•
res azo.adtcnergicos medeiam a contr•çao
vascular. Ainda que o papel dos receptores
seja menos entendido, pa•
tece que eles participam do comportamen•
to motor. do humor e de processos mnem&
n.coS. Os receptores P,adrenérgicos incluem
os subtipos p I, 02, e e estáo acoplados
adenilato ciclase via proteina G. A estimula•
çào dos receptores Ovadrenérgicos aumen-
ta a frequência e a contratilidadc cardíaca. A
estimulaçao dos receptores "a.adrenérgicos,
os quais estáo localizados cm músculos lisos.
causa VascAilataçSo e relaxamento brónqui•
co. Esses subtipos de receptores também sáo
encontrados no cérebro. mas suas funçóes
sio bem menos definidas. Medicações que
bloqueiam os receptores O•adrenérgicos cos-
rumam ser usadas no tratamento de uma va-
riedade de condiçóes. incluindo hipertensào,
e ansiedade.enxaqueca 
I NOOLAMINAS
Ase rotonina, ou 5. hidroxi triptamina
faz parte da classe das indolaminas e foi pu•
titicada, cristalizada e chamada de Seroto•
nina em 1948. O nome foi derivado do fato
de que a substancia era "produzida" no soro
(serum) e provocava aumento do tónus vas•
culat (tonina). Mais tarde, níveis detectá•
veis de serotonina forma encontrados em
cérebros de cies. coelhos e tatos. A desco•
da serotonina no cérebro recebeu um
significado muito maior a partir da caracte•
005 43
rizaçáo das propriedades do ácido lisérgico
(tSD)_ Rapidamente. o fragmento triptamina
encontrado na estrutura quimica do LSD foi
relacionado com a estrutura da serotonina.
Nesse contexto. foi propsto que "os trans-
tornos mentais causados pelo LSD devenam
ser atribuídos a uma interferência com as
açóes da serotonina no cérebro-. É impor,
Cante ressaltar que. no final dos anos 1950,
ainda era considerada uma questao contro•
versa se doenças mentais, como a esquizo•
frenia, apresentavam alguma relaçáo com a
química cerebra l ou mesmo sc tinham a lgu,
ma base biológica. Ainda que nho se soubes
se Se os efeitos do ISD estavam relaciona•
dos como o bloqueio ou com a mimetizaçao
dos efeitos da serotonina, esses achados ti'
vetam grande importância no entendimen•
to de que as doenças psiquiátricas ou alte•
raçoes comportamentais poderiam estar te,
lacionadas a distúrbios quimicos cerebrais.
Hoje. sabe-se que a serotonina desempe•
nha um importante papel no funcionamen•
to cerebral normal, participando de diver•
sas funções. que incluem modulaçao dos
estados de humor, fome, sexo, sono. me•
mória , emoçáo. an•
siednde, efeitos en•
dócrinos, entre ou•
tra5. A serotonina
tem sido implicada
na fi s iopatologia de
doenças psiquiátri•
cas como depressa 0.
ansiedade, transtor•
no obsessivo-com•
pu15iv0 e transtor•
nos da alimenta•
bem Como cm
dependências qui•
micav Além disso.
também tem sido
relacionada com a
fisiopatologia da en•
xaqueca.
como
tran•tomo• d.
como em
Além
• Ido rela •
A serotonina é sintetizada a partir de
dois passos enzimáticos. primeiramente.
ocorre a hidroxilaçáo do anel aromático do
aminoácido essencial triptofano, catalisada
pela enzima triptofano hidroxilase. Existem
duas famílias foi feita inicialmente 
44
duas isoformas dessa triptofano
hidroxilase i, neuronal, e a triptofano
hidroxil•se 2, neuronal. Essa consti•
tui o limitante da síntese
na. Em seguida, a da
cadeia lateral de amino•
ácido aromStico. NO encéfalo. a serotonina
é pr«xfuzida nos tcgmnaiS axonai' c arma•
Zenada cm vesículas. A 2.3 apresenta
de forma esquemStica a sintese da serotoni•
na a do triptofano.
