RESUMO ANTI HISTAMÍNICOS

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ANTI-HISTAMÍNICOS
· HISTAMINA: encontrada em plantas e em tecidos animais.
· Formada pela descarboxilação do aa L-histidina (enzima histidina-descarboxilase). Histamina é armazenada ou inativada. Maior parte é armazenada em grânulos nos mastócitos ou basófilos. Quantidade relacionada à quantidade de mastócitos.
· Mastócitos são numerosos nos locais de lesão tecidual potencial: nariz, boca e pés; superfícies corporais internas; vasos sanguíneos em pontos de pressão e bifurcação.
· É encontrada no cérebro onde atua como NT (controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação, regulação do peso corporal, sono e vigília).
· Célula enterocromafin-símile (ECS) do fundo gástrico também armazena histamina.
· Sofre metabolização rápida.
· Eliminada na urina na forma de metabólitos.
· ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO
· Reservatório de renovação lenta: localiza-se em mastócitos e basófilos. Extrusão pode ser desencadeada por processos alérgicos, anafilaxia ou destruição celular em decorrência de traumatismo, exposição ao frio ou outras agressões.
· Reservatório de renovação rápida: localiza-se em células ECS gástricas e neurônios histaminérgicos do SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e neurotransmissão.
· EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS ORGÂNICOS
· Efeitos potentes sobre os músculos cardíaco e esquelético, sobre determinadas células endoteliais e nervosas, sobre as células secretoras do estômago e sobre células inflamatórias.
· Sistema nervoso: estimulante das terminações nervosas sensitivas, sobretudo das que medeiam a dor e prurido = efeito mediado por receptores H1 = resposta e reações urticariformes a picadas de insetos e urtiga. Concentrações elevadas locais também podem despolarizar as terminações nervosas eferentes. Neurônios respiratórios envolvidos na sinalização da inspiração e da expiração são modulados por receptores H1. Receptores H1 e H3 desempenham importante papel no apetite e na saciedade. Importante na manutenção de ciclos de sono-vigília, processos cognitivos (atenção, memória e aprendizagem). 
· Sistema cardiovascular: redução da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento da FC (pequeno e pouco aumento da contratilidade). As alterações da pressão são produzidas pela ação vasodilatadora direta da histamina sobre as arteríolas e os esfíncteres pré-capilares; o aumento da FC envolve tanto ações estimuladoras da histamina sobre o coração quanto taquicardia reflexa. Pode ocorrer rubor, sensação de calor e cefaleia, devido à vasodilatação = ativação do H1 e liberação de NO endotelial.
· Secreção gástrica: poderoso estimulante da secreção de ácido e, em menor grau, da secreção de pepsina e de fator intrínseco = ativação de H2 = aumento da atividade da adenililciclase (↑do AMPc e do Ca+ intracelular).
· Músculo liso: contração de algumas fibras e relaxamento de outras. Provoca broncoconstrição mediada por H1, provoca contração do músculo liso intestinal, também mediada por H1. Pode induzir o parto no caso de anafilaxia. Dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Entretanto, as veias se constringem. Contrai células endoteliais vasculares.
· RECEPTORES DA HISTAMINA
· H1: músculo liso, endotélio, cérebro = Gq (↑ IP3. DAG). Agonista: histaprodifeno. Antagonista: ANTI-HISTAMÍNICOS/ANTI-ALÉRGICOS: mepiramina (agonista inverso); tripolidina, cetirizina.
· H2: mucosa gástrica, músculo cardíaco, mastócitos, cérebro = Gs (↑ AMPc). Agonista: antamina. Antagonista: cimetidina (agonista inverso); ranitidina (agonista inverso); tiotidina. 
· H3: autorreceptores e heterorreceptores pré-sinápticos, cérebro, plexo mioentérico, gânglios da base, hipocampo, córtex, outros neurônios = Gi ( AMPc). Agonista: R-α-metil-histamina; imetite; imepipe. Antagonista: tioperamida; clobempropite; tiprolisante (agonistas inversos); iodofempropite.
· H4: eosinófilos, neutrófilos, células T CD4, mucosa gástrica = Gi ( AMPc). Agonista: clobempropite; imetite; clozapina. Antagonistas: tioperamida (agonista inverso).
· FISIOPATOLOGIA
· Reações alérgicas provem a liberação de substâncias que ativam a cascata do complemento e também liberam histamina dos mastócitos e basófilos.
· Alérgeno causa a ativação de linfócitos B, que secretam IgE, a qual opsoniza os mastócitos (exposição inicial). O alérgeno então realiza uma ligação cruzada com a IgE, ocasionando na degranulação dos mastócitos (exposição subsequente).
· Reação de hipersensibilidade mediada pela IgE. Causa rinite alérgica e urticária.
· Receptores H1 na mucosa nasal e nos tecidos locais: dilatação dos vasos sanguíneos e aumento da permeabilidade vascular = EDEMA.
· Congestão nasal, prurido, espirros e lacrimejamento = histaminas e outros (cininas, prostaglandinas e leucotrienos).
· Anafilaxia: extrusão de grânulos de mastócitos sistêmicos. É desencadeada em indivíduo previamente sensibilizado. Há vasodilatação sistêmica, causando hipotensão grave. Ocorre broncoconstrição e edema de glote.
· ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
· Antagonistas fisiológicos: EPINEFRINA = exerce ação sobre o músculo liso oposta à da histamina, porém atuam em diferentes receptores.
· Inibidores da liberação: reduzem a degranulação dos mastócitos desencadeada imunologicamente pela interação antígeno-IgE = cromoglicato de sódio e nedocronila. Tratamento da asma. Agonistas de receptores β2-adrenérgicos também possuem essa ação.
· Antagonistas dos receptores histamínicos: ainda não se possuem antagonistas para os receptores H3 e H4.
· ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1
· São divididos em agentes de primeira e segunda geração, que se distinguem pelos efeitos sedativos relativamente fortes da maioria dos fármacos de primeira geração, pois possuem menos distribuição no SNC. Os de primeira geração te maior tendência a bloquear receptores autônomos. Todos são aminas estáveis.
· Rapidamente absorvidos após administração oral, com concentrações sanguíneas máximas em 1-2h. Distribuem-se amplamente por todo o corpo.
· Sofrem extensa metabolização no fígado. Alguns de segunda geração são metabolizados pelo sistema CYP3A4 (sujeitos a interação com o cetoconazol que o inibe).
· Duração efetiva de 4-6h após dose única. Os de segunda geração tem ação mais longa.
· Agentes mais recentes são menos lipossolúveis.
· Ligação competitiva reversível ao H1. Vários são agonistas inversos. Potência insignificante em receptores H2 e pouca no H3.
· Sedação: comum dos antagonistas de primeira geração. Em alguns fármacos, efeito é proeminente o suficiente para torná-los soníferos. Efeito assemelha-se ao de agentes anti-muscarínicos. Crianças podem apresentar excitação ao invés de sedação. Os de segunda geração podem apresentar pouca ou nenhuma ação sedativa ou estimulante. Esses também exercem menos efeitos autônomos.
· Ações antinauseantes e antieméticas: os de primeira geração apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose, porém são menos efetivos quando esta já se estabeleceu. 
· Efeitos antiparkinsonismo: difenidramina = efeito supressor significativo sobre os sintomas extrapiramidais associados a fármacos antipisicóticos. É administrada via parenteral.
· Ações antirreceptores colinérgicos: muitos de primeira geração, em particular os dos subgrupos da etanolamina e da etilenodiamina, exercem efeitos semelhantes ao da atropina em receptores muscarínicos periféricos = benefícios na rinorreia não alérgica, mas pode causar retenção urinária e visão embaçada.
· Ações bloqueadoras de receptores adrenérgicos: efeitos bloqueadores sobre receptores α, sobretudo os do subgrupo da fenotiazina (prometazina). Pode causar hipotensão ortostática.
· Ação bloqueadora da serotonina: de primeira geração, notavelmente a ciproeptadina.
· Anestesia local: vários de primeira geração. Bloqueiam os canais de sódio em membranas excitáveis. Difenidramina e prometazina são mais potentes do que a procaína. Um pequeno número também bloqueia canais de K+.
· Outras: cetirizina = bloqueia também a liberação de outros mediadores da inflamação pelos mastócitos,o que pode ser resultado de um bloqueio do H4, não do H1.
· REAÇÕES ALÉRGICAS: geralmente são os fármacos de primeira escolha. No caso da rinite alérgica (febre do feno) são os de segunda linha, depois dos glicocorticoides administrados por spray nasal. Na urticária, são os fármacos de escolha. Já na asma brônquica são, em geral, ineficazes.
· Bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para a formação de edema.
· Supressão da vi ado NF-κB.
· Primeira e segunda geração são igualmente eficazes.
· Na dermatite atópica, agentes como a difenidramina, são usados pelos seus efeitos colaterais sedativos, que reduzem a percepção do prurido.
· Na febre do feno, são escolhidos procurando-se menores efeitos sedativos. Por isso os de segunda geração são os mais escolhidos. São também mais utilizados no tratamento da urticária crônica.
· CINETOSE E DISTÚRBIOS VESTIBULARES: escopolamina e outros de primeira geração são os mais efetivos. OS anti-histamínicos de maior eficiência são a difenidramina e a prometazina. O dimenidrato, suado quase exclusivamente no tratamento da cinetose é um sal de difenidramina. As piperazinas (ciclizina e meclizina) apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose e são menos sedativas do que a difenidramina na maioria dos pacientes.
· São mais efetivos quando associados à efedrina e anfetamina.
· NÁUSEAS E VÔMITOS DA GRAVIDEZ: derivados da piperazina têm efeitos teratogênicos. Evidências também no uso da doxilamina associada à piridoxina.
· TOXICIDADE: sedação, ação antimuscarínica; excitação e convulsões (em crianças) são menos comuns. A alergia é relativamente comum após o uso tópico. Os efeitos da superdosagem sistêmica assemelham-se aos da superdosagem da atropina e são tratados da mesma maneira. A superdosagem de astemizol e terfenadina pode induzir arritmias cardíacas.
· INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: agentes de segunda geração com cetoconazol itraconazol e antibióticos macrololídeos = arritmias ventriculares letais (inibem a CYP3A4). Envolve o bloqueio dos canais de potássio HERG no coração = terfenadina e astemizol.
· ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
· Reduzem a secreção gástrica de ácido. Toxicidade baixa. 
· Bloqueio dos receptores H2 é muito seletivo (não há bloqueio H1). Ex.: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina.