COMPLICAÇÕES DO DM2

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ANA LUÍSA RUBIM
COMPLICAÇÕES DO DM2
Patogênese das complicações do diabetes melito 
No DM de longa duração, sobressaem as complicações decorrentes do acometimento macrovascular (artérias de médio e grande calibres) e microvascular (disfunção capilar, particularmente em rins, retina e nervos). 
A patogênese de tais complicações é complexa, dela participando fatores como resistência à insulina e obesidade visceral; no entanto, pelo menos quanto à doença microvascular, a hiperglicemia persistente parece constituir, por si só, uma espécie de mediador-chave, a ponto de justificar, nos diabéticos, a manutenção dos níveis sanguíneos de HbA1c abaixo do valor crítico de 7%. 
Como nos diabéticos todas as células estão igualmente expostas à hiperglicemia, poder-se-ia arguir por qual razão o endotélio dos capilares retinianos, as células do mesângio glomerular e os neurônios e as células de Schwann dos nervos são tão vulneráveis aos seus efeitos. Para responder a essa pergunta, deve-se partir do princípio de que a maioria das células, quando expostas à hiperglicemia, são capazes de manter constante a concentração de glicose em seu interior por reduzirem o transporte do monossacarídeo através da membrana citoplasmática. 
Ao contrário, as células mencionadas não o fazem de forma tão eficiente quando expostas a elevadas concentrações de glicose. Por isso mesmo, ao se buscar explicação para os efeitos danosos da hiperglicemia, devem-se privilegiar mecanismos que atuam no interior das células e não fora delas. Identificam-se cinco mecanismos, relacionados com diferentes vias metabólicas, por meio dos quais a hiperglicemia persistente exerce seus efeitos deletérios sobre os vasos sanguíneos, sobretudo capilares, e, em consequência, sobre os tecidos por eles irrigados. Esses mecanismos incluem: 
■ Aumento da atividade da via dos polióis, em que há conversão da glicose em sorbitol catalisada pela enzima aldose redutase, com consumo de NADPH. NADPH é necessário também na reação da glutationa redutase na regeneração da glutationa, esta um importante mecanismo antioxidante. Redução do NADPH (por consumo na via dos polióis) favorece o acúmulo de espécies reativas de O2 (estresse oxidativo) 
■ Formação de produtos finais de glicosilação avançada (AGE). AGE formam-se por reação não enzimática de derivados da glicose (p. ex., glioxal) com grupos amino de proteínas. Hiperglicemia favorece a formação de AGE. AGE: (1) ligam-se a receptor específico (RAGE), permitindo a expressão da via de sinalização AGE-RAGE em macrófagos, linfócitos T, endotélio e músculo liso, com uma série de consequências (liberação de citocinas próinflamatórias e fatores de crescimento, aumento da atividade pró-coagulante, geração de espécies reativas de oxigênio e proliferação de músculo liso); (2) estabelecem ligações cruzadas com polímeros da matriz extracelular, promovendo diminuição da elasticidade arterial, menor adesão das células endoteliais, espessamento da membrana basal dos capilares e acúmulo de proteína e colesterol LDLna parede arterial 
■ Ativação intracelular da proteína cinase C (PKC) pelos íons cálcio e, particularmente, pelo diacilglicerol, que aumenta a síntese de TGF-β (transforming growth factor-β), PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), VEGF (vascular endothelial growth factor) e citocinas pró-inflamatórias, bem como diminui a expressão da NO-sintase endotelial, com aumento dos níveis de endotelina-1 e diminuição dos níveis de óxido nítrico 
■ Aumento da atividade da via metabólica das hexosaminas, com geração de uridina difosfato-N-acetilglicosamina e alteração na expressão de mediadores, como TGF-β e PAI-1 
■ Aumento na expressão do receptor para AGE (RAGE) e dos ligantes endógenos (calgranulina S100A8, calgranulina S100A12 e HMGB1) que, mesmo em baixas concentrações, o ativam.
Recentemente, propôs-se uma teoria unificadora supostamente capaz de integrar esses mecanismos, tendo como denominador comum a superprodução de espécies reativas de oxigênio (em especial do ânion superóxido) pela cadeia de transporte de elétrons nas mitocôndrias. De acordo com essa teoria, as espécies reativas de oxigênio lesam o DNA nuclear, com ativação da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), enzima envolvida no processo de reparo do ácido nucleico danificado. A PARP inibe a atividade da enzima glicolítica GAPDH (gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase), com aumento dos níveis de produtos intermediários que, por sua vez, ativam as cinco vias de sinalização relacionadas com a patogênese das complicações vasculares do DM.