TRIPTOFANO
—COC*'
CH c—COC*
SEROTONINA
"GURA
Sintese da seroton•ru do tripto'un.
cot
A terminaç"o da da setotonlna
dó por por de transportado.
tes de serotonina Kwalitndos na membrana
dos neurónios serotonérgicos pré•sinápticos.
Os inibidotcs seletivos da tcccptas.io de Se•
rotonina tem sido usados como fármacos de
primeira linha no tratamento da depressao.
A principai rota de degradação metabólica
da serotonina a deaminaçáo da cadeia
lateral MAO, sobretudo pela isofotma
MAO.A, produzindo o ácido
acético (50/1AA).
As projeçóes serotonérsicas originam•
em uma série de núcleos compactos. Co•
nhecidos como núcleos da rafe. que estio
localizados na linha média do tegumento do
tronco cerebral. Os núcleos da rafe dorsais
projetam para todas as estruturas do cere,
bro. incluindo: tálamo. hipotálamo, forma•
«o hipocampal, amígdala, estriado. córtex
cerebral e cerebelo. Os núcleos da rafe cau•
dais apresentam projesóes descendentes
medula espinal .
A ampla distribuição dos receptores
de serotonina no corpo humano permite
seu papet multifuncional em vários siste•
mas fisiológicos. A família de receptores de
serotonina maior do que qualquer outra
família de receptores de neurotransmissores
acoplados às proteínas G: existem 13 ge•
nes distintos que a codificam. Além destes,
ainda existe um receptor ionotrópico, o
ceptor 5•HT,. Os receptores serotonérgicos
5á0 agrupados em sete famllias principais,
designadas S-HT„, dc acordo com sua eS•
trutura, via de sinalizaçào r farmacologia.
Muitas delas possuem múltiplos subtipos e
estio presentes no encéfalo.
As famílias 5.HT„ s.HT2, e
tem sido amplamente estudadas.
suas propriedades funcionais sio
melhor compreendidas do que as dos de•
mais receptores serotonérgicos, Os recep•
tores '40 localizados em neurónios
serotonérgicos pre•sinspticos, bem como
em neurónios serotonérgicos pós•
-sinápticos cm diversas áreas limbocorticais.
Os receptores S•HT-,. está0 localizados pre•
dominantemente no coraçáo c no fundo do
BASES OIOLOC.'C_AS OOS TRANSTORNOS ps iQutÀmcOS 45
estômago, enquanto os receptores
expressos dc modo amplo no SNC, no
qual se acredita que desempenhem um pa•
pel importante na regulaçào da excitabi-
lidade neuronal. Devido a sua habilidade
de modular o funcionamento de neurónios
dopaminérgicos. esse receptor tem sido
considerado um alvo para o tratamento de
doenças neuropsiquiátricas relacionadas b
disfunçáo dopaminõrgica, como esquizofre•
"ia, doença de Parkinson e drogadiçào. Os
receptores 5•HT, s.'o expressos no sistema
gastrintestinal, em particular no colo e no
intestino. Eles também saio expressos de
modo amplo no SNC. desde núcleos no tron•
co cerebral até áreas corticais superiores.
Antagonistas de receptores 5•HT, usa,
dos para tratar náusea, êmcsc e diarreia, Os
receptores 5•HT. encontrados. de forma
predominante, no trato gastrintestinal.
os receptores s.HTs. 5.HTo e 5.HT7
foram clonados na última década. e sua fi•
siologia é menos entendida. Existem dois
subtipos de receptores 5•HTs: 5•HT5A e
sendo que. em humanos, o receptor
é encontrado com exclusividade no
SNC. sobretudo no córtex. no hipocampo e
no cerebelo. O receptor n'O codifi•
ca uma proteína funcional em humanos. A
funçáo exata dos receptores 5•HT5 é desco-
nhecida; entretanto. sugere-se que os recep-
tores 5-HTSA estejam envolvidos no controle
motor e na ansiedade, já que camundongos
knockout para esse receptor apresentam au•
mento da atividade locomotora e comporta-
mento exploratório, Evidências sugerem que
os receptores S •HTO desemFnhem um papel
na cogniçáo, no aprendizado e no controle
do apetite- Eles sá0 expressos em diversas
áreas do encéfalo humano, de mcxlo mais
proeminente no núcleo caudado.Histamina
A histamina é sintetizada a partir da histi.
dina por açào da histidina descarboxílase.
