Estudo dirigido de Fisiologia do Sistema Regulador e Material Complementar

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UNIVERSIDADE PAULISTA 
Faculdade de Enfermagem 
Profa. Dra. Naila A.Oliveira 
Estudo Dirigido e Material Complementar 
 
 
 
Exercícios avaliativos de Fisiologia do Sistema Regulador 
 
 
Prezado aluno, as perguntas abaixo são um estudo dirigido que deverá ser entregue em data a ser divulgada na 
plataforma do Teams da UNIP. 
Qualquer dúvida estou à disposição por email: naila.oliveira@docente.unip.br 
 
Leia o trecho abaixo e responda as seguintes perguntas: 
1. “[...] Em 1955 o patologista Thomas Harvey fez a autópsia do corpo de Albert Einstein e depois levou o cérebro 
para casa, onde o manteve pelas quatro décadas seguintes. De tempos em tempos, distribuía pequenas fatias a 
cientistas pelo mundo, que investigavam o tecido em busca de explicações para a genialidade de Einstein. Um dos 
cientistas não encontrou nada de incomum em relação ao número ou ao tamanho de seus neurônios, mas no córtex 
de associação, responsável pelo conhecimento de alto nível, descobriu um número surpreendentemente grande de 
um tipo de células [...]. Algumas destas células envolvem os axônios dos neurônios, permitindo que os impulsos 
nervosos sejam transmitidos em alta velocidade. Mera coincidência? Talvez não. Evidências cada vez maiores 
sugerem que estas células desempenham um papel muito mais importante do que se imaginava [...]”. (Scientific 
American, 2004). 
Responda as questões baseadas no texto. 
a) A que tipo de células o autor se refere? 
.................................................................................................................................................................. 
b) Qual o nome das células que envolvem axônios de neurônios pertencentes ao sistema nervoso central? 
.................................................................................................................................................................. 
c) Quais células envolvem axônios pertencentes ao sistema nervoso periférico? 
.................................................................................................................................................................. 
d) Como são chamadas as células do sistema nervoso periférico que têm função fagocitária e derivam de precursores 
trazidos da medula óssea para o sangue? 
.................................................................................................................................................................. 
 
3. A medula espinal é a única parte do sistema nervoso central que possui uma organização segmentar externa bem 
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definida, apresentando em cada segmento basicamente a mesma estrutura. Identifique na figura abaixo as regiões 
indicadas e cite-as a seguir. 
 
FIGURA 4 - Segmento da medula em corte transversal (modificado de MARTIN, 1998) 
A- .................................................................. 
B- .................................................................. 
C- .................................................................. 
D- .................................................................. 
E- .................................................................. 
4. Ao longo da medula espinal a substância cinzenta possui maior volume entre o quinto segmento cervical e o 
primeiro torácico e entre o primeiro segmento lombar e o segundo sacral. Explique por que ocorrem estas regiões, 
chamadas intumescências cervical e lombossacral. 
................................................................................................................................................................................... 
................................................................................................................................................................................... 
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5. Identifique na figura abaixo as regiões encefálicas indicadas pelas letras. 
 
FIGURA 5 - Corte sagital do encéfalo (modificado de BEAR, CONNORS, PARADISO, 2002) 
A- .................................................................. 
B- .................................................................. 
C- .................................................................. 
D- .................................................................... 
6. As seguintes questões estão relacionadas à figura da questão 5. Preencha com as letras correspondentes às da 
figura. 
a) Nesta região é liberado o hormônio melatonina. 
.................................................................................................................................................................. 
b) Estrutura ovoide responsável, entre outras funções, pela retransmissão de informações sensitivas para o córtex 
cerebral. 
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.................................................................................................................................................................. 
c) Fazem parte do tronco encefálico. 
.................................................................................................................................................................. 
7. Identifique os lobos do telencéfalo, representados na figura abaixo. 
 
FIGURA 6 - Vista lateral do encéfalo (modificado de BEAR, CONNORS, PARADISO, 2002) 
A- .................................................................. 
B- .................................................................. 
C- .................................................................. 
D- .................................................................. 
8. Responda as questões usando as letras correspondentes à figura da questão 7. 
a) Lobo cortical que apresenta o mapeamento sensitivo do corpo. 
.................................................................................................................................................................. 
b) Lobo cortical no qual se encontram as áreas pré-motora e motora primária. 
.................................................................................................................................................................. 
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9. “[...] Os dois hemisférios cerebrais apresentam profundas diferenças no processamento de informações e 
desenvolvimento de tarefas cognitivas. Existe uma região formada por fibras nervosas que realiza a comunicação 
entre eles e sabe-se que moderam, reduzem ou cessam certas atividades do hemisfério direito ou esquerdo. Sua 
secção leva a frequentes sinais de competição entre os hemisférios. Uma paciente relata: ‘Eu abro a porta do quarto 
de vestir. Sei o que quero usar. Quando alcanço alguma coisa com a minha mão direita, a esquerda se levanta e pega 
algo diferente. Se a roupa está na mão esquerda, não posso largá-la. Tenho que chamar minha filha’.” (SPRINGER & 
DEUTSCH,1998). 
a) Qual a região descrita no texto que comunica os hemisférios cerebrais? 
..................................................................................................................................................................b) Esta mesma região possui quatro porções principais. Cite-as: 
.................................................................................................................................................................. 
10. “[...] Um caso especialmente interessante ocorre com a percepção da fala: o som das palavras não é transmitido 
apenas acusticamente, também os movimentos dos lábios guardam informações valiosas. Em 2001, a pesquisadora 
Gemma Calvert, da Universidade de Oxford, observou que, na percepção dos fonemas, tanto a atividade do sistema 
auditivo quanto do visual é reforçada quando estímulos acústicos e imagens chegam juntos ao cérebro. A visão dos 
lábios em movimento influencia precocemente o processamento dos sinais sonoros e também as palavras ouvidas 
agem sobre a análise visual do movimento da boca. O efeito sinérgico de ouvir e ver surge em regiões cerebrais que 
até então eram consideradas áreas sensoriais isoladas” (Revista Mente e Cérebro, Ano XIV, no 171, maio 2007, págs 
65-67). 
10.1) O texto acima comenta sobre áreas de processamento visual e auditivo. Em qual lobo do encéfalo localizam-se 
a área visual primária e a área auditiva primária, respectivamente? 
a) Frontal-temporal. 
b) Occipital-temporal. 
c) Frontal-parietal. 
d) Parietal-temporal. 
e) Temporal-parietal. 
10.2) “O processamento de sinais sonoros e das palavras ouvidas” faz parte da interpretação da linguagem, que se 
dá essencialmente na(o): 
a) área de Wernicke. 
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b) giro parahipocampal. 
c) córtex entorrinal. 
d) amígdala. 
e) úncus. 
10.3) A área motora da fala: 
a) é chamada de área de Broca. 
b) localiza-se no lobo frontal. 
c) corresponde à área 44 de Brodman. 
d) tem conexões com a área de Wernicke. 
e) todas as alternativas estão corretas. 
11. “[...] A sra. S., uma sexagenária muito inteligente, sofreu um grave derrame que afetou as porções mais 
profundas e posteriores de seu hemisfério cerebral direito. Permaneceram perfeitamente preservadas sua 
inteligência e senso de humor. [...] Às vezes ela se queixa que as porções que lhe servem são pequenas demais, mas 
isso acontece porque ela só come o que está na metade direita do prato. [...] Um dia apareceu com apenas metade 
do rosto maquiado e o outro lado absurdamente sem batom e ruge. ‘Olhei no espelho e passei a maquiagem em 
tudo o que vi’ disse ela. A senhora S. perdeu por completo a ideia de ‘esquerda’.” (SACKS,1997). 
O autor descreve os sintomas de uma lesão em área responsável pela percepção da imagem corporal, em que o 
indivíduo negligencia a metade contralateral do corpo. 
a) Qual é a região do córtex cerebral responsável por essa função? 
.................................................................................................................................................................. 
b) Por que ocorre essa contralateralidade em relação a esse tipo de percepção? 
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c) A lesão na referida área faz com que o indivíduo negligencie não somente a metade do corpo, mas também 
metade do ambiente ao seu redor. Esta afirmativa é verdadeira? Comente. 
................................................................................................................................................................................... 
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12. “Grupo de neurônios dispersos no tronco encefálico que recebem e enviam impulsos que chegam do córtex 
cerebral, do hipotálamo, do tálamo, do cerebelo e da medula espinhal; quando desativados podem provocar perda 
da consciência”. Esta descrição pertence à qual região? 
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13)A paresia ipsilateral da língua com desvio para o lado da lesão pode estar relacionada com o dano de nervo 
craniano: 
a) oculomotor. 
b) troclear. 
c) vestíbulo-coclear. 
d) facial. 
