Piridina: Compostos e Aplicações

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CAPÍTULO 25
Piridina
()
N
Os compostos heterocíclicos insaturados de seis membros podem ser considerados análogos ao benze no pela substi-
-o de um CH2 ou CH por um heteroátomo. Entre os representantes desta classe de compostos, encontram-se a piridina,
:'.4-diidropiridina, a quinolina e isoquinolinas, sendo a piridina um dos mais importantes.
CI
epibatidina
(analgésico)
mesilato de delavirdina
(usado no tratamento de infecções de HIV-1
em combinação com medicação anti-HIV-1)
prialdoxima
(antídoto para envenenamento
por organofosfatos)
~
N
N
\
H Me
QI::-....+ N,N 1- OH
I
Me
nicotina isoniazida
(tratamento de tuberculose)
o
O~
o
~
N OH
5
6-[4-(2,4,4-trimetil-5,6-diidro-4H-tiopiran-3-il)
but-3(E)-en-1-inil]piridina-3-carbóxi éster
(tratamento de acne e psoríase)
ácido 2-ciclopentil
-2-(2-piridil) acético
(tratamento de asma)
138 Piridina
A piridina, de p.f. de - 42 "C e de p.e. de 115 "C, é um líquido incolor, miscível em água e tem odor semelhante
aminas. A piridina é tóxica e a inalação de seus vapores causa danos ao sistema nervoso. É uma base fraca (pKa = -
cf. amina alifática pKa = 10, anilina pKa = 4,58). A piridina, e igualmente a picolina e as lutidinas, é constituinte Cc
de osso e de carvão.°ácido nicotínico (ácido 3-carbóxi piridínico), de p.f. de 236 "C, foi primeiramente obtido pela oxidação do ai
nicotina com KMn04' É produzido comercialmente a partir da 5-etil-2-metilpiridina e, assim como sua amida, pert
grupo das vitaminas B (vitamina B5)' A necessidade diária de um adulto é de cerca de 20 mg, e a deficiência de
nicotínico causa pelagra, uma doença de pele.
A nicotinamida (piridin-3-carboxamida, níacina), de p.f. de 130 "C, é comercialmente produzida pela reação com
em presença de oxigênio da 3-picolina, seguida pela hidrólise parcial do intermediário 3-cianopiridina.
CY
N
NH3, O2
catalisador
)o
od'NH2
N
Os alcalóides piridínicos nicotina (R = eH~, nornicotina (R = H), nicotirina e anabasina são alguns dos produt
turais derivados da piridina.
0",0~ ,\\\\ NI I0-. R
N
0"",,0I I0-. H
N
nicotina (R = CH3)
nornicotina (R = H)
nicotirina anabasina
Nicotina
SÍNTESE DA (5)-NORNICOTINA
o-sr + 82%n-SuLi ••
OPivJ:r!3PiVO•. PivO N
45%
PivO
~ OPiv 'I
~ON
PivO~NH2
PivO
HCI, MeOH. ,. F\~Vl
\~~N/
I
H
(S)-nornicotina
c
95%
~
OPIV
~O
PivO~OH
PivO
Piridina 139
o tabagismo é diretamente responsável por 30% das mortes por câncer, das quais 90% por câncer de pulmão, 25% por
zoença coronariana, 85% por doença pulmonar obstrutiva crônica e 25% por doença cerebrovascular. Outras doenças
-:.uetambém estão relacionadas ao uso do cigarro são: aneurisma arterial, trombose vascular, úlcera do aparelho digesti-
0, infecções respiratórias e impotência sexual no homem.
O piridoxol (piridoxina, 3-hidróxi-4,5-bis(hidroximetiD-2-metilpiridina, vitamina B6) foi primeiramente conhecido
- mo adermina (Kuhn, 1938) devido à deficiência de vitamina B6causar doenças de pele nos animais. Piridoxal (R =
:HO) e piridoxamina (R = CH2NH2) também pertencem ao grupo da vitamina B6' A nicotinamida adenina dinucleotí-
::eo (NAD(±), forma reduzida da NADH) é um componente das oxidorredutases.
Betalaínas são corantes relacionados às cianinas com grupos tetraidropiridinas terminais. Ocorrem raramente como
:. icosídeos em plantas superiores (família das Caryophyllates).
CHO o
IIO-P-OH
I
OH
HO
0-
N
piridoxol piridoxina fosfato de piridoxal
O· cfNH2
'; O O I
11" 0-
O-P-O-P-O~I I O
OH OH
nicotinamida adenina OH OH
dinucleotídeo
Por exemplo, o corante presente na beterraba contém betanidina aglicona.
betanidina aglicona
Os deriva cios da piridina são importantes como fármacos; os derivados dos ácidos nicotínicos são usados como vaso-
dilatadores , anticoagulantes e agentes hipolipidêrnicos; os derivados do ácido isonicotínico (ácido piridino-4-carboxílico),
tais como isoniazida e etionamida, são usados como tuberculostáticos e 2-benzilpiridina, na forma de feniramina, como
antí- histamínico. .
O nifedipino e outras 1,4-diidropiridinas correlatas são importantes como agentes anti-hipertensivos (antagonistas de
Ca2+). São preparados pela síntese clássica de Hantzsch do éster acetoacético, um arilaldeído e NH3. O ácido niflúmico é
usado como um antí-reurnátíco e analgésico; a sulfapiridina foi um dos primeiros agentes bactericidas da classe das sulfo-
namidas a ser usado.
140 Piridina
S NH~ÓH-NH2
N
isoniazida
Ox9~II~ h
N
H CN
c-,
N
etionamida feniramina
QO
N N-S02I
H
sulfapiridina
C02H
(X»CF
I 3
H
ácido niflúmico
o
nifedipino
Outros derivados piridínicos com atividade biológica são os herbicidas Paraquat e Diquat.
NOMENCLATURA
Grupos piridil
Ó
N
Q
N
((
N
3- ou r3-piridil 4- ou -y-piridil2- ou a-piridil
Íon piridínio
Diidropiridinas
a: HH6
N HO N
H I
3,4 2,5 H
1,4
H
d~
N H
2,3
UH
N H
\
H
1,2
Piridina 141
Tetraidropiridinas
H Hv:
H
H H
H
H N
Nomes triviais de derivados da piridina
QN
picolina
(2-metil piridina)
ácido picolínico
REAÇÕES
H H
:V
H ~
H
/12
((
N
lutidina
(2,3-dimetil
piridina)
ácido nicotínico
colidi na
(2,3,4-trimetil
piridina)
ácido isonicotínico
Para a piridina, as seguintes reações podem ser preditas com base em suas estruturas 'eletrônicas:
Estruturas de ressonância
4
0-. I6::-"'" 2
N
• reagentes eletrofílicos são atacados preferencialmente pelo átomo de nitrogênio e pelos átomos do CI), enquanto re-
agentes nucleofílicos atacam preferencialmente os átomos do Co; e "{;
• a piridina participa de reações de substituição eletrofílicas (SEAr)mais relutantemente; porém, mais facilmente, de substitui-
ções nucleofílicas (SNAr) do que o benzeno,
• a piridina sofre isomerizações de valência térmica e foto quimicamente análogas ao benzeno.
142 Piridina
Reações de substituição eletrofilicas
As reações de SEArocorrem mais lentamente com a piridina do que com o benzeno, usualmente demandam COG ~
drásticas e ocorrem exclusivamente na posição 3. A reatividade da piridina é comparável à do nitrobenzeno.
Em reações de SEArem meio fortemente ácido (nitração ou sulfonação), esta reatividade é similar à do 1,3-dinitrobe::
A basicidade do nitrogênio na piridina é crucial para decidir se a reação de SEArem meio ácido envolve a piridinz
ou o íon piridínio posteriormente desativado. Por exemplo, piridinas com pKa 1 são nitradas via espécie pro
enquanto, no caso de piridinas com pKa 2,5, a base livre está envolvida. Como esperado, substituintes doadores a
tam a reatividade da SEAr.
o
N
Sulfonação
A sulfonação da piridina com oleum a 250°C cata lisada por Hg(II) produz o ácido 3-sulfono-piridínico.