Fara do SNC. é armazenada sobretudo em
mast(kitos e basófilos e participa das res-
postas de hipersensibilidade. Além disso, no
epitélio estomacal, a histamina é liberada
das células enterocromafins e age como um
importante fator de estimulaçno da secreçáo
ácida no estômago. Em neurónios, é sinteti•
Zada a parti r de his tidina transportada para
dentro dos terminais sinápticos e armazena-
da em vesículas em neurónios histaminér•
gicos, cujos corps celulares encontram•se
no núcleo tuberomamilar do hipotálamo
posterior r que emitem projeçóes para
todo 0 cérebro e para a medula espinal. A
histamina liberada na fenda sináptica prO•
vavclmente mais recaptada pelos astróci tos .
Os mecanismos detalhados de recaptaçào
e degradação da histamina no cérebro per•
manccem sob investigaçáo. A histamina age
pela l igasao a receptores de his tamina pós ,
-sinápticos dos tipos Hl, Hl, ou ligando•
-se também, na membrana pré•sináptica,
a receptores os quais funcionam como
mecanismo de feedback inibitório. Fora do
cérebro, foi identificado, mais recentemen•
te, o receptor Hg, que parece modular a ati•
vidade de células relacionadas à resvx.sta
imune e inflamatdria.
Todos os receptores de histamina sáo
acoplados a proteínas G. A ativaçao do
receptor H, estó assexiada a um aumento
dos niveis intracelulares de Ca» e de dia•
citglicerol e à ativaçáo da via de sinalização
mediada proteína C quinase (PKC). O
receptor H, gera aumento dos niveis intra•
celulares de AMPc e ativaçáo da proteína A
quinase (PKA). O receptor Hl inibe a sinali•
zaç50 por AMPc/PM e causa reduçao dos
níveis celulares de 
O papel mais
bem caracterizado
da histamina na fun-
çao cerebral é a re.
gula sáo do estado
de alerta e sono. Blo•
queadorcs (agonis•
tas inversos) do re•
.
furoo
a do
de aler-u
ceptor H, que cruzam a barreira hematence•
fálica (anti-histamínicos clássicos) apresen•
tam aç"0 sedativa e levam a prejuízos do de•
sempenho cognitivo e motor. Além disso, es•
46
de prirneira geraçao
sio utilizados como
Com
uma aoo eficaz na
prevençio de nau•
tras funçóes propos•
para a histamina
no SNC incluem: re•
guiaçao da dos hormOnios hipfi•
sinos, dolorosa. controle do ape•
tirr e tegul•çáo da memória_ Os ligantes do
H tem Sido investigados Como far•
macas F'tenciais para o tratamento de con•
ACETILCOLINA
A acetilcolina foi o primeiro neurotransmo-
tendo proposta Como
mediador da funçao celular primeira
vez em Em 1921. demonstrou
a primeira evidência da libcraçao de acetil•
colina Fla eslimul•çao nervosa
A acetilcolina sintetizada a partir de
precursores, a colina e a coenzima A.
sendo que a de ocorre em
um passo. que catalisado pela enzima
colina acctiltransferasc. Essa enzima é sin•
tentada no soma neuronal e encontrada
particularmente concentrada nas termina,
nervosas que ocorre a sintesc do
neurotransmissor_ No SNC% pelo menos mc.
(ade da colina utilizada na síntese de aCe•
ti lcolina vem da reciclagem da
liberada. a qual hidrolisada colina pela
sendo, recaptada.
Outra fonte de colina a degradaçao de
fatidilcolina, A síntese no terminal
sináptico. r a acetilcolina levada para den•
tro das vesiculas utilizando um trampona•
dor especifico.