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e) hipoglosso. 
14) Considere os seguintes elementos do sistema nervoso: 
I. encéfalo 
II. nervos cranianos 
III. medula espinhal 
IV. nervos raquidianos 
O sistema nervoso central é constituído por: 
a) apenas II e III. 
b) apenas I e II. 
c) apenas III e IV. 
d) apenas I e III. 
e) todas as alternativas. 
15) o que afasia e como ela pode ocorrer? 
16) O que é epilepsia? Descreva 
17) Descreva a doença esclerose lateral amiotrófica. 
18) Quais são os principais neurotransmissores vinculados a sensação do prazer? Qual a correção com drogas de 
abuso? 
 
169
* Departamento de Fisiologia, Universidade Federal de Sergipe (DFS/UFS).
** Departamento de Morfologia. Universidade Federal de Sergipe (DFS/UFS).
*** Colegiado de Medicina, Universidade Federal do Vale do São Francisco (CMED/UNIVASF). Caixa Postal 252, CEP 56.306-410, Petro-
lina, PE, Brasil.
Received Apr 30, 2007; accepted May 25, 2007.
Journal of
Epilepsy and
Clinical
Neurophysiology
J Epilepsy Clin Neurophysiol 2007; 13(4):169-175
O Papel dos Canais Iônicos nas Epilepsias e Considerações
Sobre as Drogas Antiepilépticas – Uma breve revisão
Lívia Amorim Porto*, Jullyana de Souza Siqueira**, Luciene Nascimento Seixas***,
Jackson Roberto Guedes da Silva Almeida***, Lucindo José Quintans-Júnior*
Universidade Federal de Sergipe – DFS/UFS
RESUMO
Introdução: A epilepsia é um transtorno neurológico que chega a afetar cerca de 1% da população mundial.
Muitas formas de epilepsias não conseguem ser tratadas adequadamente com os fármacos atualmente utili-
zados na clínica e o desenvolvimento de novas propostas terapêuticas que as tratem, não apenas de forma
sintomática, mas em sua gênese, é uma busca constante de novos estudos. Objetivo e Discussão: Nesse
sentido, a presente revisão busca fazer um breve levantamento sobre os aspectos científicos mais consisten-
tes acerca do papel dos canais iônicos no desenvolvimento das epilepsias, bem como correlacionar com o
estudo de drogas antiepilépticas (DAEs) e mostrar as principais características farmacológicas das DAEs
mais utilizadas na clínica atualmente. O papel dos canais de Na+ e Ca+2 como alvo de novas DAEs e a par-
ticipação de outros receptores nesse processo são igualmente discutidos. Conclusão: A compreensão da
fisiopatologia das epilepsias e dos possíveis alvos moleculares para novos fármacos é um dos principais focos
para o descobrimento de tratamentos mais eficazes e com menos efeitos adversos.
Unitermos: epilepsias, canais iônicos, canais de sódio, drogas antiepilépticas.
ABSTRACT
Ion channels role in epilepsy and considers of the antiepileptic drugs – a short review
Introduction: Current epidemiological studies show a prevalence rate for active epilepsy in 0,5-1% of the
population. Many forms of epilepsy are intractable to current therapies and there is a pressing need to develop
agents and strategies to not only suppress seizures, but also cure epilepsy. Objective and Discussion: The
aim of this review was to the recent advances in the physiology of ion channels and other potential molecu-
lar targets, in conjunction with new informations on the genetics of idiopathic epilepsies, and current
antiepileptic drugs (AEDs). Marketed AEDs predominantly target voltage-gated cation channels (the
α-subunits of voltage gated Na+ channels and also T-type voltage-gated Ca2+ channels) or influence GABA-
mediated inhibition. Conclusion: The growing understanding of the pathophysiology of epilepsy and the
structural and functional characterization of the molecular targets provide many opportunities to create
improved epilepsy therapies.
Key words: epilepsy, ion channels, sodium channel, antiepileptic drugs.
170
CONSIDERAÇÕES SOBRE AS EPILEPSIAS
A epilepsia é uma das principais desordens neuroló-
gicas, com ampla distribuição, chegando a afetar cerca
0,5-1% da população mundial e uma incidência cumulati-
va para toda a vida em cerca de 3-4%,1 estimando-se que
mais de 50 milhões de pessoas no mundo apresentem
algum tipo desse transtorno. Entretanto, pouco progresso
tem se obtido na compreensão da fisiopatogenia das crises
epilépticas e da classificação das síndromes epilépticas.2
De acordo com a classificação mais atual, as epilep-
sias caracterizam-se por alterações crônicas, recorrentes e
paroxísticas na função das áreas corticais e subcorticais
envolvidas. Desse modo, muitas crises epilépticas mani-
festam-se através de alterações sensitivas, emocionais ou
cognitivas.3 O evento mais dramático de alguns quadros
de epilepsia é a crise epiléptica, estando associada à ati-
vidade hipersincrônica e repetitiva de um grupamento
neuronal do córtex cerebral e estruturas hipocampais, cuja
distribuição anatômica e duração de sua atividade deter-
minam a natureza da crise.4
As manifestações das crises epilépticas refletem a fun-
ção da área envolvida e muitas formas de epilepsia podem
incluir distúrbios de cognição ou consciência, movimen-
tos involuntários, automatismos de comportamento ou
manifestações autonômicas, sensoriais e psíquicas.5
Um episódio único de crise generalizada pode ocorrer
num indivíduo normal, em reação ao estresse fisiológico,
privação do sono, efeito do álcool ou drogas ou trauma-
tismo craniocefálico. Processos infecciosos, tóxicos ou me-
tabólicos podem originar crises epilépticas recidivantes e
limitadas, em indivíduos com um limiar reduzido, heredi-
tário, sem síndrome epiléptica. Apesar do importante pro-
gresso na compreensão das crises epilépticas nas últimas
décadas, as bases celulares das epilepsias no homem per-
manecem ainda desconhecidas.6
Várias hipóteses propõem-se a explicar a causa da epi-
lepsia idiopática, incluindo alterações em vários sistemas
de neurotransmissores, como nos da glicina, glutamato e
GABA.7 Outros mediadores, como o óxido nítrico, têm
sido implicados na fisiopatogênese da epilepsia.8 Sabe-se
também da importância do receptor pós-sináptico de
glutamato do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), que
produz sobre focos epilépticos alterações paroxísticas des-
polarizantes, capazes de produzir descargas epilépticas
na epileptogênese.9 Mais recentemente, os receptores de
glutamato do tipo AMPA (α-amino-3-hidroxi-5-metil-
isoxazol) foram identificados como alvo para supressão de
crises epilépticas devido a sua habilidade em modular a
transmissão glutamatérgica.10 Além disso, a excitabilidade
intrínseca do sistema nervoso que é intimamente contro-
lada pela abertura ou bloqueio de canais iônicos operados
por voltagem e que são regulados pelo influxo de cátions
para o interior do neurônio tem papel importante na
deflagração das crises.11
Canalopatias
Os mecanismos celulares da excitabilidade neuronal
e propagação dos sinais elétricos nos neurônios cerebrais
são de grande importância funcional e patológica. A par-
tir de estudos sobre alterações na permeabilidade de ca-
nais iônicos foi possível considerá-los como novos alvos
terapêuticos para drogas anti-epilépticas em estudo, tanto
os controlados por voltagem como por ligantes.12 Na ver-
dade, há uma nova tendência em considerar algumas
síndromes epilépticas como canalopatias, principalmente
dos canais de Ca+2, Na+, K+ e Cl-.
Segundo Rodríguez (2002)13, os canais iônicos impli-
cados na epilepsia são classificados de acordo com o estí-
mulo que os ativam em: dependentes de voltagem, opera-
dos por ligantes, associados à proteína G e associados a
segundos mensageiros.
Canais de Na+
Os canais de Na+ dependentes de voltagem são um
dos principais responsáveis pela rápida despolarizaçãoda
membrana neuronal presente amplamente e de forma
desordenada nos processos epilépticos14. Mutações nas
subunidades a formadora do poro e das subunidades
acessórias β dosses canais no SNC foram descobertas em
algumas formas de epilepsias, como as mutações nas
subunidades α SNC1A e β SNC1B, que causa epilepsia
generalizada tais como as convulsões febris.15 Esses canais
representam um importante sítio de ligação para várias
drogas antiepilépticas (DAEs): hidantoína, carbamazepina,
ácido valpróico, lamotrigina entre outras.