° efeito do Hg(II) nesta reação é atribuído à coordenação deste com o átomo de nitrogênio e supressão
protonação do nitrogênio. A sulfonação da piridina a 360°C ou o aquecimento do ácido 3-sulfono-piridínic
esta temperatura produz o ácido 4-sulfono-piridínico, o que indica o controle termodinâmico da substituição -
posição 4.
Piridinas alquil substituídas mostram algumas peculiaridades, e a sulfonação da 2-, 3- e 4-picolina sempre prod
ácido (2-, 3- ou 4-) 5-sulfõnico.
2-, 3-, 4-picolina
2,6-Di-tere-butilpiridina é convertida no ácido l3-sulfônico em condições suaves (S03' SOzlíq., -10 °C), enquanto 2. -
lutidina não sofre substituição no anel com oleum, mas produz N-sulfonado pela adição de S03 ao nitrogênio. Com oleu
a altas temperaturas, a sulfona é obtida juntamente com o produto bicíclico.
M oleum M~ I
S03-
-;/ S03H -;/ -;/
S03 oleum•• ~~ -10°C ~ 250°C ~N N N
A pronta formação do ácido sulfõnico indica impedimento estérico imposto pelos grupos tere-butila ao ataque.
de modo que o átomo de nitrogênio não possa atacar o S03' ocorrendo somente substituição no anel ativado pelo
grupos alquil.
Halogenação
A halogenação da piridina ocorre com cloro ou bromo elementar a altas temperaturas. 3-Halo- e 3,5-dialopiridinas são
formadas a aproximadamente 300°C, como resultado de um processo iônico SEAr.
Piridina 143
o
N
Em temperaturas superiores a 300°C, 2-halo- e 2,6-dialopiridinas são produzidas, provavelmente, por ummecanismo
radicalar,
Comparativamente, pouco é conhecido sobre outras reações de substituição da piridina. Exceções são os sistemas
atívados, por exemplo, 3-hidroxipiridina sofre acoplamento aza-, carboxilação e aminoalquilação. Seu O-etil éter pode
-er alquilado no anel via o método de Friedel-Crafts.
Reações de substituição nuc1eofílica
Como esperado, N-, 0-, S- e C- nucleófilos atacam os átomos de carbono do anel piridínico. A adição do nucleófilo
e eliminação de um substituinte da piridina como grupo de partida ocorre em um processo de dois passos. Um
exemplo é uma reação SNArcom regeneração de um sistema heteroareno. Reações SNArna piridina ocorrem prefe-
rencialmente nas posições 2- e 4- e menos facilmente na posição 3-, como indicado por estudos de reatividade
relativa de halopiridinas (por exemplo, cloropiridina + NaOEt a 20°C: velocidades de reação relativas 2-Cl = 0,2, 4-
Cl = 1, 3-Cl = 10-5). .
e+Nu »- Q-x
e - Nu
e-x QN Nu.----------Nue
x = halogênio, H
Nu- = NH
2
-, HO-, RO-, RS-, RLi, AIH
4
-, NH
3
, aminas
Nucleófilos fortes, como amidas, compostos organolítios e hidróxidos, reagem a altas temperaturas de acordo com o
esquema de SNAraté com piridinas, embora o íon hidreto seja um grupo de partida pobre.
Com 3-halopiridinas, a substituição nucleofílica ocorre via um mecanismo arino. Por exemplo, a reação da 3-cloropiridina
com KNH2 em NH3 líquida produz uma mistura de 3~e 4-aminopiridina, o que é indicativo de uma 3,4-diidropiridina
como um intermediário.
U::--..
I
CI __K_N_H2~/" NH3Iíq·
»-
-33°C
N -HCI ~o] 8N
majoritário
As reações de SNArem íons N-alquilpiridínio possuindo grupos de partida nos átomos de carbono do anel ocorrem
muito mais rapidamente que na piridina. Isto aplica-se especialmente para a posição 2 (por exemplo, sal de cloro-N-
piridínio + NaOEt em EtOH a 20°C: velocidades relativas de reação 2-Cl = 1011, 4-Cl = 106, 3-Cl = 105, velocidade = 1
para 4-cloropiridina).
144 Piridina
eNu: -.•---i.~UNU
~ x
R
r..