A enzima acetilcolinesterase, responsa.
pela degradasio da acetilcolina. produ-
colinergicos c por
que apresen•
tam
acetilcolina. O' ini•
bidorrs da
linesterase foram
tratamento da do,
ensa de Alzheimer
nos anos 1990. A Figura 24 apresenta. de
esquemática, a c a degradaç•o
da acetilcolina,
As promes colinergicas "o elassifi•
cadas em seis vias centrais principais, rela•
cionadas núcleos quais as pr0Jeçers
COA
têm origem. Os núcleos colinergicos do
septo c do ramo vertical da banda diagonal
projetam•sr unicamente para o hipocampo,
enquanto os núcleos pedúnculooontino e
resmental donol*teral do tronco cerebral
para o tálamo. Núcleos
gicos da parte lateral do ramo horizontal da
banda diagonal projetam,se para o bulbo
olfatóno. A via que inerva o origina,
.se, principalmente, do núcleo ba•atu mag•
nocelular, ou núcleo basal de Meynen.
da acetilcolina media•
das por receptores colinérgico• nicotinicos
e muscarinicos. Os receptores nicotínicos
fazem parte da fam[lia de receptores
notiópicos e sio encontrados tanto no
SNC como no sistema nervoso periférico.
Caracterizou•se que os receptores nicoti•
nicos musculares constituidos de cina
CO subunidades proteicas (2a. IC).
Cada uma contém quatro domínios trans•
membrana sendo que o domínio M,
de cada subunidade contribui para a for•
do poro responsável pela permeabi•
lidade a cátions (Ca' • . Na • . A' duas
subunidades a sio responsavas pela ligaç50
do agonista. portanto, duas moléculas de.
vem se ligar para que se obtenha a
do canal. Acredita-se que os receptores nico.
únicos neuronais também apresentem uma
estrutura pentamérica composta por dois
tipos de subunidades.
Lxistem vários tipos de receptores
muscarinicos. os quais foram divididos em
duas grandes classes, receptores Ml e recep•
tores M2, com base em suas propriedades
farmacológicas, Os receptores muscarinicos
suo metabot'ópicos. Cinco genes. chamados
ml, m2, m3, m4 e mS, foram clonados. ge-
rando cinco tipos de proteínas receptoras,
chamadas Ml. Ma. M» M. e MS, O receptor
é uma simples glicoproteina com sete héli-
ccs transmembrana. Cada subtip de recep•
tor esta relacionado a diferentes proteínas
G, as quais podem modular. dc forma direta
ou via segundo mensageiro, a abertura de
Canais iónicos. A família M, compreende os
Ml, M, e MS, e a família M, inclui
o' subtipos M: e M.. Os receptores da fa-
míl ia Ml acoplados 5 prote'na
a qual está l igada ativaçào da via do
que. por Sua vez, pode fechar
canais de levando a despolarizaçáo da
cauta. Os receptores da familia Ma inibem a
ademlato via proteína levando à
dc cana" de Ca; • dependentes de
voltagem.
na participa de di.
versas funçOes no
SNC, incluindo pro•
cessamento senso•
rial e motor. sono.
nocicep«o, humor,
resposta ao estres.
se, atençao, me,
mória. motivaçáo
e recornFnsa. Por
exemplo. a investi,
gaçáo dos proces.
mnemónicos demonstrou que a acetil•
colma desempenha um importante papel
nos estágios iniciais do aprendizado (aqui-
'too). Também foi demonstrado que a libe,
raçao de acetilcolina em 'ituasóes de
responsável por respostas emocionais r
fisiológicas. sobretudo pela ativaçao do
tema hipotal'mico•hipofisário. Estudos com
animais de experiment•çáo também indica .
ram que a liberaçao dc acetilcolina no
tex auditivo pode modificar as respostas
corticais. facilitando a transmissao Sináptica
talamocortical e, subsequentemente. a de•
tecsao e a discriminaçáo de tons. No córtex
somatossensorial, a acetilcolina relaciona •
•Sc com a dos campos recepti•
Nas areas de associaçao, a acetilcolina
medeia a condicionada de células
corticais. contribuindo para a facilitaçao do
de estimulos de significado
comportamental .
A degenetaçao do sistema colinétgico
basal Ocorre em muitas doenças neuroló-
Bicas, nio apenas na doença de Alzheimer.
mas tambern na de Parkinson. na de
CreutzfeIdt•Jacob, na síndrome de Down
e na síndrome de Kotsakolf, entre Outras.
Todas essas doenças suo caracterizadas por
graus variáveis de prejuízo nas funções
cognitivas .
48
SISTEMA PURINÉRGICO
O conceito de neurotran5miw'o punnergi.
ca foi proposto em 1972. após a dcmons•
traçóo dc que a adenosina trifosfato (AIT)
era um transmissor nio adrenérgico c náo
colinergico (NAAC) em nervos inibitórios
no nato gastrintestinal. Os nervos que u",
litam a MV como principal neurotransmis•
sor foram subg•quentrmrntr nomeados de
Mais tarde, demonstrou se
que a AVP é um em nervos
Simpáticos e parassimpáticos, Hoje. ela é
reconhecida como um cotran_smissor tanto
no SNC como no nervoso periférico.
É armazenada em granulos secretórios em
neurónios e células cromanni•eas adrenais.
sendo liberada em resposta aos potenciais
de açóo. Fxtoenzimas estio envolvidas no
rápido metabolismo da AIV e de outros nu.
cleot/deos, A maioria da ATP convertidacm adenosina. A adenosina n'O é considc•
rada um neurotransmissor clássico. pois
náo é armazenada em Ela pode
ser formada no meio extracelular mediante
quebra dos nucleotidcos da adenina. Além
disso, também pode atingir o meio extrace•
lular pela translocaçáo por proteínas tranv
portadoras de nuclcosídeos. A adenosina
extracelular removida com rapidez. cm
parte por recaptaçáo e em parte por dc•
gradaçáo a inosina por adenosinadeami•
nases, enzimas que catalisam a convenho
dc adenosina e droxiadcnosina cm inosina
e deoxinosina. respectivamente. A adeno•
sinadesminase sobretudo citosólica. mas
também Ocorre como uma ectoenzima de
superficie celular.
Receptores de membrana esFcificos
para adenosina e AIP foram identificados cm
1978 e chamados de receptores PI e P2, res•
pectivarnente. Hoje, soo conhecidos quatro
subtipos do receptor PI. referidos corno At,
e todos pencncendo suFrfamOia
de receptores acoplados a proteínas G. Os
receptores P2 foram subdivididos em P2X e
com base em suas características farma
cológicas e clonagem. Os membros da farnnia
P2X constituem sete subtipos de receptores
ionotrópicos P2X (P2Xl Os receptores P2Y
P2Y2. P2Y., P2Y,. P2Yt,. P2Ytz, P2Y„
e P2Yl&) metabotrópicos.
A 'inalitaçào puriné'gica pode estar
envolvida em diversas vias componamcn•
tais. Com do
soes autonómicas no tronco cerebral, que
é bem caracterizado. as funções desempe
nhadas pelo 'interna purinergico no SNC re•
ceberam menos atrnsáo. A AIV coliberada
com Elutamato indut LTP cm neurónios da
pocampo. As
hipnótico•sedativas
da adenosina
bem estabelecidas.
devido ao reconhr•
cimento das asócs
estimulan tes cen•
trais dc antagoniv
tas de receptores
de adenosina. como
metilxantinas. A
adenosina também
exerce efeitos •
trais inibitónos sobre a aovidade
ra espontanca cm roedores, a qual media,
da por receptores no acumbrrw
Os receptores P2X2 'ao expressos
os neuranios hipocrctina,'orexina hipotal*•
micos, os quals devem "tar envolvidos com
o sono e a atençao, e no em que
parecem estar envolvidos Com o aprendia.
do c a coordenaçao motora. NO estriado.
ATP e a adenosina envolvida' com a
regulaçao da atividade neural mesollrnbi•
ca associada com o comportamento de in •
gestSO alimentar O aumento da expressio
do receptor P2Yt esti associado ao aumento
do consumo de alimentos. Outra importan-
te área que tem recebido crescente interes•
se diz respeito à participaçào do sistema pu•
rinérgico cm condisóes patológicas do SNC.
incluindo trauma. Isquemia. doenças neurt>
degenerativas envolvendo reaçóes imunes e
inflamatórias e doenças psiquiátricas. como
depressáo e esqu.tofrenia.