Estudo realizado por Kaplan e Lacey (1983) mostrou
mutações na subunidade SNC2A dos canais de Na+ de-
pendentes de voltagem e que estão envolvidas na epilep-
sia neonatal familiar benigna. As mutações nesses recep-
tores são heterogêneas e várias propriedades desses canais
são modificadas, mas todas provocam ganho de função e
aumento de corrente de Na+, o que provoca excitabilidade
neuronal.16
Canais de Ca+2
As primeiras evidências da possível participação dos
canais de Ca+2 dependentes de voltagem nas epilepsias
provem da constatação de que reduções acentuadas na
concentração extracelular desse íon pode criar atividade
epiléptica em tecidos cerebrais como o giro denteado e
outras estruturas hipocampais.17,18,19 Contudo, a magnitu-
de dessa participação depende de neurônios específicos
dessas regiões cerebrais.30 Sabe-se que o aumento agudo
do influxo de Ca+2 é importante para manutenção da
hiperexcitabilidade reflexa que ocorre em processos
Porto LA, Siqueira JS, Seixas LN, et al.
171
convulsivos.2 Além disso, a observação que a ativação de
canais de Ca+2 pode induzir alterações na expressão
gênica20 sugere uma participação de maneira crônica na
epilepsia. Na verdade, essas mudanças crônicas podem ser
estruturais21 e/ou induzindo morte celular.2
Atualmente, são descritos seis subtipos de canais de
Ca+2 dependentes de voltagem L, N, P, Q, R e T,19 onde
pelo menos três desses subtipos (N-, P- e Q-) tem sido im-
plicados no controle da liberação de neurotransmissores
nas sinapses, como acetilcolina e serotonina, e ainda, o do
tipo T tem papel importante nas descargas rítmicas das
crises epilépticas generalizadas de ausência.22 Nesse con-
texto, os canais de Ca+2 dependentes de voltagem tem pa-
pel importante nos processos funcionais do sistema ner-
voso.23 Por exemplo, a entrada de Ca+2 pré-sináptica se
associa à liberação desses neurotransmissores e à entrada
pós-sináptica dos mesmos com a despolarização sustenta-
da do neurônio.
Trabalho realizado por Naergel et al. (2000) consta-
tou que na epilepsia do lobo temporal a redução do Ca+2
intracelular por incremento intracelular da proteína
calbidina D-28K, produzida a partir da degranulação
intracelular, atua bloqueando a ação do Ca+2 nas vesí-
culas sinápticas. Outro estudo importante realizado por
Magloczky et al. (1998), mostrou que a depleção da pro-
teína calbidin D-28K provoca excitabilidade na região
hipocampal do giro denteado, provocando a hiperestimu-
lação dos canais de Ca+2 voltagem-dependente (VDCC),
permitindo a recorrência de crises epilépticas.24
Outrossim, o bloqueio dos canais de Ca+2 pode pro-
duzir vários efeitos no funcionamento neuronal: (a) blo-
queio dos canais tipo T (está associado ao tratamento das
crises de ausência); (b) bloqueio dos canais tipo L (está
associado ao controle de crises parciais); (c) o bloqueio
de canais de Ca+2 pode prevenir a liberação de neuro-
transmissores excitatórios como o glutamato e (d) o blo-
queio desses canais diminui a concentração dos íons Ca+2
no citoplasma neuronal, reduzindo a possibilidade de dano
celular excitotóxico.
Canais de K+
Outra família de canais iônicos dependentes de volta-
gem que tem se mostrado importante nos processos epi-
lépticos são os canais de K+. Mais precisamente, o que a
literatura já descreveu foi o envolvimento dessas proteí-
nas receptoras na modulação da atividade elétrica, no
desencadeamento de crises epilépticas e sua importância
como alvo de drogas anticonvulsivantes tem sido descri-
tos na literatura.25,26
Os canais de K+ dependentes de voltagem participam
da repolarização e hiperpolarização da membrana que se-
gue as alterações paroxísticas da despolarização, evitando
a repetição do potencial de ação. Mutações nos genes res-
ponsáveis pela formação dos canais de potássio provocam
diminuição da repolarização, gerando uma hiperexcita-
bilidade. Um exemplo já descrito dessas alterações é o
envolvimento dos canais voltagem-dependentes de potás-
sio KCNQ2 e KCNQ3, que quando alterados principal-
mente no domínio C-terminal reduz a corrente de potás-
sio em 30% a 60% do fluxo normal. A alteração desses
canais envolvem a fisiopatogenia da Síndrome da Epilep-
sia Autossômica Dominante Benigna Familiar.16
Os canais KNCQ correlacionam-se a correntes do tipo
M25 que recebem este nome porque é inibida pela estimu-
lação de receptores muscarínicos da acetilcolina. Essas
correntes estão envolvidas na regulação da excitabilidade
sublimiar dos neurônios e sua responsividade aos sinais de
entrada (inputs) sinápticos. Esta regulação da excitabilida-
de neuronal provavelmente explica por que uma pequena
perda de correntes M é suficiente para causar epilepsia.15
Estudo realizado com um derivado da benzoiltripta-
mina, com propriedade anticonvulsivante em roedores,
mostrou o envolvimento de canais de K+ do tipo Maxi-K,
em células GH3, e que sua ativação pode contribuir com
a redução da excitabilidade neuronal e reduzir a capacida-
de epileptogênica.26
Canais de Cl– associados a GABA
Quanto aos receptores para os principais neurotrans-
missores inibitórios, o GABA e a glicina, que exercem seu
rápido efeito inibitório através de canais de Cl–, foram des-
cobertos recentemente apenas dois genes afetados rela-
cionados à epilepsia.27 Mutações da subunidade γ2 do re-
ceptor GABAA (GABRG2) foram identificadas na epilep-
sia com crises de ausência na infância e convulsões febris
generalizadas27. Mutações na subunidade α1 do receptor
da glicina causa hiperekplexia ou Doença dos Surdos.28 A
Doença dos Surdos é uma enfermidade genética rara ca-
racterizada por hipertonia muscular e hiperreflexia em re-
cém-nascidos, pela mutação na subunidade α1 do recep-
tor da glicina. O diagnóstico é muitas vezes confundido
com o de epilepsia.
Receptores ionotrópicos glutamatérgicos
O desenvolvimento de novos fármacos que são
antagonistas dos receptores NMDA e AMPA, como o
felbamato e o topiramato, respectivamente, têm mostrado
resultados promissores em atenuar a epileptogênese ape-
sar de apresentar efeitos adversos desagradáveis que difi-
cultam suas indicações clínicas.6 Os receptores NMDA são
altamente permeáveis ao Ca+2 e contribuem com um com-
ponente lento para o potencial de ação excitatório.29
Essa dependência em relação ao Ca+2 para a liberação
das vesículas sinápticas de glutamato proporcionaram a
descoberta de novos alvos para as drogas anti-epilépticas,
como a gabapentina e o leviracetam. Estudos identifica-
O papel dos canais iônicos nas epilepsias ...
172
ram a proteína que a gabapentina se liga, é a subunidade
α2-δ do canal de Ca+2, um outro alvo possível é a proteí-
na SV2A, ambas envolvidas na liberação de vesícula
sinápticas de glutamato.30
Estudo realizado por Ivanov et al. (2004), com ratos
Ducky, mostrou que mutações deletérias no gene
CACNA2D1 que codifica a proteína α2-δ, promovem
maior suscetibilidade para o início das crises epilépti-
cas.30
Receptores da acetilcolina
Efeitos mutagênicos nos receptores nicotínicos pare-
cem estar relacionados com a Epilepsia do Lobo Frontal
Autossômica Dominante Noturna. Mutações nos genes
CHRNA4 e CHRNB2, cujo efeito altera os aminoácidos
dos receptores transmembrana, diminuem a resposta a
acetilcolina dependente do cálcio e esse efeito promove
a excitabilidade durante o sono, o que pode gerar crises
epilépticas.16
CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE DROGAS
ANTIEPILÉPTICAS (DAEs)
Uma droga antiepiléptica pode ser definida como uma
substância que quando administrada por um determinado
período,pode diminuir a incidência ou severidade das
crises epilépticas que acometem pacientes portadores de
síndrome epilépticas. Nesse sentido, foram várias as pro-
postas terapêuticas para o tratamento das epilepsias antes
do surgimento das DAEs, tais como: oculosterapia, liga-
dura das artérias vertebrais, compressão testicular, trepa-
nação, aplicação de ventosas, histerectomia e o uso de pre-
parações a base de ervas e extratos animais.31
Apesar da ausência de fatores etiológicos bem com-
preendidos ser um limitante no uso da DAEs e da própria
terapêutica, os tratamentos clínicos em prática priorizam
o controle dos sintomas das crises epilépticas, em detri-
mento daqueles que objetivam a supressão da própria
epileptogênese.6
A primeira droga utilizada como antiepiléptica eficaz
foi o sal de brometo de potássio, introduzido por Locock
(1857). Baseado numa premissa totalmente errada de que
os pacientes com epilepsia tinham hipersexualidade, o
autor usou esse sal e relatou resposta positiva em 14 de
15 mulheres com epilepsia catamenial.32
Atualmente, há um arsenal vasto de DAEs no merca-
do e as mesmas agem com certa seletividade no Sistema
Nervoso Central (SNC), no entanto, cerca de 30% dos
pacientes não conseguem ter um tratamento adequado
com esses fármacos.6,33 Desse percentual, cerca de 40%
desses pacientes apresentam “farmacorresistência”, o que
denota a ineficácia dos medicamentos até então presentes
no mercado.34 A despeito desse importante registro, os
mecanismos desencadeadores da farmacoresistência são
pouco compreendidos.35 As DAEs de primeira geração
(fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, diazepam e val-
proato de sódio) apresentam um número significativo de
efeitos adversos (Quadro 1).
É verdade que nas duas últimas décadas, com o
surgimento das DAEs de segunda (lamotrigina, viga-
batrina, tiagabine, topiramato, gabapentina e leviracetam)
e de terceira gerações, o tratamento das epilepsias tem
apresentado muitos avanços. Contudo, o percentual de
pacientes que não tem um controle apropriado continua
sem reduções significativas.6
Além disso, um percentual expressivo de pacientes
epilépticos sofre mais danos em decorrência do tratamen-
to medicamentoso que da própria condição epiléptica.31
Os efeitos adversos das DAEs atuais no tratamento de crian-
ças e mulheres grávidas podem causar déficit cognitivo em
crianças de até três meses de vida (barbitúricos), micro-
cefalia e outras malformações congênitas. Concentrações
plasmáticas equivalentes às doses usadas para controlar
convulsões em seres humanos, a fenitoína, o fenobarbital,
a vigabatrina e o ácido valpróico causam neurodegenera-
ção apoptótica no cérebro de ratos em desenvolvimento,
provavelmente associada com uma redução de neutrofinas
e de proteínas anti-apoptóticas no cérebro.6,36
Estudos atuais que buscam o desenvolvimento de no-
vas DAEs de drogas com alto potencial de bloqueio das
crises epilépticas, controlando de forma seletiva os diver-
sos tipos de epilepsias, e que apresentem baixa toxicidade.29
Contudo, pesquisas mais recentes com possíveis drogas efi-
cazes contra as crises estão inseridas em novos conceitos,
como drogas que atuem sobre a própria epileptogênese ini-
bindo o desenvolvimento e progressão da epilepsia e aban-
donando um pouco o enfoque das DAEs tradicionais que
agem, de maneira geral, suprimindo a propagação inicial
das convulsões tratando, assim, os sintomas.36
Numerosos mecanismos têm sido propostos para ação
das DAEs, mas, de maneira geral, atuam principalmente
por três mecanismos: (1) limitação dos disparos neuronais
repetitivos através do bloqueio de canais iônicos depen-
dentes de voltagem, (2) incremento da neurotransmissão
inibitória mediada pelo GABA (3) bloqueio da transmis-
são glutamatérgica excitatória22 (Quadro 1).
Existem ainda fármacos que funcionam como antiepi-
lépticos atípicos e são utilizados no tratamento da hiper-
tensão, angina e arritmias cardíacas. Atuam bloqueando
canais de Ca+2: fenilalquilaminas (verapamil); as diidro-
piridinas (nimodipinas) e as benzotiazepinas (diltiazem).
DAEs MAIS UTILIZADAS NA CLÍNICA
O Quadro 1 mostra propriedades farmacológicas im-
portantes das DAEs, tais como possível mecanismo de
ação, o espectro de atividade, a farmacocinética e os per-
fis de efeitos adversos.
Porto LA, Siqueira JS, Seixas LN, et al.
173
Droga Efeitos Adversos Mecanismo de ação Indicação Clínica 
Barbitúricos 
(Fenobarbital) 
Depressão; acidose respiratória; 
hipotensão; bradicardia; hipotermia; 
erupção; sonolência; letargia; ataxia. 
Modulação alostérica de GABAA Convulsões tônico-clônicas 
generalizadas e parciais 
Benzodiazepínicos 
(Diazepam) 
Sedação, tolerância Aumento da ação de GABA Ausência; convulsões parciais e 
febris 
Carbamazepina Sedação, ataxia, retenção hídrica, 
pode haver graves reações de 
hipersensibilidade 
Bloqueio de canais de Na+
dependentes de voltagem 
Convulsões tônico-clônicas 
generalizadas, parciais e da epilepsia 
do lobo temporal 
Etossuximida Náusea e anorexia Bloqueio de canais de Ca+2
dependentes de voltagem tipo T 
Convulsões parciais e crises de 
ausência 
Felbamato Visão dupla, tontura, náuseas, dor de 
cabeça, exantema e leucopenia 
Bloqueio de canais de Na+
dependentes de voltagem e 
bloqueando os canais de Ca+2
do tipo T 
Convulsões parciais e generalizadas 
Gabapentina Sedação leve, náuseas, efeitos no 
comportamento, distúrbios de 
movimento, ganho de peso 
Agonismo GABAérgico Convulsões parciais 
Hidantoínas 
(Fenitoína) 
Sedação e anemia megaloblástica Bloqueio de canais de Na+
dependentes de voltagem 
Convulsões tônico-clônicas 
generalizadas e parciais 
Lamotrigina Rash, diplopia, sedação, síndrome de 
Stevens-Johnson, necrólise 
epidérmica tóxica 
Bloqueio de canais de Na+
dependentes de voltagem e o 
bloqueio indireto da liberação do 
glutamato
Coadjuvante para convulsões parciais 
em adultos; síndrome de Lennox-
Gastaut; epilepsia generalizada 
Leviracetam – Mecanismo desconhecido Convulsões parciais e generalizadas 
Oxicarbazepina Sonolência, fadiga, cefaléia, tontura, 
ataxia e vômito 
Mecanismo desconhecido Convulsões parciais 
Primidona Anemia megaloblástica, interações 
farmacológicas por indução 
enzimática 
Metabolização a barbituratos Convulsões parciais e generalizadas 
Topiramato Alterações do pensamento, 
dificuldade de encontrar as palavras, 
perda de peso, parestesias, nefrolitíase 
Bloqueio de canais de Na+
dependentes de voltagem e 
antagonismo do receptor do 
glutamato 
Coadjuvante no tratamento de crises 
parciais em adultos e crianças; 
epilepsia generalizada 
Tiagabina nervosismo, tonteiras, perda de peso Inibição seletiva da recaptação de 
GABA 
Coadjuvante de crises parciais 
em adultos 
Valproatos Hepatotoxicidade, perda de pêlos, 
mal formações fetais 
Interfere com a excitação mediada 
pelo glutamato e bloqueio de canais 
de Na+ dependentes de voltagem 
Epilepsias generalizadas idiopáticas, 
mioclônicas e crises de ausência 
Vigabatrina Sedação, náuseas, ganho de peso, 
depressão, psicose, diminuição do 
campo visual 
Aumento dos níveis de GABA, pela 
inibição da GABA transaminase 
Crises parciais e generalizadas 
Quadro 1. Principais drogas antiepilépticas utilizadas na clínica, seus mecanismos de ação e indicações.
Felbamato O felbamato parece atuar inibindo os
canais de Na+ sensíveis a voltagem produzindo uma redu-
ção na condutância e, ainda, bloqueando os canais de Ca+2
do tipo T14. É indicado para pacientes com epilepsia gra-
ve, refratários a outros tratamentos devido a reações como
anemia aplástica e insuficiência hepática.33
Gabapentina Apresenta um mecanismo específico
de ação que pode envolver aminoácidos para as células e
aumentar a liberação não sináptica de GABA, provavel-
mente seu alvo molecular seja a GABAtransaminase. Seus
efeitos adversos mais comuns são leves e com freqüência
transitórios. Ocasionalmente, ocorre efeitos comportamen-
tais e movimentos involuntários, especialmente em crian-
ças com encefalopatiasestáticas.37
Lamotrogina O seu mecanismo de ação envolve o
bloqueio de canais de Na+ dependentes de voltagem.38 Há
o bloqueio indireto da liberação do glutamato. Apresenta
um amplo espectro de atividade e um perfil favorável aos
efeitos adversos.33 Entretanto, ainda apresenta discinesia,
diplopia, fadiga, ataxia e rashes.39
Oxicarbazepina O seu potencial antiepiléptico pa-
rece ser dependente do bloqueio de canais de Na+ sensí-
veis a voltagem, contudo, a inibição de canais de Ca+2 do
tipos T tem sido descrito por alguns autores.22 Tem indica-
ção terapêutica nas crises tônico-clônicas e nas crises par-
ciais.40 A oxcarbazepina além de um amplo espectro tem
baixa toxicidade hepática e é pouco propenso a interação
com outras drogas.41
O papel dos canais iônicos nas epilepsias ...
174
Topiramato O mecanismo de ação mais aceito é o
de pontencialização da transmissão GABAérgica (GABAA)
e a inativação de canais de Na+ sensíveis a voltagem.
A participação do sistema glutamatérgico como possível
alvo do topiramato também tem sido descrito.14 Os efeitos
adversos mais comuns são a perda de peso e disfunções
cognitivas.39
Tiagabina O seu mecanismo de ação envolve a ini-
bição do transportador de GABA (GAT-1) deste modo
reduzindo a recaptação do GABA nos neurônios, poten-
cializando a inibição neuronal.39 Apresenta efeitos adver-
sos cognitivos leves relacionados à dose e, ainda pode apre-
sentar discinesia, sonolência, astenia e tremores.33
Vigabatrina Possui uma estrutura química análoga
ao de GABA e atua modulando as sinapses GABAérgicas
aumentando significativamente os níveis de GABA. No
tratamento com vigabatrina os pacientes comumente apre-
sentam sedação, fadiga, ataxia e confusão mental. Rashes
são comuns. Agitação pode ocorrer em crianças, contudo,
em doses elevadas.39
PERSPECTIVAS NO DESENVOLVIMENTO
DE NOVAS DAEs
A pesquisa de novas DAEs tem se concentrado na
busca de fármacos mais eficazes em bloquear as crises epi-
lépticas, com amplos espectros e baixa toxicidade.6 Dro-
gas que atenuam a neurotransmissão excitatória, tais como
bloqueadores dos receptores glutamatérgicos têm sido pro-
postos.14 Entretanto, nenhuma droga existente atualmen-
te no mercado tem promovido uma “cura” para epilepsia,
apenas atenuam os sintomas promovidos pela condição
epiléptica. Desta forma, novos conceitos e direciona-
mentos têm sido buscados pelos pesquisadores no desen-
volvimento de novas DAEs.
Produtos naturais de origem vegetal são uma fonte
promissora para obtenção de substâncias com atividade
farmacológica relacionada ao SNC.43,44 A biodiversidade
e complexidade dos metabólitos secundários existentes
nas plantas medicinais, tais como flavonóides, alcalóides,
monoterpenos, esteróides e entre outros têm mostrado ati-
vidade farmacológica para várias patologias neurológicas,
entre elas a epilepsia.44-46
As DAEs atualmente utilizadas na clínica são efetivas
e bem toleradas, com eficácia semelhante e perfis de efei-
tos adversos superiores quando comparadas a outras dro-
gas psicoativas tradicionais. Por outro lado, apesar das
limitações e dos efeitos adversos apresentados, as DAEs
representam avanços importantes no tratamento dos pa-
cientes epilépticos, mas a procura por novas substâncias
mais eficazes e menos tóxicas é uma das novas perspecti-
vas na busca por uma DAE ideal.
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Endereço para correspondência:
Lucindo José Quintans-Júnior
Campus Universitário “Prof. Aloísio de Campos” – UFS
CEP 49100-000, São Cristóvão, SE, Brasil,
E-mail: lucindo_jr@yahoo.com.br
O papel dos canais iônicos nas epilepsias ...
Otecido nervoso caracteriza-se pela capacidadede suas células comunicarem-se entre si, pro-
cessando e transmitindo informação a longa distân-
cia. Essa propriedade é possível graças à existência
de dois mecanismos de sinalização: a condução axô-
nica e a transmissão sináptica.
A transmissão sináptica é o processo pelo
qual informação gerada ou processada por um neu-
rônio é transmitida a outro neurônio ou célula efetora.
Dois processos são utilizados com esse objetivo: a)
Eletrônico (Transmissão Eletrônica); b) Químico
(Transmissão Neuro-Química).
A transmissão eletrônica é encontrada no
sistema nervoso central dos mamíferos, no coração,
no músculo liso e em células epiteliais. Tem como
principal vantagem sua velocidade e como principal
desvantagem não poder ser modulada ou ter sua
eficácia alterada. Já as sinapses neuro-químicas,
embora mais lentas, podem ter suas propriedades
funcionais e plásticas alteradas, variando sua efi-
ciência ao longo do tempo.
SINAPSES ELETRÔNICAS
Na sinapse eletrônica a corrente elétrica
(iônica) flue diretamente do terminal pré-sináptico
para o elemento pós-sináptico através de canais de
baixa resistência que unem as duas células na região
de contato sináptico (gap junction). As sinapses ele-
trônicas, em função de suas características morfo-
func ionais , apresentam a lgumas d i ferenças
características para as sinapses neuro-químicas,
que estão expostas no quadro I.
Quadro I - Propriedades Características das Sinapses Químicas e
Elétricas.
Propriedade SinapseElétrica
Sinapse
Química
1. Tamanho da Fenda Sináptica 3,5 nm 30-50nm
2. Continuidade Citoplasmática 
 entre as células pré e pós
sim não
3. Componentes Ultraestruturais 
 típicos
Canais
iônicos
através a
sinapse
Vesículas pré-
sinápticas e
Receptores pós-
sinápticos
4. Agente da transmissão Corrente
Iônica
Transmissor
Químico
5. Retardo Sináptico Ausente Em geral entre
1 a 5 ms
6. Direção da Transmissão Nos dois
sentidos
Sentido único
Estudos mais recentes revelaram que os
canais iônicos da sinapse eletrônica não estão sem-
pre abertos, ao contrário, podem ter sua abertura
modulada pelo pH intracelular, pelo Ca2+ e até mes-
mo por segundo-mensageiros, embora de forma limi-
tada.
As sinapses eletrônicas são encontradas no
coração (discos intercalares), no músculo liso (úte-
ro), e no sistema nervoso central (dendritos). Por
serem praticamente insensíveis à ação das drogas
são refratárias à manipulação farmacológica, não
sendo alvo de maior interesse terapêutico.
SINAPSES QUÍMICAS
Nas sinapses químicas os neurônios pré e
pós-sinápticos não entram em contato, estando se-
parados por uma fenda sináptica com distância entre
20 e 40 nm. O transmissor químico liberado pelo
elemento pré-sináptico tem de se difundir pelo líquido
extracelular da fenda até alcançar a membrana pós-
sináptica e interagir com seus receptores farmacoló-
gicos para dar início à resposta pós-sináptica. As
várias etapas envolvidas no processo de transmissão
química o tornam mais lento, gerando um retardo
sináptico de 1 a 3 ms. Apesar da transmissão química
ser um processo mais lento que a eletrônica, apre-
senta a vantagem do sinal pré-sináptico poder ser
amplificado, permitindo que pequenos terminais pré
Rev Bras Anestesiol
1994; 44: 1: 25 - 33
Transmissão Sináptica
Luiz Fernando de Oliveira,TSA1
Oliveira LF - Synaptic Transmission
Key Words: PHARMACOLOGY: synaptic transmission
1 Livre-Docente em Anestesiologia e Farmacologia pela UFRJ, Prof
Titular de Farmacologia - ICB - UFRJ e Prof Adjunto de Anestesiologia
- FCM - UFRJ
Correspondência para Luiz Fernando de Oliveira
Estrada da Gávea 681 Bl. 3 / 304 - S. Conrado
22610-000 Rio de Janeiro - RJ
© 1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia
Revista Brasileira de Anestesiologia 25
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
possam ativar grandes neurônios pós-sinápticos.
Dois tipos de mensageiros químicos são
encontrados nos terminais pré-sinápticos:
a) Neurotransmissor - substância química que ao
interagir com seu receptor determina o apare-
cimento de um potencial pós-sináptico exci-
tatório rápido (PPSE) ou inibitório (PPSI);
b) Neuromodulador - substância química que ao
interagir com seu receptor altera a liberação
de um neurotransmissor ou altera a excitabili-
dade pós-sináptica facilitando ou dificultando
a ativação do elemento pós-sináptico pelo
neurotransmissor. Enquanto os neurotrans-
missores são moléculas de pequeno
tamanho e peso molecular, em geral aminas
ou aminoácidos, os neuromoduladores são
em sua maioria peptídos (neuropeptídios).
Morfologia da Sinapse Química
Identifica-se numa sinapse química 3 ele-
mentos básicos: 1- Terminal Pré-Sináptico; 2- Fenda
Sináptica e 3- Membrana Pós-Sináptica (Figura 1).
O terminal pré-sináptico é caracterizado
pela presença das vesículas sinápticas que contém
o transmissor e pela presença de regiões especiali-
zadas na superfície citoplasmática da membrana,
denominadas de ‘‘zonas ativas’’, que se agrupam
formando arranjos hexagonais (neurônios centrais)
ou em barras (junção mio-neural), na proximidade
das quais as vesículas se ligam e se fundem no
momento da liberação do transmissor (exocitose).