G:J N Nu
I
R
-x e
A reação de Chichibabin é historicamente a primeira reação SNArconhecida para a piridina, pois envol -e -
com amideto de sódio (em tolueno ou dimetilanilina) e produz 2-aminopiridina, regiosseletivamente.
o mecanismo (simplificado) da reação de Chichibabin considera os seguintes aspectos: perda do hidrogêru
posição 2 como um íon hidreto, controle da regiosseletividade pela coordenação do sódio no complexo de aé( -
e formação do intermediário amideto. A seqüência de reação é provavelmente mais complexa e começa com a ::
ordenação da piridina à superfície do NaNH2•
A formação do complexo e também a transferência de um elétron (TSE) para o heterociclo é uma possibilidace
Esta seqüência é sugeri da pela formação de produtos oriundos da dimerização de um radical, como na reação --
Chichibabin sobre a acridina.
Na reação de alquil- ou aril-lítío com piridina, como na reação de Ziegler, também ocorre com substituição =-
posição 2.
-NaH
Na -NH2""'Na-NH2= ,= ,
NH2-Na----
o
N
+ RLi
-LiH (lR
À
:-2H,,
QH
I R
H
Na reação do fenilítio com a piridina, o aduto primário e seu produto protonado, 1,2-diidropiridina, podem ser isola-
dos. O complexo (R = C6H5) é transformado em 2-fenilpiridina.quando aquecido a 100 "C,
A introdução de vários grupos alquil via reação de Ziegler também é possível. A R,iridina e o terc-butilítio reagem a
-70°C, produzindo 2,6-di-terc-butilpiridina através dos compostos mono e dilitiados, e em temperatura superior pro-
duzem também o 2,4,6-tri-terc-butilpiridina.
,/~
~ /,///
, ,//<-LiH
U~-----~G~%-----·
e_~ R
Li®
Piridina 145
o
N
tere-Buli ••
Ho
I H
Li
Li
H
tere-Buli ••
N
I
Li
H
tere-Buli
~
::-...
N -LiH
A substituição na posição 4 da piridina é também possível com compostos organolítios. Por exemplo, 2-lítio-1,3-
itiana forma o produto 4-substituído; dialqui1cuprato de lítio, na presença de agentes acilantes, forma principalmente
_ 4-diidropiridinas; e LiCu(CH~z forma dois produtos na presença de CICOzCH3·
fi
Ó
N oN LiCu(CH3hCIC02CH3 •• 0+N
I
C02CH3
majoritário
A piridina forma complexos com reagentes de Grignard. Em analogia com a reação de Ziegler, principalmente
--odutos 2-substituídos são obtidos com RMgX livre de éter. Por exemplo, com n-BuMgI uma mistura de 2- e 4-n-
tilpiridinas é formada (1:100) e, na presença de excesso de Mg, a proporção do complexo diidropiridina aumenta
-ara 3:1. No entanto, se cloreto de butila e Mg sofrem reação em piridina quente, então o produto 4-substituído é
. tido, na maioria das vezes, exclusivamente (1:100). Outros metais (Li, Na) catalisam esta reação.
I
I
+M:
I
IL.. •
M = Metal
RMgX o
N
U+N R
H R Ã
Õ---,
e~
MgXEB
H
ÕeN
MEB
RMgX
----------,.-M
Uma mudança no mecanismo da reação para um processo radical ar é sugerida para a reversão na regiosseletividade
alquilação. A transferência de um elétron do metal para a piridina produz o ânion radical que reage com RMgXpara
rmar a l,.4-diidropiridina e, finalmente, a piridina substituída na posição 2 ou 4.
IÇÕES DE NUCLEÓFILOS A ÍONS PIRIDÍNIO
Íons NalquilRiridínios sofrem adição de íons hidróxidos reversível e exclusivamente na posição 2, formando 2-hidróxi-
_Z-diídro-jv-alqúilpiridínas (pseudobases), que podem ser oxidadas por oxidantes suaves para Nalquil-2-piridonas.
----
-2H
146 Piridina
Íons piridínio com substituintes aceptores no nitrogênio também sofrem adição de 0- e N-nucleófilos via C-2 para ~
o produto alquilado. Este processo é seguido pela abertura do anel, provavelmente em um processo eletrocíclico, I'. -
2 resultando na formação dos 1-azatrienos (reação de Zincke, conforme a transformação correspondente do íon pir .:
0112 +Nu8• ~H ·NMNU
I I Nu I
A A A
A= substituinte aceptor (ex.: CN, 803, 2,4-dinitrofenil)
o aldeído é obtido do sal de N-2,4-dinitrofenilpiridínio com álcali aquoso e, pela sua hidrólise, é formado
glutaconaldeído. A abertura do anel com anilina e uma troca adicional de amina produz o bisanil do glutaconaldeíór
-HCI
~ H20
,)1 "A -Ar-NH/"
HN H O
I
Ar
f.1
HO H O
Ar- 2,4-dinitrofenil
o
Ânions de compostos com CH ácidos (ex.: éster malônico) adicionam-se aos íons piridínios, principalmente no
C-4. Substituintes já presentes na piridina permitem seqüências de reação interessantes. Isto é exemplificado pela
formação do derivado 2,7-naftiridina a partir do sal quaternário da nicotinamida e do és ter malônico.
r'l(/(NJyNH2 +
Ar O
Ar = 4-nitrofenil
C02EtcÇHCO Et 1) -HOEt2 2) -2H(N ~ NH2 JO (N
Ar O Ar
REATIVIDADE DE CADEIAS LATERAIS DA PIRIDINA
Alquilpiridinas participam de reações semelhantes às do benzeno, tais como halogenação de cadeias laterais e
funcionalização oxidativa. Isto é mais pronunciado nas posições 2- e 4- do que na posição 3-. Experimentos de troca
H/D em 2-,3- e 4-picolinas com uma velocidade relativa de troca de 130:1:1810 (MeOD/MeONa a 20 °C, em tolueno
= 10-5) demonstram este fato que se deve à ressonância de estabilização dos carbânions correspondentes com a parti-
cipação do nitrogênio do anel, o qual não está disponível para o ânion 3-piridil.
Piridina 147
Carbânions 2- e 4-alquilpiridínios podem ser gerados em condições tipicamente termodinâmicas (equilibração) ou em
presença de bases fortes (amidetos de metais alcalinos e compostos organolítios) em meio aprótico ou, ainda, por bases
fracas (hidróxidos, alcoolatos ou aminas) em meio prótico.
Sob catálise ácida ou em presença de ácidos de Lewis, 2- e 4-alquilpiridinas do tipo anterior estarão em equilíbrio com
bases metilênicas tautoméricas, as quais podem atuar como enaminas.
Íons alquilpiridina e N-alquilpiridínio participam de reações catalisadas por bases ou ácidos com reagentes eletrofílicos
preferencialmente nas posições 2- e 4-"benzílicas". Por exemplo, o grupo CH3 das 2- ou 4-picolina pode ser alquilado,
carboxilado e acilado via condensação de Claisen. As adições aldólica, aldólica múltipla e condensação aldólica também
são possíveis.
o CH20HII
HOCH26CH20HC6H5CH 2)AC20:?' AcOH CH20••• ~:::--
N N N
-
..
~ ~..
2)
N
I
H
148 Piridina
Por exemplo, a síntesede 3,4-dietilpiridina é-efetuada pela desprotonação seletiva da metila da posição 4 da 3-etil----:-
metilpiridina seguida de alquilação.
SÍNTESE
Algumas rotas principais são utilizadas para a preparação de anéis piridínicos.
/CC C
I IC C
N
tC"'"C .....C 0- CC..........CI I - IC C C /C
N N N
Via cic1ocondensação
Compostos 1,5-dicarbonílicos
Os compostos l,5-dicarbonílicos, sob tratamento com NH3, são ciclocondensados para formar 1,4-diidropiridinas, as quais
são desidrogenadas e formam piridinas. A formação de diidropiridinas pode ser vista como a formação de uma dupla enamina.
Se o substituinte R contém um a-CHz, a condensação aldólica intramolecular para formar cicloexanonas compete com a
formação de l,4-diidropiridina. Isto pode ser evitado usando-se hidrocloreto de hidroxilamina para a ciclocondensação.
Nesses casos, a desidrogenação torna-se trivial, devido ao intermediário N-hidroxilado permitir a eliminação de H20, produ-
zindo diretamente o derivado piridínico.