NEUROPEPTi0Eos
frpt'dt•os Oo pequenas proteínas. forma,
das cadeias de aminoácidos. o termo
neuroprptidro usado para peptideos que
atuam como neurotransmissores no sistema
nervoso. Os neuropeptideos podem mediar
ou regular a sinóptica entre
neuranios do SNC ou do sistema nervoso
periférico, além de boder influenciar a fun•
de outros tecidos periféricos. atuando
de forma endócrina ou paracrina fora do
sistema nervoso.
Os neuropept'deos diferem das mo,
léculas menores que atuam como neuro•
transmissores. pois sio sintetizados r
reciclados no terminal sináptico. Em vez
disso, devem ser sintetizados no soma neu•
tonal e transportados até o terminal sinópti•
co por mecanismos de transporte axonal. A
síntese de neuropeptldeos, como de todas
as moléculas proteicas, requer a transcriçno
de sequencias de ONA r a traduçáo dc RNA
mensageiro (RNA_m) cm proteínas. O pro•
duro resultante, liberado pelo ribossomo. é,
em muitos Casos. um grande polipeptideo
precursor (pró-peptideo). o qual clivado
e modificado em etapas dc processamento
pós•traduçSo mediado por protrases, pep•
tidases e outras enzimas modificadoras,
sendo. entao, convertido no neuropeptideo
ativo, Esse processo permite que um único
possa gerar vários neutopeptl•
deo• bioativos.
Uma vez sintetizados. neuropepti•
desos "o armazenados em vesiculas grandes
e densas, formadas no complexo de Golgi e
transrx»rtadas até as sinapses. vesículas
densas contendo neuropcpddeos podem cs•
tar presentes nas mesmas sinapses que Con•
tem também as vesículas pequenas e claras
que armazenam os neurotransmissores clás•
sicos. Assim. neuropeptídeos com frequência
-co-habitam- neurónios com neurotransmis•
sores nio pcptJdicos. como eatecolaminas.
serotonina e glutamato. O padráo de csti•
mulo neuronal capat de desencadear a li•
beraçao de neuropeptideos em geral difere
OOS OS 49
daquele que provoca a liberas" dc neurcv
transmissores clissicos. Enquanto um único
potencia l de asso que resulte em um aumen•
to de maior magnitude, porém mais breve.
da concentraçio intracelular de Cal' pode
provocar a exocitose das pequenas vesículas
que contem neurotransmissores clássicos. a
exocitose de vesículas contendo neuropept'•
deos pode requerer estímulos mais prolon.
gados Ou repetidos, associados h atividade
sináptica sustentada.
As açóes celulares dos neuropept'deos
mediadas primariamente pela l igaçao
aos receptores de membrana acoplados a
proteínas G. para cada família de receptores
de neuropeptideos, vários subtipos podem
estar distribuidos de forma variável em di.
frientes arras do sistema nervoso. Após a
liberaçno na fenda Sináptica e a aç50 em
receptores de membrana, os neuropeptlde•
Os tem sua asa-o sináptica encerrada pela
clivagem Fptidases localizadas cm
membranas celulares, Esse mecanismo de
terminaOO dilcrc daquele dos neurotrans.
missores nao peptidicos, os quais '50 re-
captados com rapidez por transportadores
nos neurónios pré, sinápticos ou
em células gl•ais (conforme visto anterior.
mente, com da acetilcolina, que
hidrolisada pela acetilcolinesterasc antes
que sua potsSo colina seja metabolizada).
Essa diferença permite que a açao dos neu•
ropeptídeo•' na sináptica seja
mais duradoura e atinja receptores localiza,
dos a distancias maiores em comparaçao
dos neurotransmissores clássicos.
As funs«ks dos neuropeptidr.os na
transmissao sináptica e na da
funçao cerebral tem sido investigadas, em
grande parte, graças à prt*luçno de formas
recombinantes dos neuropcptldeos . que
dem ser utilizados como ferramentas farma,
cológicas em ensaios experimentais, como
FIO uso de anticorpos contra os pept'deos
ou Seus recept0'cS r agonistas e antagonis-
tas sintéticos dos receptores (Quadro 2.1).