Essas zonas ativas nem sempre estão presentes,
como por exemplo nas terminações pós-gangliona-
res que inervam o músculo liso. As vesículas sinápti-
cas, embora possam ser vistas em todo o terminal,
se agrupam em maior númeronas vizinhanças da
membrana pré-sináptica. Elas são sintetizadas no
corpo celular pelo complexo de Golgi, e transporta-
das ao terminal pelo fluxo axoplasmático, onde são
montadas.Elas são recicladas inúmeras vezes.Após
cada liberação elas são remontadas,carregadas com
o neurotransmissor e novamente utilizadas (Fig 1).
O elemento pós-sináptico é caracterizado
pela presença dos receptores , macromoléculas pro-
téicas que atravessam a membrana de lado a lado e
com as quais os transmissores interagem, abrindo ou
fechando um canal iônico, (alterando a condutância
da membrana e conseqüentemente seu potencial
elétrico), ou ativando ou inibindo um sistema
enzimático (o que leva indiretamente a abertura ou
fechamento de canais iônicos ou à secreção ou pro-
dução de hormônios). Dependendo do tipo de recep-
tor existente na membrana, o mesmo transmissor
pode excitar ou inibir, ou mesmo cumprir função
apenas moduladora (regulando a sensibilidade da
célula a outro(s) neuromediadores). Receptores far-
macológicos também são encontrados nos terminais
pré-sinápticos onde exercem papel regulador da libe-
ração e da taxa de renovação metabólica (turn-over)
do transmissor químico. Muitas vezes a membrana
pós-sináptica não é plana, mas enrugada, cheia de
dobras ou digitações, o que aumenta muito a super-
fície de contato, como na membrana da Placa Mo-
tora.
Fig 1 - A= Sinapse Neuro-Química - a fusão das vesículas contendo o neurotransmissor se faz nas zonas at ivas (Corpos Densos), através
acoplamento da vesícula com a proteína (poro) de fusão, que ao se abrir permite a descarga do c onteúdo vesicular na fenda.
B= Seqüência de Eventos Sinápticos.
OLIVEIRA
26 Revista Brasileira de Anestesiologia 
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
Etapas do Processo da 
Transmissão Química 
O processo da neurotransmissão é o elo
mais frágil da cadeia de transmissão de informação
no tecido nervoso, sendo facilmente alterado por
agentes físicos e químicos. Essa maior fragilidade do
processo de neurotransmissão, quando comparado
com o processo de condução axônica, deve-se a sua
complexidade o que o torna o alvo básico da ação
das drogas no sistema nervoso.
A liberação do neurotransmissor é dispara-
da pela chegada de um potencial de ação com con-
seqüente despo la r i zação da membrana
pré-sináptica, provocando aumento da condutância
ao cálcio. O influxo de cálcio para dentro do terminal
dispara um aumento na freqüência de fusão das
vesículas com a membrana pré (exocitose), acarre-
tando maciça liberação do neurotransmissor.
Livre na fenda o neurotransmissor tem vá-
rios destinos: a) difunde-se para fora e é carreado
pela circulação local; b) sofre o ataque de enzimas
extracelulares e é biodegradado; c) é recapturado e
bombeado de volta para o terminal pré-sináptico para
ser reutilizado (captação); d) ou liga-se a receptores
farmacológicos pré ou pós-sinápticos dando início a
sucessão de eventos que culminam com o apareci-
mento de um potencial pós-sináptico excitatório ou
inibitório, com alteração do processo de liberação, ou
com secreção de um hormônio (Figura 1).
Síntese - No caso dos neurotransmissores
de pequeno peso molecular como as aminas e ami-
noácidos, existe sistema enzimático específico no
terminal capaz de sintetizá-los a partir de precur-
sores localmente disponíveis (ex: acetilcolina e
colino-acetilase). No caso dos peptídios neuromodu-
ladores (e eventualmente neurotransmissores), a
síntese ocorre no corpo celular dos neurônios onde
existe mecanismo específico para a síntese, sendo o
mediador transportado até o terminal pelo fluxo
axoplasmático.
Liberação - A liberação do neurotransmis-
sor em condições de repouso é evento causal, raro
e fortuito, ocorrendo sempre que uma vesícula se liga
à membrana na vizinhança de um zona ativa. Isso
inicia o processo de fusão das membranas vesicular
e pré-sináptica e leva à liberação do conteúdo vesicu-
lar. A presença de neurofilamentos e de actina na
vizinhança das zonas ativas e das vesículas, sugere
que esses elementos contribuem para a organização
das vesículas na proximidade das zonas de liberação
e, talvez, também para aproximação das vesículas à
membrana no momento da liberação maciça. Du-
rante o processo de ativação da sinapse, a despolari-
zação do terminal pré-sináptico pela corrente iônica
do potencial de ação aumenta a condutância ao cál-
cio, acarretando sua entrada no terminal, em grandes
quantidades. O Cai+2 então deflagra um grande
aumento (> de 100.000 vezes) do processo de fusão
(exocitose). Na junção mio-neural, por exemplo, em
condições de repouso, é liberada casualmente ao
redor de 1 vesícula/segundo contendo um ‘‘quantum’’
de acetilcolina (cerca de 5.000 moléculas), respon-
sável pelo aparecimento de um potencial miniatura
na placa motora, com cerca de 0,5 mV. Durante a
ativação pré-sináptica são liberadas pela ação do
cálcio cerca de 150 quanta (vesícula), durante ap-
enas 2 ms! Por isso o processo de liberação do
neurotransmissor é descontínuo e denominado de
quantal. Nos neurônios centrais, com terminais pré-
sinápt icos muito menores, quant idades bem
menores de neurotransmissor são liberadas ( cerca
de 1 a 10 quanta em 1 a 2 ms), gerando potenciais
pós-sinápticos também muito menores de cerca de 1
a 5 mV em contraste com o potencial de placa motora
que em geral tem ao redor de 70 mV. O mecanismo
pelo qual o cálcio favorece a exocitose aumentando
sua pro--babilidade de ocorrer não está ainda es-
clarecido. Algumas hipóteses sugerem que: a) le-
varia à fusão dos filamentos de actina aproximando
as vesículas das zonas ativas (onde elas existem);
b) ativaria proteína da membrana favorecendo o
aparecimento ou abertura de poro de fusão entre a
vesícula e a membrana; c) reduziria as cargas nega-
tivas da superfície vesicular facilitando sua aproxi-
mação e fusão com a membrana.
Como a membrana pré-sináptica é de
natureza quimioexcitável - eletrônica, conduzindo
com atenuação (isto é, não gera potencial regenera-
tivo), o potencial de ação ao invadí-la vai sendo
atenuado até chegar à região de liberação. Em con-
seqüência disso, variações na resistência elétrica da
membrana do terminal afetam a amplitude da despo-
larização alcançada na membrana pré-sináptica e,
por conseqüência, a variação na gCa e no influxo de
cálcio essencial para a liberação. Esse fenômeno é
importante para a compreensão do mecanismo de
inibição pré-sináptica. Qualquer pequena despolari-
zação do terminal pré, por aumentar as condutâncias
iônicas, aumenta a condutância da membrana (gm) e
pela lei de Ohm (Vm = Im/gm) a despolarização pro-
vocada por uma dada intensidade de corrente será
menor, acarretando menor oscilação do potencial
pré-sináptico. menor aumento da gCa, menor influxo
de cálcio e menor liberação do neurotransmissor!
Embora o processo de exocitose pareça ser
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
Revista Brasileira de Anestesiologia 27
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
predominante, existem evidências de que também
pode haver liberação direta de neurotransmissor não
contido em vesículas, mas dissolvido no citoplasma,
através canais semelhantes aos da sinapse ele-
trônica.
Regulação da Liberação - O processo de
liberação depende basicamente de três fatores: 
a) da taxa de renovação metabólica do transmis-
sor (turn over); 
b) da amplitude e duração da despolarização do
terminal; 
c) da autorregulação do processo pelos receptores
pré-sinápticos.
A taxa de renovação depende de vários
fatores, entre os quais a oferta de precursor, a efi-
ciência do processo de captação neuronal, e a dis-
ponibilidade de enzimas essenciais à síntese e
armazenamento do transmissor.
A amplitude e a duração da despolarização
do terminal são decisivas para a liberação. Quanto
maior for a despolarização ou sua duração, maior
será a quantidade liberada. Fatores que interferem
com a amplitude ou a duração da despolarização
afetarão a liberação, como vimos no item anterior.