11\ ~~~~()\ + ('y\
~OO~ ,ANY-J O~
I
H2NOH~HCI H
EtOH
(X)
N
Piridina 149
l,5-Dicetonas podem ser obtidas pela adição de Michael de um enolato ou uma enamina a compostos carbonílicos
,13-insaturados. A funcionalidade 1,5-dicarbonílica pode ser substituída pelo 2-alcoóxi-3,4-diidro-2H-piranos (5-
etoaldeído mascarado), os quais são obtidos pela reação de hetero Diels-Alder de l3-enonas e éteres vinílicos que, por
- atamento com hidroxilamina, fornecem piridinas.
~ R' R'
A_ + ( ----.. ~ OEt
R O OEt RAO~
Dialdeídos glutacônicos
Dialdeídos glutacônicos sofrem ciclização com NH3 e geram piridinas. N-Óxido de piridínio e íons piridínio N-substituí-
os são produzidos com hidroxilamina e aminas primárias, respectivamente. Com ácidos, o íon pirílio é formado reversivel-
mente; assim, derivados da piridina também podem ser obtidos pela reação do íon pirílio com NH3 e aminas primárias.
Pent-2-ene-l,5-dionas são intermediários na formação de 3-acilpiridinas a partir de 1,3-dicetonas e NH3 e resultam de uma
condensação de Knoevenagel de duas moléculas de f3-dicetona.
Condensação de Knoevenagel
A condensação de Knoevenagel é uma reação tipo aldol catalisada por base, e o mecanismo depende do substrato e do tipo
de catalisador usado. Na síntese de piridinas, ela permite a síntese de compostos 1,5-dicarbonílicos.
Mecanismo da condensação de Knoevenagel
F'
150 Piridina
Reação
5-Aminopentadienonas formadas pela adição do éster f3-aminocrotônico e nitrilas ao aldeído- ou às cetonas acetílê
ciclizam termicamente com perda de HzO, formando derivados do ácido nicotínico.
Reação
Mecanismo
A ciclocondensação do éster f3-aminocrotônico com compostos dicarbonílicos também ocorre via intermediários
5-aminopentadienônicos, formando derivados do ácido nicotínico.
Reação
Mecanismo
Piridina 151
Numerosas alquilpiridinas são formadas em fase gasosa pela interação dr compostos carbonílicos com NH3.O curso destas reações é complexo e ainda pouco entendido; por exemplo, 2,6-dietil-3-metilpiridina é formada
de dietilcetona e NH3. Esse processo ocorre com a oxidação ou desidrogenação da dietilcetona formando vinil
cetona. A combinação de duas cetonas conduz à 1,5-dicetona que, após ciclocondensação com NH3 seguida de
desidrogenação, produz 1,4-diidropiridina.
2% Pt-Si02 ~ .------:
~~I~ 'N !-2H,
2~
O
300°C
,,
:-2H,,•
~
O
~
O--------------~
íntese de Hantzsch
A síntese de Hantzsch da piridina é um método de considerável abrangência e flexibilidade. Na condensação de qua-
::0 componentes, duas moléculas de um composto [3-dicarbonílico reagem com um aldeído e NH3, formando 1,4-
diidropirimidinas que podem ser desidrogenaçias a piridinas.
omnação da enamina
_lecanismo
R1 = COR, C02R
R2, R3 = alquil, aril, H
Geração do dialocarbeno
x,,~.,---.-;B8 desprotonação ....1xx)] l
x H -BH· L J
GHX3, onde X = GI, Br, I
~~ ==:GX2
Dialocarbeno
152 Piridina
A formação das 1,4-diidropirimidinas ocorre por duas rotas: na primeira, NH3 e o composto ~-dicarbonílico co
nam-se para formar uma ~-enarninona, enquanto o aldeído e o composto dicarbonílico interagem para produzir ,-
cetona a,~-insaturada, resultante de uma condensação de Knoevenagel; na segunda, uma adição de Michael da enamia;
à cetona a,~-insaturada forma as 5-aminopent-4-enonas que, em seguida, sofrem ciclocondensação. De forma alteres-
tiva, as duas moléculas do composto ~-dicarbonílico interagem com o aldeído via condensação de Knoevenagel se -
da pela adição de Michael, formando o sistema 1,5-dicarbonílico que sofre ciclocondensação com NH3·
Et02C~
2 +
O
Em modificações da síntese de Hantzsch, ~-enaminonas deslocam uma molécula do composto l3-dicarbonílico, e a
enona sofre uma ciclocondensação com a ~-enaminona ou os compostos 1,5-dicarbonílicos com NH3·
Rearranjo de Ciamician-Dennsted
o rearranjo do pirrol para formar 3-halo piridina ocorre sob tratamento com dialocarbenos gerados de halofórrnio
(CHX3, onde X = Cl, Br e I) na presença de excesso de uma base forte (NaOMe).
Reação
Q
I
H
base forte crx
N
3-Halo piridina
Mecanismo de reação
Oí\ inserção de-=CX2 _~c~a:!.!rb~e:<!.n"",o~-'I"~
NV
I
H
-_BXH•• Ç)/X
3-Halo piridina
As iminas com substituintes aceptores, por exemplo, a N-tosilimina do éster glioxílico, adicionam-se a 1,3-dienos (ex.:
2,3-dimetilbuta-l,3-dieno) para produzir tetraidropiridinas. A eliminação de ácido sulfínico, saponificação e desidrogenação
conduzem a ácidos 2-carboxílico piridínicos.
Piridina 153
Síntese via cic1oadição
N-Fenilaldiminas u,[3-insaturadas reagem como l-azadienos com ácido maleico fornecendo tetraidropiridinas. Estas,
por sua vez, podem ser convertidas à correspondente piridina por desidrogenação.
-
A isomerização térmica de 2H-azirinas amino-substituídas resulta na formação de 2-azadienos. Esses intermediários
reagem com alquinos ativados, por exemplo, com éster acetilenodicarboxílico (EAD), em uma reação de Diels-Alder,
gerando diidropiridinas que aromatizam com eliminação de amina e formam o éster 3,4-dicarboxílico piridínico.
A ligação C=N, fracamente dienofílica das nitrilas, sofre ciclo adição [4+2] com dienos convencionais somente sob con-
dições severas e quando ativada por substituintes aceptores fortes. Por exemplo, benzonitrila e tetrafenilciclopentadienona
reagem formando pentafenilpiridina via um intermediário bicíclico seguido de descarboxilação. A trifluoroacetonitrila e o
3-butadieno fornecem 2-trifluorometilpiridina após desidrogenação térmica da diidropiridina inicialmente formada.
CF3
I
C
111
N
400°C,
fase gasosa. ••
Intese via transformação de anéis
Furanos com funcionalidade acil ou carboxila na posição 2 são transformados em 3-hidroxipiridinas-2-substituídas pela
zção de NH3 na presença de sais de amônio. As 5-aminodienonas são propostas como intermediárias.
154 Piridina
Uma rota elegante partindo de ésteres 5-alquilfuro-2-carboxílicos leva a 3-hidroxipiridinas-6-substituídas. Ocorre via 1,
metoxilação eletrolítica do sistema furânico e, através do tratamento do diidrofurano com a amônia, obtemos a correspon-
dente arnida carboxílica que, submetida ao tratamento com LiAlH4, leva à amina furânica correspondente. Sob tratamem
com ácido aquoso, o tetraidrofurano, obtido pela hidrogenação do intermediário diidrofurânico, fornece a 3-hidroxipiridoI12.
(Y0H
~NAO
I
H
Os oxazóis reagem como 2-azadienos com alquenos, produzindo derivados da piridina de vários tipos. Com enaminas .
inaminas ou diazinas e triazinas, sofrem reações de Diels-Alder com demanda inversa de elétrons. Isso leva a piridinas
cicloadição de 1,2,4-triazina.
Vários diazepinos formam piridinas via contração do anel. Por exemplo, a termólise de l-etoxicarbonil-4-metil-lH-l,2-diazep'
leva à 4-metilpiridil-2-carbamato via isomerização de valência, O diazanorcaradieno gerado sofre quebra da ligação N-N co
aromatização. Por outro lado, etóxido de sódio abre anéis de sete membros, gerando a formação de eZ,Z)-cianodieno que reciclíza
para formar 2-amino-3-metilpiridina com ruptura da funcionalidade uretana.