Mais recentemente. modelos genéticos em
que a expressao de um Ou
QUADRO
ALGUMAS CATEGORIAS DE DOENÇAS NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS ASSOCIADAS A ALTERAÇÓES
NOS PRINCIPAIS SISTEMAS OE NEUROTRANSMISSORES
DOENÇAS
NEUROTRANSMISSOR NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS
moléculas neurotransmissoras
TRANSPORTADORES DE
RECEPTORES MEMBRANA PLASMÁTICA
Glicina
Catecolaminos
Noradrenalina e
adrenalina
Histamina
Acetilcolina
QUADRO 2.1
drogadiçáo; esquizofrenia;
neurodegeneraçáo (excitotoxicidade);
transtornos de ansiedade e cognitivos
drogadiçáo; epilepsia; esquizofrenia;
transtornos afetivos
dores crónicas; encefalopatia glicínica:
esquizofrenia; hiperecplexia; transtornos
cognitivos
drogadiçáo: esquizofrenia; transtornos
cognitivos, TDAH e transtornos motores
resposta ao estresse: transtornos afetivos,
de ansiedade, cognitivos e motores
dores crónicas; esquizofrenia; transtornos
afetivos, da alimentaçáo, de ansiedade e
distúrbios do sono; dores crónicas;
epilepsia; transtornos cognitivos e rnotores
distúrbios do sono; dores crónicas;
transtornos de ansiedade. cognitivos e
AMPA': NMDÑ; Cainato (GluKl.5)'; EA,ATI$
mGluR"
GABAR: GABAo"; GABAc• GATI.)
GtyR•
DIS DAT
a 1-2 e Pl_radrenérgicos" NET
5-HT{: s. SERT
Nt.l ; NN ; Ml.s
(continua)
ALGUMAS CATEGORIAS DE DOENÇAS NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS ASSOCIADAS A ALTERAÇOES
NOS PRINCIPAS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSORES (continuaçao)
DOENÇAS TRANSPORTADORES DE
NEUROTRANSMISSOR NEUROLÓGICAS E PSIQUIÁTRICAS
Pequenas moléculas neurotransmissoras
RECEPTORES MEMBRANA PLASMÁTICA
Sistema purinérgico
(ATP e adenosina)
Neuropeptídeos
Opioides endógenos
Encefalinas
Endorfinas
Dinorfinas
Orfaninas (Nociceptinas)
Substáncia P
Neuropeptídeo Y
Peptídeointestinal
vasoativo (VIP)
drogadiçáo: esquizofrenia; síndrome de
Lesch-Nyhan; transtornos afetivos e da
alimentaçáo
drogadiçáo; epilepsia; transtornos
afetivos, de ansiedade e da alimentaçáo
drogadiçáo; epilepsia; transtornos
afetivos, de ansiedade e da alimentaçáo
epilepsia; transtornos afetivos e de
ansiedade
dores crónicas; drogadiçáo; epilepsia;
transtornos afetivos e de ansiedade
dores crónicas; transtornos afetivos
drogadiçáo; esquizofrenia
distúrbios do sono; transtornos afetivos e
da alimentaçáo
disfunçóes sexuais; dores crónicas;
esquizofrenia; proliferaçáo celular
(cáncer); transtornos cognitivos
Pl (Al, A2A, A2B, Aj"; P2Xl.,•; P2Y,
2, 4,6, 11, 12, 14
61-2
61-2
ORLI••
NKI-R"
NTSRI"; NTSR2"; NTSR)"
NPYI R(YI)"; NPY2R(Y2)";
PPYRl(Y4)"; NPY5R(Y5)"
VPACl.2
(continua)
52 KAPcztNSKl. OUEVEOO. IZQUIERDO S cots BASES BIOLOGIC-AS DOS 
TRANSTORNOS PSIQUIÅTRICOS 53
de Seu receptor é suprimida ou ampliada em
carnundongos. além de feramentas como a
inibiqäo por interferéncia de RNA ou Oligo.
nucleotideos antisense, tém contribuido de
forma importante para a investigaqäo do pa-
pel de sistemas de neuropeptideos na funqäo
cerebral normal e em aspect0S de condiqöes
neurolögicas e psiquiåtncas.
Entre os exemplos de sistemas de neu-
ropeptideos que regulam a transmissäo cen-
tral estäo:
a) os opioides endögenos, grupo que inclui
as encefalinas e as endorfinas. As fun•
Wes fisiolögicas dos opioides end6genos
eståo relacionadas com a regulaqåo da
percepqäo dolorosa e da funqao cogniti-
Va. Outros neuropeptideos relacionados
ao sistema opioide estudados mais re-
z centemente säo as orfaninas ou nocicep•
tinas, que parecem ter efeitos opostos aos
dos opioides;
b) a substancia P, um peptideo conhecido
por apresentar aqöes prå.nociceptivas
e de promoqao da inflamaqåo neurogé•
nica, além de regular o comportamento
emocional•.
c) a neurotensina, que interage com a trans•
missio dopaminérgica e, provavelmente,
esteja envolvida na resposta a substån-
cias com aqåo sobre o sistema dopami•
nérgico, como cocaina e anfetaminas;
d) o neuropeptideo Y, que faz parte de urna
familia de polipeptideos pancreåticos e
pode estar envolvido no controle da an.
siedade, da dor e da obesidade•.
e) o peptideo intestinal vasoativo (VIR do in•
glés vasoactive intestinal peptide), que regu-
la os cicJos biolögicos relacionados a ritmos
diurnos. comportamento sexual, aprendi-
Zado e memoria e comportamento social;
os peptideos semelhantes å bombesina,
que, no cérebro humano, incluem o
peptideo liberador da gastrina (GRP, do
inglés gastrin•releasing peptide) e a neu-
romedina B e regulam vårios aspectos
da fungio do SNC, incluindo ansiedade,
memoria e comportamento alimentar;
g) e o neuropeptideo S. descoberto recente•
mente como um transmissor com awes
ansioliticas. Uma descrisäo abrangente
de cada sistema de neuropeptideo esti
fora dos objetivos deste capitulo. Para
informaqöes detalhadas, recomenda-se
a leitura dos textos indicados nas refe•
réncias.
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Psiconeuroendocrinologia
Marcia
A associaçào entre alteraçóes endocrinológi.
cas e quadros psiquiátricos foi descrita pela
primeira vez por Laignel•Levastatine, no ano
de 1908. Posteriormente, Manfred Bleuler
criou uma escola que estudou as alteraçóes
psicopatológicas cm distúrbios endócrinos,
como acromegalia e síndrome de Cushing,
considerando tais alterações secundárias a
distúrbios endócrinos. Desde entáo, a pes•
quisa sobre possíveis interaçóes entre os
hormônios e o psiquismo vem se intensifi-
cando de modo progressivo, Atualmente,
numerosas intersecções entre as açóes do
sistema endócrino e do cérebro já foram
identificadas. Anormalidades nessas intera•
çóes foram reconhecidas como capazes de
produzir impacto na psicopatologia. Assim,
maior entendimento da neuroendocrinolo.
gia pode permitir que a manipulaçáo de vias
neuroendócrinas também tenha efeito bené-
fico no tratamento de diferentes transtornos
Elisa Brietzke
Joao Quevedo
portante relaçào entre o comportamento e o
sistema neurossecretor.
O SNC modula a secreção hormonal
por meio do hipotálamo. Os hormônios, por
sua vez. atuam em vários tecidos e células.
incluindo o cérebro, para promover respos•
tas apropriadas às mudanças do ambiente.
Os exemplos mais evidentes dessa relação in.
cluem: a reaçào ao estresse, mediada sobre-
tudo pela adrenalina e pelos glicocorticoides;
o comportamento Sexual. que varia durante
o ciclo menstrual. influenciado pelas gonado•
trofinas; e o apetite, ligado ao metabolismo
energético. sendo influenciado por hortnó.
nios tireóideos e esteroidcs da adrenal.
O conhecimento das alterações endócri.
nas em psiquiatria é importante não só porque
psiquiátricos.
O sistema ner—
central
(SNC) tem papel
fundamental na
regulasao do
sistema endócri-
no. Da mesma
o cérebro
alvo de diversos
hormbnios que
pdem alterar
o humor e o
comportamento•
O sistema ner-
voso central (SNC)
tem papel funda•
mental na regulaçáo