FARMACOLOGIA - FARMACOCINÉTICA

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA
	REMÉDIO – é qualquer substância ou recurso usado no tratamento do paciente;
	MEDICAMENTO – nome correto; formulação farmacêutica contendo algum princípio ativo, denominado fármaco, para tratar a doença.
FARMACOCINÉTICA
	Movimento do fármaco através do organismo (absorção, distribuição, biotransformação e eliminação);
	ABSORÇÃO DAS DROGAS:
> Passagem da droga do seu local de administração até a corrente sanguínea;
> Importante para todas as vias de administração, com exceção da via intravenosa;
> Meios de transporte na Membrana Plasmática: Difusão passiva, facilitada e transporte ativo;
> Fatores que interferem na absorção:
	Ligados ao organismo:
	Ligados ao fármaco:
	 - Vascularização do local;
	 - Peso molecular;
	 - Superfície de absorção;
	 - Concentração;
	 - Permeabilidade capilar;
	 - Lipossolubilidade;
	 - Expressão de transportadores.
	 - Grau de ionização.
> DIFUSÃO ATRAVÉS DOS LIPÍDEOS (pH e grau de ionização – ou dissociação):
	- Para moléculas não ionizadas (apolares), lipossolúveis, sem carga;
	- Na difusão simples, as moléculas atravessam as membranas lipídicas na forma não ionizada;
- Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas: forma ionizada ou não ionizada;
	- De acordo com o pKa da droga, ela pode ser mais ou menos absorvida;
	- A razão entre as duas formas varia conforme o pH e a constante de dissociação é determinada pela equação de Henderson-Hosselbach:
o base pKa = pH + log [BH+] / [B]
o Ácido pKa = pH + log [AH] / [A-]
o HA H + A (HA = forma molecular apolar, lipossolúvel; A= forma ionizada, polar,hidrossolúvel)
	- Consequências importantes da partição dependente do pH: Quando há um ácido fraco – como o caso da Aspirina com pKa 3.5 – quanto mais alcalino for o pH do meio, mais ocorrerá a ionização; o oposto acontece com um fármaco de base fraca – como por exemplo a Petidina com um pKa 8.5 – ou seja, quanto mais ácido o meio, mais ocorrerá a ionização. Portanto, drogas de ácidos fracos irão absorver melhor em meio ácido e drogas de bases fracas irão absorver melhor em meio básico.
	- Em meio com pH diferente, ocorre aprisionamento iônico, quando há deslocamento da reação para o lado dos produtos; ex.: anestésicos locais (básico) e inflamação (meio ácido) - ocorre aprisionamento iônico, não é ou é pouco absorvido;
> VIAS DE ADMINISTRAÇÃO - A ação e o tempo de atuação dos fármacos dependem da via aplicada:
- Trato gastrointestinal: Oral, sublingual ou retal – via enteral (o fármaco entra em contato direto com sistema gastrointestinal).
 Fatores que influenciam na absorção gastrointestinal: 
1. Características da droga (Tamanho da partícula e formulação, fatores físico-químicos, biotransformação na parede intestinal ou no fígado – efeito de 1ª passagem); 
2. Interações com substâncias do trato gastrointestinal (alimentos ou outras drogas);
3. Características do paciente (Motilidade gastrointestinal, fluxo sanguíneo esplâncnico).
- Parental (injeções): Intramuscular, subcutânea ou intravenosa - entra na 2ª fase dos movimentos da droga no organismo, ou seja, não passa pela fase inicial de absorção;
	- Trato respiratório: Inalações (fármacos gasosos e voláteis – inalados e absorvidos através do epitélio pulmonar e das mucosas do trato respiratório, mucosa nasal, mucosa traqueal e brônquica e alvéolos pulmonares);
	- Aplicação em superfícies epiteliais: Cutânea, Sprays nasais, colírio, mucosa vaginal.
> BIODISPONIBILIDADE (F): É a fração da droga absorvida que escapa de qualquer eliminação durante o metabolismo de primeira passagem.
- Porcentagem da dose de um fármaco que chega ao seu local de ação, levando em consideração, por exemplo, os efeitos do metabolismo hepático e a excreção biliar que podem ocorrer antes que um fármaco administrado por via oral chegue à circulação sistêmica.