Receptor farmacológicos da membrana pré-
sináptica, autólogos (para o próprio neurotransmis-
sor) ouheterólogos (para outro neurotransmissor),
regulam a liberação controlando o processo exo-
citótico através da interferência com a condutância
da membrana (gm), com o influxo de cálcio, ou
através a fosforilação de proteínas essenciais ao
processo. Por exemplo, no terminal adrenérgico cen-
tral e periférico, a liberação da noradrenalina é con-
trolada por receptores ß1 que favorecem a liberação,
e receptores α2 que inibem a liberação (Figura 2).
Captação e Retenção - Os terminais ner-
vosos trabalham economicamente, poupando neuro-
transmissor. Caso não existisse um mecanismo de
poupança, o terminal iria se exaurir rapidamente do
transmissor quando fosse estimulado mais rapida-
mente. Com o objetivo de poupar o transmissor ex-
iste na membrana pré-sináptica sistema enzimático
que carreia o transmissor de volta da fenda para o
citoplasma (carreadores), onde poderá ser reincor-
porado às vesículas e reutilizado. Esse mecanismo
é denominado captação neuronal ou tipo I e é
possível bloqueá-lo com substâncias específicas, a
curto prazo aumentando a quantidade livre do trans-
missor na fenda, a médio prazo podendo levar ao
esgotamento das reservas intra-neuronais (de-
pleção), e a longo prazo até a alterações na sensibili-
dade pré e pós-sinápticas. Em alguns terminais e
captação não é para o neurohormônio, mas sim para
seu metabolito imediato como no caso dos terminais
colinérgicos, que possuem captação de alta afini-
dade para a colina. Outra modalidade de captação é
denominada tipo II e é encontrada em células não-
nervosas, como a glia, o hepatócito, a plaqueta etc.
Essa captação tipo II está envolvida com a inativação
do transmissor.
Nas vesículas de armazenamento existe
outro mecanismo de concentração contra gradiente
denominado de retenção. Esse mecanismo é respon-
sável pela concentração, fixação e armazenamento
do transmissor dentro das vesículas junto com pro-
teína e ATP. Também a retenção pode ser bloqueada
por drogas levando a curto prazo a liberação do
transmissor no citoplasma e a médio prazo ao esvaz-
iamento das vesículas (depleção) e falência da
neurotransmissão.
Eventos Pós-Sinápticos - Uma vez lib-
erado, o neurotransmissor difunde-se no líquido ex-
tra-celular da fenda e liga-se aos receptores pós e
pré-sinápticos aí existentes. Isso dá início a
sucessão de eventos que culminam com o apare-
cimento de um potencial pós-sináptico excitatório ou
inibitório, a secreção de um hormônio, ou com o
aumento ou diminuição da liberação. 
Os receptores farmacológicos tem duas
características comuns: a) são proteínas integrais da
membrana que a atravessam de um lado ao outro, a
região extra-celular funcionando como receptora, re-
Fig 2 - Regulação da liberação no terminal adrenérgico. O processo de
liberação do neurohormônio adrenérgico é auto-regulado por
receptores α2 e β1. Baixas concentrações extra-celulares do
NHA ativam o receptor β1 estimulando a exocitose, enquanto
altas concentrações ativam o receptor α2 que inibe o processo
de exocitose.
OLIVEIRA
28 Revista Brasileira de Anestesiologia 
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
conhece e liga o transmissor; b) desempenham
função efetora no elemento pós-sináptico dire-
tamente ativando canal iônico, ou indiretamente
através segundo mensageiro, o que os diferencia em
duas grandes famílias de receptores geneticamente
diferentes.
A primeira família de receptores, a dos que
ativam canal iônico diretamente, consiste de uma
única macromolécula que contém várias subuni-
dades protéicas que formam o local de recon-
hecimento do transmissor e o ionóforo (canal).
Nesses receptores a ligação de um transmissor ao
local de reconhecimento determina uma alteração de
conformação que abre o canal. Como exemplo temos
os receptores nicotínico (ACh), AMPA e NMDA (Glu),
GABAA, e glicina. Nesses receptores a seqüência
intramembrana da proteína é praticamente igual.
Esses receptores são assemelhados ao canais iôni-
cos voltagem-dependentes e produzem normal-
mente respostas sinápticas rápidas que duram
milissegundos.
Receptores que ativam canal iônico indire-
tamente constituem a segunda superfamília, como
por exemplo os receptores adrenérgicos, o receptor
dopaminérgico, o receptor muscarínico, o receptor
da serotonina. Esses receptores ligam-se a uma pro-
teína (proteína G) que liga GTP e que promove o
acoplamento do receptor a enzimas efetoras, como
a adenil-ciclase, guanil-ciclase ou fosfolipases C e
A2, que controlam a produção de segundo-mensagei-
ros como cAMP, cGMP, DAG/IP3 e PG’s (Figura 3).
Estes segundos-mensageiros então interagem ou di-
retamente com o canal iônico, ou mais freqüente-
mente com uma cinase protéica que controla, através
reação de fosforilação, o canal iônico ou proteína
reguladora que interage com o canal. Esses recep-
tores em geral mediam respostas sinápticas mais
lentas que duram segundos ou minutos, ajustando a
excitabilidade sináptica.
1. Transmissão por ativação direta de canal
iônico- Estes receptores, quando ativados, geram
oscilações rápidas (ms) do potencial da membrana
sob a forma de uma pequena despolarização (poten-
cial pós-sináptico excitatório - PPSE), ou hiperpolari-
zação (potencial pós-sináptico inibitório - PPSI). Nas
sinapses centrais, ao contrário do que se observa na
placa motora ou no músculo liso, os PPSE são de
amplitude muito pequena (ao redor de 0,5 mV),
menores que o mínimo necessário para atingir o
potencial limiar e deflagrar um potencial de ação. A
ativação do elemento pós-sináptico vai depender do
fenômeno de convergência e somação (espacial e
temporal) de vários pequenos PPSE. Os PPSI con-
trabalançam os PPSE podendo impedir o elemento
pós-sináptico de atingir o limiar, e assim, inibindo-o.
Nas células espontaneamente ativas (com atividade
marca-passo), os PPSI estabilizam o potencial de
repouso controlando a atividade espontânea e a
freqüência de disparo.
A atividade excitatória dependente deste tipo de re-
ceptor, é mediada por receptores ligados a canais
seletivos para sódio/potássio (ex: Rec. nicotínico,
glutamato - AMPA), ou sódio/cálcio (ex: glutamato -
NMDA). Já a atividade inibitória sináptica é mediada
por receptores ligados a canal de cloreto (ex: GABAA
e glicina).
2 . Transmissão mediada por Segundo-Men -
sageiro - Esta segunda família de receptores, geneti-
camente distinta da anterior, caracteriza-se pela
propriedade de que o reconhecimento do transmissor
e a ativação do efetor são mediadas por moléculas
diferentes e separadas (ex: receptores adrenérgicos,
receptor muscarínico, receptores da serotonina, re-
ceptores dopaminérgicos, receptores dos neuropep-
tídios). Nesta família a molécula receptora é
acoplada à molécula efetora por uma proteína-G
(proteína ligada a guanosina-nucleotídio). A ativação
do efetor final depende, em geral, da ativação inter-
mediária de sistemas enzimáticos (Figura 4). O efetor
final é normalmente uma enzima que cataliza a sín-
Fig 3 - Receptores que ativam canal iônico diretamente e receptores
acoplados à proteína G.
A= Receptor acoplado a canal iônico, ativado diretamente pelo
neurotransmissor.
B= Receptor acoplado a proteína G. A ativação de cinase
protéica acarreta fosforilação de canal iônico e sua con -
seqüente abertura.
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
Revista Brasileira de Anestesiologia 29
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
tese de um segundo-mensageiro (ex: AMPc, IP3,
DAG).
Três sistemas principais de segundo-men-
sageiro podem estar envolvidos nesse tipo de trans-
missão:
1- Adenil-Ciclase/AMP cíclico
2- Fosfolipase C/IP3 - DAG (diacil-glicerol)
3- Fosfolipase A2/Ac.Aracdônico (LT - PG)
Outros sistemas de segundo-mensageiro já
identificados são:
a) guanil-ciclase/GMPc; b) NO sintase/NO; c)
Sistema tirosino-cinase.
Esses sistemas de segundo-mensageiro,
na maioria das vezes, agem ativando cinases protéi-
cas que comandam reação de fosforilação de um
canal iônico, abrindo-o ou fechando-o. Eventual-
mente a proteína-G pode interagir diretamente com
o canal iônico. Essas respostas são mais lentas que
aquelas medidas por receptoresligados diretamente
a canal, e por isso em geral não mediam transmissão
mas sim modulam a excitabilidade neuronal. Esses
mediadores normalmente afetam o limiar de excita-
bilidade, a acomodação, a amplitude e a duração do
potencial de ação, podendo alterar não só as pro-
priedades da membrana pós-sináptica a outro trans-
missor, mas também agir em nível pré-sináptico
alterando a excitabilidade e o influxo de cálcio, e
assim controlar a liberação de outro transmissor.
Mais recentemente foi demonstrado que segundo-
mensageiros, através a fosforilação de proteínas
reguladoras do processo de transcrição do ADN,
podem alterar a expressão genética, induzindo al-
terações permanentes (plásticas) na célula tais como
traço de memória, hiperexcitabilidade etc.
Término do Efeito - Dois mecanismos prin-
cipais contribuem para o término do efeito dos neuro-
transmissores: a metabolização e a captação.
A metabolização pode ser neuronal ou ex-
traneuronal. Esta pode ocorrer na fenda sináptica ou
em local distante. Em alguns casos pode ser extre-
mamente rápida e por isso ser o mecanismo funda-
mental para determinar a meia-vida do transmissor
na fenda (ex: ACh), em outros limitada e lenta (ex:
catecolaminas), estando a duração dos eventos re-
lacionada com a captação.
Principais Mediadores Químicos no SNC
Para que uma substância possa ser consid-
erada como neurotransmissora ela deve atender
quatro critérios:
1- Deve ser sintetizada no neurônio;
2- Deve estar presente no elemento pré-sináptico
e ser liberada em quantidades suficientes
para exercer seu suposto efeito no elemento
pós-sináptico;
3- Quando administrada de forma exógena deve
reproduzir os efeitos do transmissor
endógeno;
4- Deve existir um mecanismo específico de re-
moção da fenda sináptica (captação ou me-
tabolismo).
Na maioria das sinapses centrais é possível
identificar um transmissor, em geral uma molécula de
baixo peso molecular, e um co-transmissor, em geral
um neuropeptídio com função neuromoduladora (Ta-
bela I).
Tabela I - Neurotransmissores e Peptídios Neuroativos.
I- Neurotransmissores
Aceticolina (ACh) - Dopamina (DA) - Noradrenalina (NA) - Serotonina (5-HT)
Histamina (H) - Ácido γ Amino-Butírico (GABA) - Glicina - Glutamato
II- Peptídios Neuroativos
TRH - GRH - Somatostatina - CRH - GHRH - Vasopressina - Ocitocina
ACTH - ß Endorfina - Prolactina - LH-GH - Tirotropina - VIP -Colecistocinina
sP - Neurotensina - Encefalinas - ANP - CGRP - Neuropeptídio y-Neurocinina
A lguns dos pep t íd ios neuroa t i vos
preenchem os requisitos que caracterizam um neuro-
transmissor, mas as características de sua síntese e
de seus efeitos eletrofisiológicos sugerem primordial-
mente papel neuromodulador. Na maioria das vezes
Fig 4 - Transmissão mediada por receptores acoplados a proteína G.
OLIVEIRA
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Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
atuam como co-transmissores, regulando a excita-
bilidade pós-sináptica ao transmissor principal (re-
sponsável pelo PPSE rápido). Como exemplo
podemos citar o VIP e o CGRP nas terminações
colinérgicas e a substância P nos aferentes nocicep-
tivos glutamatérgicos.
Papel Fisiológico dos Principais Sistemas
Transmissores 
I- Glutamato - A grande maioria das sinapses
excitatórias no cérebro utiliza glutamato ou aspartato
como transmissor. Esses amino-ácidos transmis-
sores interagem com dois grandes tipos de recep-
tores o NMDA e o AMPA. Este último divide-se em
kainato e quisqualato (A e B). O receptor quisqualato
B é do tipo ligado a proteína-G e ativa fosfolipase C,
enquanto os receptores NMDA e AMPA são ligados
diretamente a canal-iônico Na/Ca. Embora seja o
mais importante sistema neurotransmissor no SNC,
sua fisiologia e farmacologia são ainda em grande
parte desconhecidas. Sabe-se que está envolvido na
transmissão nociceptiva, na memória, nos processos
epilépticos, na manutenção do estado consciente
etc. O desenvolvimento de agonistas e antagonistas
do glutamato abre novas e promissoras perspectivas
para o conhecimento das patologias do SNC e seu
tratamento.
II- Dopamina - Três sistemas de projeção con-
tendo fibras dopaminérgicas já foram identificados:
a) mesolímbicofrontal, que conecta o tronco cerebral
com áreas do sistema límbico e córtex pré-frontal.
Envolvido com as funções afetivo-emocionais e,
aparentemente, com a gênese da esquizofrenia; b)
nigroestriado, circuito extra-piramidal envolvido no
controle do tono muscular. Sua lesão acarreta sín-
drome de Parkinson; c) túbero-infundibular, circuito
hipotálamo-hipofisário envolvido no controle da se-
creção de prolactina e hormônios hipofisários.
III- Noradrenalina - Encontrada em circuitos
neuronais do tronco cerebral, como no locus co-
eruleus, e em projeções tegumento-corticais. En-
volvida em mecanismos de controle reticular do
sistema simpático, manutenção do estado de alerta,
sistema de modulação inibitória retículo-espinhais
etc.
IV- Serotonina - Encontrada principalmente no
tronco cerebral e no sistema límbico (amígdala e
hipocampo). Envolvida em comportamento emo-
cional, mecanismo do vômito, regulação do estado
de sono etc.
V- GABA - Principal transmissor inibitório no
sistema nervoso central. Os sistemas gabaérgicos
são encontrados distribuídos universalmente pelo
SNC, mas são particularmente importantes no
sistema límbico e na medula espinhal, estando en-
volvidos com excitabilidade, ciclo do sono, compor-
tamento emocional e reflexos multissinápticos. Esse
sistema é o alvo de ação dos benzodiazepínicos,
álcool e barbitúricos.
VI- Acetilcolina - Encontrada no córtex, nos
gânglios da base, no cerebelo e na formação reticu-
lar. Circuitos colinérgicos estão envolvidos com o
ciclo do sono, controle da motricidade, funções cog-
nitivas, e doença de Alzheimer.
Neurotransmissão no Sistema 
Nervoso Autônomo
Sistema Para-Simpático - O neurotrans-
missor, tanto pré quanto pós-ganglionar é a acetil-
colina. Ela interage com dois tipos de receptores, o
nicotínico e o muscarínico. Esses receptores não só
pertencem a famílias distintas, mas também apre-
sentam distribuição e função diferentes. Sub-tipos de
receptores colinérgicos já foram identificados,
podendo sua classificação e distribuição ser apre-
ciada no Quadro II.
Sistema Simpático - Tanto no sistema sim-
pático quanto no para-simpático o mecanismo de
transmissão ganglionar é o mesmo, funcionando a
acetilcolina como transmissor entre o elemento pré-
ganglionar e o pós-ganglionar. No para-simpático a
transmissão ganglionar é mediada por receptor ni-
cotínico responsável pelo PPSE rápido, enquanto
receptores muscarínicos do tipo M1 mediam PPSE
lento que modula a excitabilidade pós-ganglionar.
Perifericamente o mediador simpático é a
noradrenalina. Liberada pelos terminais adrenérgi-
cos ela interage com dois tipos de receptores, o α e
o β. Subtipos de receptores já foram caracterizados
(Quadro III), embora todos os receptores pertençam
à mesma família dos receptores acoplados a proteína
G. Na figura 5 pode-se observar esquematicamente
como esses receptores interagem com a proteína G.
TRANSMISSÃO SINÁPTICA
Revista Brasileira de Anestesiologia 31
Vol. 44 : Nº 1, Janeiro - Fevereiro, 1994
Quadro III - Classificação e Distribuição dos Receptores Adrenérgicos.
Receptor Agonista Antagonista Tecido resposta Mec.Molecular
α1 Ad > Na Prazosin M.liso vasc Contração ↑FLC→ ↑IP3/DAG
Fenilefrina ↑Cai 
Fígado 
M.liso int
Glicogenólise
Hiperpolarização
Relaxamento
↑gK 
Coração Arritmias ↓gK 
α2 Ad > NA Ioimbina Pâncreas ↓Sec.Insulina ↓AC - ↑gK
Terminais
adrenérgicos ↓Liberação NA ↓gCa 
M.liso vascular Contração ↑Cai 
ß1 Iso > Ad = NA Atenolol Coração ↑Inotropismo ↑AC - ↑gCa
Dobutamina ↑Vel.Cond.AV
Rim Sec.de Renina
ß2 Iso > Ad > NA ICI 118551 M.liso Relaxamento ↑AC 
↓Cai 
Fígado Glicogenólise
I- Muscarínicos ( Acoplados à proteína G)
M1 M2 M3
Localização Neural 
Cél.Parietais Gástricas
Cardíaco 
Terminações 
pré-sinápticas
Glandular 
 M.liso 
Endotélio vascular