Farmacologia - Efeitos Farmacológicos e Aspectos Farmacocinéticos Radiofármacos

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AspectosAspectosAspectos
FarmacocinéticosFarmacocinéticosFarmacocinéticos
RadiofármacosRadiofármacosRadiofármacos
Radiofármacia
Atualmente há um registro de aumento dos números
de câncer e as doenças crônicas não contagiosas, em
função do envelhecimento da população e de fatores
de saúde, alimentares e culturais, entre outros. Isso é
natural, por exemplo, e existem previsões do próprio
INCA.
Quem controla essa área não é só a Anvisa, mas
também a medicina nuclear e órgãos do próprio
governo que cuidam da energia nuclear. Apesar de
não ser tão frequente a questão do radiofármaco,
hoje em dia ele é extremamente utilizado para
diagnóstico ou tratamento. Na maior parte das vezes,
esse radiofármaco é uma terapia adjuvante no
tratamento, associado a uma cirurgia, por exemplo,
com a intenção de exterminar todas as células
malignas.
O radiofármaco também pode, em algumas situações,
ser utilizado de forma isolada ou acoplá-lo a outras
estruturas que levam a uma terapia alvo, com maior
efeito. Portanto, com o advento e crescimento dessas
terapias, surgem melhores perspectivas para que o
tratamento de terapia alvo com um radiofármaco seja
efetivado.
Medicina Nuclear
É a especialidade médica que envolve uso de isótopos radioativos no
diagnóstico e tratamento de doenças. Nos procedimentos da medicina
nuclear, os radionuclídeos são combinados com outros elementos
para formar compostos químicos ou componentes farmacêuticos
existentes, para gerar radiofármacos.
Os radionuclídeos são a parte ativa que se une a outra estrutura
molecular, como sequência de aminoácidos ou proteica, é uma forma
que os leva até o alvo.
Radiofarmácia hospitalar: serviço clínico que adquire, prepara,
dispensa produtos radiofarmacêuticos e garante a qualidade uso
diagnóstico ou terapêutico em pacientes encaminhados para a
medicina nuclear serviço de um hospital.
O que são radiofármacos
Preparações farmacêuticas com finalidade diagnóstica ou
terapêutica que, quando prontas para o uso, contêm um ou mais
radionuclídeos.
Compreendem também os componentes não radioativos para
marcação e os radionuclídeos, incluindo os eluatos dos geradores
de radionuclídeos.
Na primeira imagem está a albumina humana, que junto a
radionuclídeos torna-se um radiofármaco. Eluato é uma solução salina
que sai de uma estrutura em que há material radioativo, que possui
radionuclídeos.
Radiofármaco é um fármaco, produto biológico ou droga que contém
um elemento radioativo. O radiofármaco é primariamente utilizado
para obtenção de imagem como agente diagnóstico, mas pode
também ser usado no tratamento de enfermidades.
O isótopo radioativo está ligado a uma molécula de endereçamento.
Dessa união surge um tratamento do tipo alvo, ou seja, direcionado. O
isótopo radioativo é instável e pode ser produzido em usinas
nucleares, aceleradores ou na situação com o eluato.
Uma vez produzido o isótopo, deve ser verificada sua qualidade, 
 pois pode haver impureza. A maior parte utilizada hoje para
tratamento e diagnóstico é o tecnécio. Eles são recebidos nos centros
em que são feitos os preparos das doses, seja de forma intravenosa
ou oral. O farmacêutico da área deve ter a capacitação para conseguir
manipular um produto radioativo, que necessita de um uso grande 
de EPIs e procedimentos bem definidos, de acordo com situações 
da oncologia, como técnica asséptica, operação em câmara de 
 fluxo laminar classe 2B2. O procedimento deve garantir que o
radiofármaco ativo pode ser utilizado. 
Representação de um radiofármaco
O tálio (TI), por exemplo), é um nuclídeo que, por si só, quando
administrado no organismo, tem uma afinidade grande com o 
 tecido cardíaco. Essa afinidade acontece naturalmente no 
 organismo, pois a própria estrutura funcional fisiológica, junto a 
 uma bomba de sódio e potássio, será capaz de ver esse tipo de
elemento químico e colocá-lo para dentro da célula. E por essa
afinidade com o tecido cardíaco, o tálio pode ser utilizado para fazer
diagnóstico, ver se o paciente sofreu algum acidente vascular, por
exemplo. O nuclídeo foi usado diretamente para essa finalidade.
O tecnécio usado na terapia, por exemplo, tem uma meia vida de
aproximadamente seis horas, portanto o medicamento deve ser
preparado no dia do uso, de forma a garantir que saia com qualidade
da linha de preparação da dose.
Se, de repente, esse eluato que sai do ambiente radioativo ainda
trouxer molibdênio, a substância precursora do tecnécio, ou outro
resíduo, as impurezas presentes atrapalharão o diagnóstico, por
exemplo.
O importante é saber que o radiofármaco terá uma ação
principalmente voltada para células alvo. Se for para fins de 
 diagnóstico e se já houver alguma molécula de endereçamento
com afinidade para algum tipo de câncer, de neoplasia, ela se 
 conectará ao tecido, e quando é efeito o exame, as emissões de
partículas desse produto radioativo ajudam a medicina de imagem a
encontrar os pontos tumorais no corpo, com um escaneamento do
corpo. Sabendo a localização, parte-se para as outras ações.
Radioisótopos podem ser radiofármacos (diretamente)
Radionuclídeos ou radioisótopos são isótopos instáveis, ou seja,
sujeitos ao processo de decaimento radioativo (desintegração).
Radioisótopo
Se alguma dessas substâncias alcançarem a estabilização energética,
elas liberarão energia. O decaimento radioativo auxilia também na
produção de outros elementos. Perceba que os decaimentos de
energia variam muito de um elemento para outro. O tempo de meia-
vida é calculado para o uso do radioisótopo.
O radioisótopo mais frequentemente usado nas clínicas é o tecnécio,
com um tempo de meia-vida de seis horas. A droga é entregue à
clínica, que já a utiliza no organismo do paciente nesse tempo, para
diagnóstico ou radioterapia
Para a prova é importante saber o tempo de meia-vida dos mais
importantes, como tecnécio e iodo.
A radiação é a propagação de energia sob várias formas.
Dependendo da quantidade de energia, pode ser classificada em não
ionizantes e ionizantes.
Radiação
Radiações não ionizantes
As radiações não ionizantes são caracterizadas por não possuírem 
 energia suficiente para remover elétrons da eletrosfera do átomo,
não ocasionando o processo de ionização da matéria. São 
 classificadas de acordo com o comprimento de onda:
ultravioleta, luz visível, infravermelho, micro-ondas e ondas de rádio.
Radiações ionizantes
As radiações ionizantes possuem energia su ciente para provocar a
ionização da matéria, ou seja, são capazes de promover a saída de
elétrons da eletrosfera dos átomos, podendo causar modificações 
 na estrutura de moléculas e do DNA. Estas radiações podem ser
corpusculares (partículas alfa e beta) ou ondas eletromagnéticas
(radiação gama).
Obs.: as questões de provas costumam trocar os conceitos,
afirmando que o radiofármaco é feito de radiação não ionizante,
porém é o contrário.
Exemplo: o núcleo do radioisótopo está emitindo partículas como
elétrons, que são de cargas negativas, do tipo alfa ou beta, e sua
característica é de um radioisótopo terapêutico, para atingir o DNA da
célula tumoral. No entanto, se emitir raio gama, fóton ou pósitron, ele
terá efeitos diagnósticos.
Obs.: a radiofarmácia não é exclusividade para estudo de situações
que envolvam somente tratamento oncológico, ela também é
responsável pela emissão dos raios gama, que podem mostrar a ação
de tratamentos, terapias, pesquisa clínica.
Alfa e beta são partículas que conseguem atingir o tecido (camada da
pele), atuando nele para fins de tratamento terapêutico. Já com os
prótons instáveis, eles emitem radiação alfa e beta, que será utilizada
para a lesão de um tecido neoplásico. Ela pode chegar até a
neutralizar células sadias, trazendo efeitos colaterais, por isso há
determinadas limitações no tratamento.
Esse tipo de partícula também pode ser injetado no organismo, sem
molécula com especi cidade, transitandolivremente, utilizado para
outros fins terapêuticos. Já o raio gama tem a propriedade de passar
pela matéria. Portanto, ao se falar de partículas de nêutrons, de raios 
gama, raio-X, eles são fármacos da radiofarmácia utilizados para 
 fins de diagnóstico. Eles não causam lesões, mas emitem sinais que
podem ser visualizados por determinados equipamentos.
As radiações do tipo gama aparecem no escaneamento dos
aparelhos. Essa radiação também pode ser administrada de forma
endovenosa, subcutânea, vesical, intratecal e até por via oral. O
radiofármaco entra no organismo, sofre uma depuração normal pelo
fígado, com excreção normal, mas com um tempo de meia-vida já
calculado, dosado, por isso o paciente não fica exposto muito tempo
ao produto.
Nos radiofármacos, os nuclídeos podem ser usados diretamente.