	- Via intravenosa = 100% da biodisponibilidade (F=1);
- Biodisponibilidade = AUC oral / AUC injetada x100
	- Se a eliminação hepática do fármaco for ampla, a biodisponibilidade será expressivamente reduzida (efeito da primeira passagem).
	DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
> Fenômeno em que uma droga após absorvida, sai da corrente sanguínea e dirige-se ao seu local de ação (é o processo no qual o fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício e então para o meio intracelular) – o processo é facilitado de acordo com a lipossolubilidade da droga;
	- Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem-perfundidos recebem a 1naior parte do fármaco, enquanto a liberação aos músculos, à maioria das vísceras internas, à pele e aos tecidos adiposas é mais lenta.
> A PASSAGEM DO FÁRMACO DO PLASMA PARA OS TECIDOS depende do débito cardíaco e fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, grau de ligação às proteínas plasmáticas (limita sua concentração nos tecidos e nos seus locais de ação) e da lipofilicidade relativa do fármaco;
	- A quantidade do fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores: Concentração de fármaco livre, afinidade do fármaco pelos sítios de ligação e concentração de proteínas.
	- A albumina plasmática é a proteína mais importante, principal carreador de fármacos ácidos, a ligação é saturável e pode resultar em retardo na eliminação do fármaco.
	- Já a glicoproteína ácida a1 liga-se principalmente à fármacos básicos, a ligação é saturável e pode resultar em retardo na eliminação do fármaco.
	- Lipofilicidade: Fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas, o principal fator que influencia a distribuição desses fármacos é o fluxo sanguíneo tecidual (já os fármacos hidrofílicos têm a distribuição dependente de outros mecanismos de transporte).
> Ocorre por: Difusão por membranas celulares capilares, fenestração (poros) e vascularização (central x periférica).
> Taxa de perfusão tecidual depende da vascularização;
> Fatores que influenciam o padrão de distribuição:
	- Compartimentos aquosos (solubilidade) água corporal; influencia no volume da droga, para saber em qual compartimento ela irá ocupar (5% plasma, 16% líquido intersticial, 35% intracelular, 2% transcelular, 20% gorduras);
	- Ligação com proteínas plasmáticas: Reservatórios circulantes caráter reversível, ligação saturante, hipoproteinemias, competição entre drogas, albumina - ácidos fracos, b-globulinas - bases fracas, glicoproteínas, D + PP ↔ DPP (D = droga livre, farmacologicamente “ativa”, que faz efeito; PP = proteína plasmática; DPP = droga ligada à proteína, inativa).
	- Reservatório de drogas: São locais onde a droga se encontra em maior concentração que no plasma (a diferença de pH fará com que o fármaco se ionize e poderá reter o fármaco naquele meio, alguns fármacos lipossolúveis são armazenados por dissolução física na gordura neutra, etc).
> Ajuste para ligação à proteína nem todos os pacientes tem a mesma fração da droga ligadas às proteínas;
> VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd): É o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração presente no plasma (corresponde à relação entre a quantidade do fármaco no corpo e sua concentração (C) no sangue).
	- O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero.
	- Quantidade de fármaco no corpo / V = C ou V = quantidade de fármaco no corpo / C
	- Vd altos indicam extensa distribuição fora do plasma, muito altos podem indicar reservatórios de drogas, valores baixos indicam distribuição limitada. O Vd influencia no tempo de meia vida do fármaco.
	METABOLISMO E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
> BIOTRANSFORMAÇÃO (metabolismo): Qualquer alteração que ocorra na estrutura da droga, dentro do organismo;
	- Principais locais de biotransformação: Fígado (principalmente), intestino, plasma, mucosa nasal/pulmões, rins.
	- Consequências: Alteração na atividade da droga, geralmente ocorre facilitação da excreção.
	- Em geral, as reações de biotransformação geram metabólitos inativos mais polares, prontamente excretados do organismo. Entretanto, em alguns casos são formadosmetabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas.
- O metabolismo ou as reações de biotransformação dos fármacos são classificados como reações de funcionalização da fase 1 (introduzem ou expõem um grupo funcional do fármaco original, resultando, em geral, na perda da atividade farmacológica) ou reações de biossíntese (conjugação) da fase 2 (formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do fármaco original ou resultante do metabolismo da fase 1 e diferentes moléculas formadas pelos processos endógenos). Em suma, reduz a lipossolubilidade de um fármaco e facilita a excreção.