Complicações metabólicas agudas
A cetoacidose diabética (CAD) e o estado hiperosmolar hiperglicêmico (EHH) constituem distúrbios graves e agudos diretamente relacionados com o diabetes. A CAD era antigamente considerada um elemento característico do DM tipo 1, porém ocorre também nos indivíduos que carecem de características imunológicas do DM tipo 1 e que podem ser algumas vezes tratados subsequentemente com agentes orais redutores da glicose (com frequência, esses indivíduos obesos com DM tipo 2 são de descendência hispânica ou afro-americana). O EHH é observado principalmente nos indivíduos com DM tipo 2. Ambos os distúrbios estão associados a uma deficiência absoluta ou relativa de insulina, depleção volêmica e anormalidades acidobásicas. A CAD e o EHH existem ao longo de um continuum de hiperglicemia, com ou sem cetose.
Cetoacidose diabética
fisiopatologia
A CAD resulta da deficiência relativa ou absoluta de insulina combinada com excesso dos hormônios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento). A menor relação de insulina com o glucagon promove a gliconeogênese, a glicogenólise e a formação de corpos cetônicos no fígado, assim como aumentos no fornecimento de substratos provenientes da gordura e do músculo (ácidos graxos livres, aminoácidos) ao fígado.
A combinação de deficiência de insulina e hiperglicemia reduz o nível hepático de frutose-2,6-difosfato, o que altera a atividade da fosfofrutoquinase e da frutose-1,6- bifosfatase. O excesso de glucagon reduz a atividade de piruvato quinase, enquanto a deficiência de insulina aumenta a atividade de fosfoenolpiruvato-carboxiquinase. Essas mudanças desviam o processamento do piruvato na direção da síntese de glicose e para longe da glicólise. Os maiores níveis de glucagon e de catecolaminas na vigência de baixos níveis de insulina promovem a glicogenólise. A deficiência de insulina também reduz os níveis do transportador de glicose GLUT4, o que compromete a captação da glicose dentro do músculo esquelético e da gordura e reduz o metabolismo intracelular da glicose.
A cetose resulta de um aumento acentuado na liberação de ácido graxos livres pelos adipócitos, com um desvio resultante na direção da síntese de corpos cetônicos no fígado. Os níveis reduzidos de insulina, em combinação com elevações nas catecolaminas e no hormônio do crescimento, aceleram a lipólise e a liberação de ácidos graxos livres. 
Contudo, na CAD, a hiperglucagonemia altera o metabolismo hepático em favor da formação de corpos cetônicos por meio da ação da enzima carnitina-palmitoiltransferase I. Essa enzima é crucial para a regulação do transporte dos ácidos graxos para o interior das mitocôndrias, onde ocorrem a oxidação β e a transformação em corpos cetônicos. Em um pH fisiológico, os corpos cetônicos existem em forma de cetoácidos, que são neutralizados pelo bicarbonato. À medida que as reservas de bicarbonato sofrem depleção, instala-se um quadro de acidose metabólica. A maior produção de ácido láctico também contribui para a acidose. As maiores quantidades de ácidos graxos livres aceleram a produção de triglicerídeos e de VLDL. A depuração de VLDL também é reduzida, pois a atividade da lipase lipoproteica sensível à insulina no músculo e na gordura é diminuída. A hipertrigliceridemia pode ser tão intensa a ponto de causar pancreatite.
A CAD com frequência é desencadeada por maiores demandas de insulina, como ocorre durante uma enfermidade concomitante. Se a terapia cominsulina não for aumentada, esse problema será complicado ainda mais. A omissão completa ou a administração inadequada de insulina pelo paciente ou pela equipe de assistência de saúde (em um paciente hospitalizado com DM tipo 1) podem precipitar a CAD. Os pacientes que utilizam dispositivos de infusão de insulina com insulina de ação rápida podem desenvolver CAD, visto que até mesmo uma curta interrupção no fornecimento de insulina (p. ex., mau funcionamento mecânico) resulta rapidamente em deficiência de insulina.
Quadro clínico
Os sinais e sintomas físicos de CAD costumam se instalar ao longo de um período de 24 horas. A CAD pode ser o complexo sintomático inicial que dá origem a um diagnóstico de DM tipo 1, porém ocorre com mais frequência em indivíduos com diabetes já estabelecido. Náuseas e vômitos costumam ser proeminentes, e sua presença em um indivíduo com diabetes justifica a realização de uma avaliação laboratorial para a possível presença de CAD. A dor abdominal pode ser intensa e semelhante àquela da pancreatite aguda ou de ruptura visceral. A hiperglicemia resulta em glicosúria, depleção volêmica e taquicardia. A hipotensão pode ocorrer em virtude da depleção volêmica em combinação com vasodilatação periférica. A respiração de Kussmaul e um cheiro semelhante ao de fruta no hálito do paciente (secundário à acidose metabólica e à maior quantidade de acetona) são sinais clássicos desse distúrbio. A letargia e a depressão do sistema nervoso central podem evoluir para o coma na CAD grave, porém devem também levar a uma avaliação à procura de outras causas do estado mental alterado (p. ex., infecção, hipoxemia). O edema cerebral, que é uma complicação extremamente grave da CAD, é observado com mais frequência em crianças. Os sinais de infecção, que pode desencadear a CAD, devem ser procurados ao exame físico, até mesmo na ausência de febre. A isquemia tecidual (cardíaca, cerebral) também pode ser um fator desencadeante. A omissão da insulina devido a transtorno alimentar, transtornos mentais ou ambiente psicossocial instável algumas vezes pode constituir um fator passível de precipitar a CAD.
Sintomas 
· Náusea/vômitos 
· Sede/poliúria 
· Dor abdominal 
· Falta de ar 
Eventos desencadeantes 
· Administração inadequada de insulina 
· Infecção (pneumonia/ITU/gastrenterite/sepse) 
· Infarto (cerebral, coronariano, mesentérico, periférico) 
· Drogas (cocaína) 
· Gestação 
Achados físicos 
· Taquicardia 
· Desidratação/hipotensão 
· Taquipneia/respirações de Kussmaul/angústia respiratória 
· Hipersensibilidade abdominal (pode assemelhar-se à pancreatite aguda ou a um abdome cirúrgico) 
· Letargia/obnubilação/edema cerebral/possivelmente coma
Anormalidades laboratoriais e diagnóstico 
O diagnóstico da CAD no momento mais oportuno é crucial e torna possível a adoção imediata da terapia. A CAD caracteriza-se por hiperglicemia, cetose e acidose metabólica (anion gap aumentado) em conjunto com inúmeros desarranjos metabólicos secundários. Ocasionalmente, a glicose sérica está apenas minimamente elevada. Com frequência, o bicarbonato sérico é < 10 mmol/L, e o pH arterial varia entre 6,8 e 7,3, dependendo da gravidade da acidose. Apesar de um déficit corporal total de potássio, o potássio sérico por ocasião da apresentação pode estar apenas levemente elevado, como fenômeno secundário da acidose. As reservas corporais totais de sódio, cloro, fósforo e magnésio também estão reduzidas na CAD, porém não refletidas de forma exata por seus níveis no soro por causa da desidratação e da hiperglicemia. A ureia sanguínea elevada e os níveis séricos de creatinina refletem a depleção do volume intravascular. A interferência por parte do acetoacetato pode elevar falsamente a mensuração sérica de creatinina. Leucocitose, hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia também são comumente observadas. A hiperamilasemia pode sugerir um diagnóstico de pancreatite, em especial quando acompanhada por dor abdominal. Contudo, na CAD, a amilase costuma ser de origem salivar e, assim, não é diagnóstica para pancreatite. A lipase sérica deve ser obtida quando se suspeita de pancreatite. 
O sódio sérico medido está reduzido em consequência da hiperglicemia (redução de 1,6 mmol/L [1,6 mEq] no sódio sérico para cada elevação de 5,6 mmol/L [100 mg/dL] na glicose sérica). Um sódio sérico normal na vigência da CAD indica um déficit mais acentuado de água. Nas unidades “convencionais”, a osmolalidade sérica calculada (2 × [sódio sérico + potássio sérico] + glicose plasmática [mg/dL]/18 + ureia sanguínea/6) é de leve a moderadamente elevada, porém em menor grau do que aquela observada no EHH (ver adiante). 
Na CAD, o corpo cetônico β-hidroxibutirato é sintetizado em um ritmo três vezes maior que o acetoacetato; no entanto, o acetoacetato é identificado preferencialmente por um reagente de identificação da cetose usado comumente (nitroprussiato). As cetonas séricas estão presentes em níveis significativos (em geral positivas para uma diluição sérica de ≥ 1:8). O comprimido de nitroprussiato ou a fita reagente são usados com frequência para detectar cetonas na urina; certas medicações, como o captopril ou a penicilamina, podem causar reações falso-positivas. Os ensaios séricos ou plasmáticos para β-hidroxibutirato são preferidos, visto que refletem com maior exatidão o verdadeiro nível de corpos cetônicos. 
As perturbações metabólicas da CAD existem ao longo de um espectro, começando com ligeira acidose e hiperglicemia moderada e evoluindo para achados mais graves. O grau de acidose e a hiperglicemia não evidenciam necessariamente uma correlação muito íntima, pois vários fatores determinam o nível de hiperglicemia (ingestão oral, perda urinária de glicose). A cetonemia é um achado consistente na CAD e a diferencia da hiperglicemia simples. O diagnóstico diferencial de CAD inclui cetose da inanição, cetoacidose alcoólica (em geral um bicarbonato > 15 mEq/L) e outras formas de acidose com anion gap aumentado
Tratamento
Após iniciar a reposição intravenosa (IV) de líquidos e a terapia com insulina, o agente ou o evento que desencadeou o episódio de CAD deve ser procurado e tratado agressivamente. 
Se o paciente está vomitando ou apresenta um estado mental alterado, uma sonda nasogástrica deve ser introduzida para prevenir a aspiração do conteúdo gástrico. Essenciais para o tratamento bem-sucedido da CAD são o monitoramento minucioso e a reavaliação frequente para se ter certeza de que o paciente e os desarranjos metabólicos estão melhorando. Um fluxograma completo deve registrar as alterações cronológicas nos sinais vitais, na infusão e na eliminação de líquidos e nos valores laboratoriais como uma função da insulina administrada. Após o bolo inicial de solução salina normal, a reposição do déficit de sódio e de água livre é realizada no transcorrer das próximas 24 horas (com bastante frequência, o déficit de líquidos é de 3-5 L). 
Após ter conseguido a estabilidade hemodinâmica e um débito urinário adequado, os líquidos IV devem ser substituídos por solução salina a 0,45%, dependendo do déficit volêmico calculado. A mudança para uma solução salina a 0,45% ajuda a reduzir a tendência para a hipercloremia nas fases subsequentes durante a evolução da CAD. Como alternativa, a utilização inicial de uma solução IV de Ringer lactato pode reduzir a hipercloremia que ocorre comumente com a solução salina normal. 
Um bolo de insulina de ação rápida IV (0,1 unidade/kg) deve ser administrado imediatamente e o tratamento subsequente deve proporcionar níveis contínuos e adequados de insulina circulante. A administração IV é preferida (0,1 unidade/kg/h de insulina regular), pois garante uma distribuição rápida e torna possível o ajuste da velocidade da infusão à medida que o paciente responde à terapia. Nos episódios leves de CAD, pode-se utilizar insulina de ação curta subcutânea (SC). A insulina IV deve ser continuada até a regressão da acidose e o paciente se apresentar metabolicamente estável. Com a regressão da acidose e da resistência à insulina observadacom a CAD, o ritmo de infusão da insulina pode ser reduzido (0,05 a 0,1 unidade/kg/h). A insulina de ação prolongada, em combinação com a insulina de ação rápida SC, deve ser administrada logo que o paciente recupere a capacidade de comer, pois isso facilita a transição para um esquema ambulatorial de insulina e reduz o período de permanência hospitalar. É crucial prosseguir com a infusão até serem conseguidos níveis adequados de insulina pela administração de insulina de ação longa por via SC. Períodos até mesmo relativamente curtos de administração inadequada de insulina nessa fase de transição podem resultar em recidiva da CAD.
Condutas na CAD:
1) Confirmar o diagnóstico (↑ glicose plasmática, cetonas séricas positivas, acidose metabólica). 
2) Realizar hospitalização; pode ser necessário o ambiente de terapia intensiva para monitoração frequente ou se o pH for < 7,00 ou se o paciente estiver inconsciente. 
3) Avaliar: 
a. Eletrólitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl−, bicarbonato, fosfato)
b. Equilíbrio acidobásico – pH, HCO3 −, Pco2 , β-hidroxibutirato 
c. Função renal (creatinina, débito urinário)
4) Repor os líquidos: 2-3 L de solução salina a 0,9% durante as primeiras 1-3 h (10-20 mL/kg por hora); subsequentemente, solução salina a 0,45% em 250-500 mL/h; mudar para glicose a 5% e solução salina a 0,45% com 150-250 mL/h quando a glicose plasmática alcançar 250 mg/dL (13,9 mmol/L). 
5) Administrar insulina de ação rápida: IV (0,1 unidade/kg); a seguir 0,1 unidade/kg por hora por infusão IV contínua; aumentar de 2-3 vezes se não houver resposta no transcorrer de 2-4 h. Se o potássio sérico inicial for < 3,3 mmol/L (3,3 mEq/L), não administrar insulina até que o potássio esteja corrigido. 
6) Avaliar o paciente: o que desencadeou o episódio (falta de adesão ao tratamento, infecção, traumatismo, gravidez, infarto, cocaína)? Iniciar uma pesquisa apropriada para a identificação do evento desencadeante (culturas, RXT, ECG). 
7) Medir a glicose capilar a cada 1-2 h; medir os eletrólitos (em particular K+, bicarbonato, fosfato) e o anion gap a cada 4 h, durante as primeiras 24 h. 
8) Monitorar a pressão arterial, o pulso, as incursões respiratórias, o estado mental, a ingestão e a excreção de líquidos a cada 1-4 h. 
9) Repor o K+: 10 mEq/h quando o K+ plasmático for < 5,0-5,2 mEq/L (ou 20-30 mEq/L de líquido de infusão), o ECG estiver normal, o fluxo urinário e a creatinina normal estiverem documentados; administrar 40-80 mEq/h quando o K+ plasmático for < 3,5 mEq/L, ou se for administrado bicarbonato. Se o nível sérico de potássio inicial for > 5,2 mmol/L (5,2 mEq/L), não fornecer suplementação de K+ até a correção do potássio. 
10) Prosseguir de acordo com a conduta anterior até que o paciente esteja estável, a meta da glicose tenha alcançado 8,3-13,9 mmol/L (150-250 mg/dL) e haja resolução da acidose. A infusão de insulina pode ser reduzida para 0,05-0,1 unidade/kg/h. 
11) Administrar insulina de ação longa tão logo o paciente esteja se alimentando. Permitir uma superposição de 2-4 horas na infusão de insulina e injeção SC de insulina.
Síndrome hiperglicêmica hiperosmolar
Fisiopatologia
A deficiência relativa de insulina e a ingestão inadequada de líquido são as causas subjacentes de EHH. A deficiência de insulina induz um aumento da produção hepática de glicose (por meio da glicogenólise e da gliconeogênese) e prejudica a utilização de glicose no músculo esquelético. A hiperglicemia induz uma diurese osmótica que acarreta depleção do volume intravascular, a que será exacerbada por uma reposição inadequada de líquidos. A ausência de cetose no EHH não é compreendida. Presumivelmente, a deficiência de insulina é apenas relativa e menos acentuada do que na CAD. Em alguns estudos, foram encontrados níveis mais baixos de hormônios contrarreguladores e ácidos graxos livres no EHH do que na CAD. É possível também que o fígado seja menos capaz de sintetizar corpos cetônicos ou que a relação insulina/glucagon não favoreça a cetogênese.
Quadro clínico
O paciente prototípico com EHH é um indivíduo idoso com DM tipo 2, com uma história de várias semanas de poliúria, perda de peso e ingestão oral reduzida que culmina em confusão mental, letargia ou coma. O exame físico reflete uma desidratação profunda e hiperosmolaridade e revela hipotensão, taquicardia, bem como estado mental alterado. Estão particularmente ausentes os sintomas de náuseas, vômitos e dor abdominal, assim como a respiração de Kussmaul característica da CAD. O EHH é desencadeado com frequência por uma enfermidade grave concomitante, como infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico. Sepse, pneumonia e outras infecções graves são desencadeantes frequentes e devem ser procuradas. Além disso, uma condição debilitante (acidente vascular encefálico prévio ou demência) ou uma situação social que comprometa a ingestão de água costumam contribuir para o surgimento desse distúrbio.