Porém, é interessante usar uma partícula radioativa e associá-la a
uma célula (uma molécula ou uma proteína, por exemplo), algo que
vai fazer com essa substância se transforme em uma terapia-alvo.
Essa terapia-alvo é feita pelo radiofármaco.
As radiações alfa e beta terão uma propriedade particular de emissão
de energia, que vai adentrar os nossos tecidos e é capaz de causar
lesão a uma célula maligna.
Já os raios gama serão usados para fazer diagnóstico. Os raios gama
passam pelo corpo todo, por um equipamento que consegue
escanear todo o corpo e fazer um mapeamento do que está sendo
buscado nesse diagnóstico
Para isso acontecer, o farmacêutico fará a manipulação dos
radioisótopos e radiofármacos.
Manipulação dos radioisótopos e radiofármacos
Essa manipulação deve ter, principalmente, ações de segurança.
As atividades que envolvem manipulação de radioisótopos e
radiofármacos na radiofarmácia hospitalar são:
Eluição dos geradores de radioisótopos, feita pelo gerador da 
figura que está mais abaixo.
Manipulação dos radiofármacos.
Controle de qualidade do eluato dos geradores de radioisótopos:
pH, pureza química, pureza radionuclídica.
Controle de qualidade dos radiofármacos: pH, pureza
radioquímica.
Fracionamento e dispensação em doses individuais.
O gerador de radioisótopo acima realiza a eluição. Dentro dele, há
uma coluna de vidro com molibdênio, que é o precursor do tecnécio
99. Na coluna, há um mecanismo em que é injetada uma solução 
 salina que passará por esse mecanismo. Com isso, a coluna 
 ficará com a radiação. A solução voltará a um frasco, guardado em
vácuo, que coletará o material. O centro do cilindro é feito de
chumbo.
O frasco em vácuo vai guardar o eluato, que está com tecnécio 99
(também pode ter um resto de molibdênio e um pouco da coluna de
vidro) e que é uma solução que está pronta para começar a
preparação do radiofármaco.
Aqui, há emissão de raios gama e de pósitrons. Para isso, será usada
tomografia do tipo PET ou do tipo SPECT.
Há o uso do tecnécio 99, mas é possível usar outros radioisótopos, de
acordo com a afinidade desse radioisótopo por algum tecido, ou sua
estabilidade, ou o seu tempo de meia vida.
Radiofármacos para diagnósticos
Imagens diagnósticas: as câmaras planares
Os radiofármacos gama emissores permitem o diagnóstico de
doenças pela aquisição das imagens cintilográficas que são 
 realizadas na gama câmara, podendo ser usada a técnica SPECT-
CT, do inglês, Single Photon Emission Tomography – Computed
Tomography.
Também é usada a PET-CT, do inglês, Positron Emission Tomography
– Computed Tomography, ou seja, em um mesmo equipamento são
realizadas as imagens metabólicas (PET) e imagens anatômicas por
Tomografia Computadorizada (CT).
O paciente recebeu, na radiofarmácia, por solução intravenosa ou
por via oral, a solução que emitirá raio gama. A máquina fará um
escaneamento que mostrará resultados importantes sobre a saúde
desse paciente.
Radiofármacos terapêuticos
O pet scan localiza o tumor, e então pode ser feita a radioterapia
convencional.
A radioterapia alvo dirigida é o futuro desse tipo de tratamento. São
usados receptores específicos nas células tumorais que são 
 utilizados também em outros tratamentos na quimioterapia. Ela
vai direto na célula-alvo, o que diminui bastante a situação da terapia
que não é especí ca e reduz consideravelmente os efeitos adversos
ao paciente.
Abaixo, uma amostra de como as preparações disponíveis no
mercado serão utilizadas no tratamento e no diagnóstico da parte
oncológica. 
Veja que o tecnécio tem grande presença nestas tecnologias.
Radiofármacos para terapia
Tratamento de doenças de forma direcionada.
Atingir alvos específicos tumorais tais como: o câncer da 
 tireóide, linfomas ou metástases ósseas.
A terapia com radionuclídeos tem por objetivo curar, mitigar e/ou
controlar um processo patológico, observando-se poucos eventos
adversos e efeitos colaterais.
O mecanismo da destruição consiste no poder de ionização das
radiações corpusculares (partícula alfa e partícula beta).
Quando a célula tumoral absorve o radionuclídeo, seu DNA 
 pode ser danificado pela ação direta da radiação, que 
 resulta na quebra das fitas duplas contendo as bases
nitrogenadas ou indiretas, por meio da formação de radicais livres
após a interação da
radiação com as moléculas de água presentes nas células. É o
mecanismo de ação do radiofármaco, a forma como ele destrói a
célula.
Características dos radiofármacos para terapias
Ser emissor de radiação particulada, como beta (β-), alfa (α) 
 e elétrons Auger, com energia maior que 500 keV. Esse 
 índice deve ser medido antes que o pro ssional saia da
farmácia.
Ter capacidade de se concentrar o mais especificamente 
 possível no tecido alvo para transferir a ele uma alta taxa de
dose de radiação para destruí-lo, não prejudicando os tecidos
sadios adjacentes.
Nesse caso, o radiofármaco pode também promover efeito
farmacológico
1.
2.
3.
Em relação à meia-vida do radionuclídeo, alguns fatores devem
ser considerados, dentre eles, a cinética de concentração no
tecido alvo. O tecnécio, que é bastante usado, tem t 1/2 de 6
horas
É importante que haja uma compatibilidade entre o tempo 
 necessário para o radiofármacos se concentrar no tecido alvo e a
meia-vida efetiva do radionuclídeo.
1.
2.
Há uma tecnologia sendo pesquisada no Brasil em que o
radionuclídeo tem a capacidade de se ligar a receptores específicos
O radionuclídeo foi tratado e, aplicado o radiofármaco, houve a
melhora do paciente (acima, é possível ver a diferença no fígado
antes e depois do tratamento).
Abaixo, mais exemplos:
Como é feita a radioterapia?
Radioterapia externa ou teleterapia: a radiação é emitida por um 
 aparelho, que fica afastado do paciente, direcionado ao local a ser
tratado, com o paciente deitado. As aplicações são, geralmente,
diárias.
Braquiterapia: aplicadores são colocados pelo médico, em contato ao
local a ser tratado, e a radiação é emitida do aparelho para os
aplicadores. Esse tratamento é feito no ambulatório (podendo
necessitar de anestesia), de uma a duas vezes por semana.
Metade dos pacientes com câncer são tratados com radiações e
o resultado costuma ser muito positivo. É feito de forma
adjuvante.
Para muitos pacientes, é um meio bastante e caz, fazendo com 
que o tumor desapareça e a doença que controlada, ou até
mesmo curada.
Quando não é possível obter a cura, a radioterapia pode
contribuir para a melhoria da qualidade de vida.
Isso porque as aplicações diminuem o tamanho do tumor, o que
alivia a pressão, reduz hemorragias, dores e outros sintomas,
proporcionando alívio aos pacientes.
Segundo o INCA, são:
Quais os benefícios da radioterapia?
Fadiga.
Reações cutâneas (estomatite); o paciente pode apresentar
ulcerações.
Perda de cabelo.
Alterações nas taxas sanguíneas.
Náuseas e vômitos.
Perda de apetite.
Possíveis efeitos colaterais da radioterapia
Principais radioisótopos usados na Medicina
Existem milhares de isótopos radioativos. No entanto, nem todos
podem ser aproveitados pela medicina.
O uso em procedimentos de medicinanuclear envolve alguns
requisitos, como informa este material da CNEN (Comissão Nacional
de Energia Nuclear).
O ideal é que tenham meia-vida curta, sejam eliminados rapidamente
pelo organismo, absorvidos em maior quantidade por um órgão
específico e liberem baixa quantidade de radiação.
É o caso do iodo-131, utilizado tanto na avaliação da tireoide quanto
no combate a lesões nessa glândula.
O tecnécio-99 é bastante usado na cintilogra a e diagnóstico de
infarto do miocárdio.
Pacientes com metástase nos ossos têm a dor reduzida a partir da
injeção de doses de samário-153.
Cobalto-60 e césio-137 são aplicados na radioterapia, enquanto o
sódio-24 trata lesões.
Para que sejam absorvidos pelo organismo, os radionuclídeos
precisam estar associados a radiofármacos, que são os
medicamentos utilizados em medicina nuclear.
Formados por moléculas que se ligam ao radioisótopo, os
radiofármacos são compostos radioativos administrados no paciente
para possibilitar exames e tratamentos.
Radionuclídeos e radiofármacos
Instrução normativa – IN N. 81, de 16 de dezembro
de 2020 da ANVISA
É o começo de uma revisão feita pela agência.
Regulamenta a lista de radiofármacos passíveis de apresentarem
dados de literatura para comprovação da segurança e eficácia
As substâncias da segunda linha serão associadas a nuclídeos, que
serão transformados em radiofármacos.
É importante ficar atento ao Ph da substância e é preciso validar 
 uma técnica asséptica, evitando contaminantes.
Questão de depuração: o fármaco normalmente tem um tempo de
meia-vida curto (já que emite energia), será depurado, passará por
biotransformação hepática e será excretado via renal.