- Reações de Fase I no REL citocromo P450 (microssomal).
		1. Reações catabólicas de oxidação, redução ou hidrólise;
		2. Latenciação de fármacos;
3. Droga é transformada em metabólito polar (alguns ativos) pela ação de enzimas, NDP, NADPH ou O2 (introduzem grupos polares como –OH, –COOH, –NH2); pode gerar produtos mais reativos e tóxicos que a molécula original;
4. Oxidação: O principal sistema enzimático envolvido na fase 1 é o sistema da Monooxidase P450 do Citocromo P450: As reações de oxidação são as mais comuns, a introdução de um agrupamento funcional polar (OH) aumenta a hidrossolubilidade do fármaco – Álcool não é biotransformado pelo CYP. (O citocromo P450 3A4/5 é responsável pela metabolização de cerca de 40% dos fármacos, CYP2D6 responsável por 20% dos fármacos, CPY2C8/9 por 16% e CPYA2 por cerca de 11%).
5. Drogas metabolizadas pelo CYP: teofilina, paracetamol, propofol, omeprazol, ibuprofeno, midazolam;
6. Hidrólise – sem enzimas hepáticas.
- Reações de Fase II - reações anabólicas; conjugação ou síntese;
		1. Droga / metabólito são acoplados a um substrato endógeno;
2. Droga é inativada por ser muito modificada (fica hidrossolúvel)
3. Substratos: ácido glicurônico, SO4, acetona, aminoácidos (glicina, cisteína, metionina). UDP-glicouroniltransferase (baixa solubilidade) liga ácido glicuônico às drogas; Sulfotransferase.
- Drogas que produzem metabólitos ativos ou tóxicos: Cortisona (hidrocortisona), heroína (morfina), enalapril (enalaprilato), diazepam (nordiazepam, oxazepam, clordiazepóxido) ...
- Latenciação de fármacos: gerada na fase I, a partir de pró-drogas que produzem droga ativa. Ex.: enalapril (≈ 75% de absorção), enalaprilato (≈ 12% de absorção – vasodilatador contra hipertensão);
- Fatores que modificam a metabolização de fármacos: Sexo, idade, doenças, polimorfismos genéticos, indução (aumenta a velocidade de produção de metabólitos e diminui a meia-vida da droga) ou inibição enzimática (diminui a velocidade de produção de metabólitos e aumenta a meia-vida da droga), lipoafinidade, fluxo sanguíneo hepático, etc;
> EXCREÇÃO DAS DROGAS: Rins (principal órgão excretor de fármacos), trato gastrointestinal e sistema respiratório, além da bile (fígado), leite materno e glândulas sudoríparas.
- Excreção Renal:
		1. Drogas ionizadas em pH fisiológico (são drogas mais hidrofílicas);
		2. Excreção não é maior que o fluxo sanguíneo renal;
3. Ocorre por reabsorção passiva (filtração glomerular + secreção tubular – mais eficiente);
		4. Difusão passiva através do epitélio tubular.
- Filtração glomerular:
1. Retenção de substâncias como proteína, ...
2. Clearance = taxa de depuração / “limpeza”
3. Drogas livres de proteínas passam
4. Drogas conjugadas com proteínas não passam
- Secreção tubular ativa:
1. “Jogam” droga do sangue para dentro dos túbulos
2. Drogas ligadas a proteínas podem ser eliminadas - ocorre desligamento dessas proteínas
3. Nos túbulos proximais há carreadores (bombas) que transportam as drogas ligadas a
proteínas; ocorre então o desligamento dessa proteína
4. Não há carreadores específicos, eles reconhecem o pH da droga; esse transporte é
eficiente, cerca de 80% da droga ali presente é eliminada;
5. Competição pelo mesmo carreador - efeito benéfico devido a afinidade de certas drogas que são conjugadas a outras (ex.: penicilina x probenicida, ácidos, probenicida tem mais afinidade pelos carreadores, fazendo com que a penicilina permaneça mais tempo no organismo).
- Reabsorção tubular passiva:
1. Retira droga de dentro do túbulo para o sangue;
2. Contrário da secreção;
3. Resultante após a reabsorção é excretado.