Anormalidades laboratoriais e diagnóstico
Mais impressionantes são a acentuada hiperglicemia (a glicose plasmática pode ser > 55,5 mmol/L [1.000 mg/dL]), a hiperosmolaridade (> 350 mOsmol/L) e a azotemia pré-renal. O sódio sérico medido pode ser normal ou ligeiramente baixo, não obstante a hiperglicemia acentuada. O sódio sérico corrigido costuma estar aumentado (acrescentar 1,6 mEq ao sódio medido para cada elevação de 5,6 mmol/L [100 mg/dL] na glicose sérica). Ao contrário da CAD, a acidose e a cetonemia estão ausentes ou são apenas leves. Uma acidose metabólica com pequeno anion gap pode estar presente em virtude da maior quantidade de ácido láctico. Uma cetonúria moderada, quando presente, é secundária à inanição.
tratamento
A depleção volêmica e a hiperglicemia são aspectos proeminentes tanto do EHH quanto da CAD. Em consequência, a terapia desses distúrbios compartilha vários elementos. Em ambos os distúrbios, é crucial o monitoramento minucioso do estado hídrico do paciente, dos valores laboratoriais e da velocidade de infusão da insulina. Os problemas subjacentes ou desencadeantes devem ser procurados e tratados agressivamente. No EHH, as perdas de líquidos e a desidratação em geral são mais pronunciadas do que na CAD em virtude da duração mais prolongada da enfermidade. Em geral, o paciente com EHH é mais idoso, comporta maior probabilidade de possuir alterações no estado mental, assim como um evento desencadeante capaz de ameaçar a vida com comorbidades concomitantes. Até mesmo com um tratamento apropriado, o EHH comporta uma taxa de mortalidade substancialmente mais alta que a CAD (de até 15% em algumas séries clínicas). 
A reposição de líquidos deve estabilizar inicialmente o estado hemodinâmico do paciente (1-3 L de solução salina normal a 0,9% durante as primeiras 2-3 h). Levando se em conta que o déficit hídrico no EHH se acumulou durante um período de dias a semanas, a rapidez da reversão do estado hiperosmolar deverá balancear a necessidade de repleção de água livre com o risco de que uma reversão excessivamente rápida possa piorar a função neurológica. Se o sódio sérico for > 150 mmol/L (150 mEq/L), deverá ser utilizada uma solução salina a 0,45%. Uma vez alcançada a estabilidade hemodinâmica, a administração de líquido IV é direcionada para reverter o déficit de água livre, utilizando líquidos hipotônicos (solução salina a 0,45% inicialmente e, a seguir, solução de glicose a 5% [D5W, de dextrose in water]). O déficit calculado de água livre (que é em média de 9-10 L) deve ser corrigido durante os próximos 1 a 2 dias (velocidades de infusão de 200-300 mL/h de solução hipotônica). A repleção de potássio costuma ser necessária e deve ser determinada por mensurações repetidas do potássio sérico. Nos pacientes que tomam diuréticos, o déficit de potássio pode ser bastante significativo e acompanhado por deficiência de magnésio. A hipofosfatemia, que pode ocorrer durante o tratamento, pode ser melhorada com o uso de KPO4 e o início da nutrição. 
Como acontece na CAD, a reidratação e a expansão volêmica reduzem inicialmente a glicose plasmática, mas a insulinatambém é necessária. Um esquema razoável para o EHH começa com um bolo IV de insulina de 0,1 unidade/kg seguido por insulina IV a um ritmo constante de infusão de 0,1 unidade/kg por hora. Se a glicose sérica não cair, duplicar o ritmo de infusão de insulina. À semelhança da CAD, deve-se acrescentar glicose ao líquido IV quando o nível plasmático de glicose cair para 13,9 mmol/L (250 mg/dL), e deve-se reduzir a velocidade de infusão da insulina para 0,05 a 0,1 unidade/kg por hora. A infusão de insulina deve ser continuada até que o paciente tenha reiniciado a alimentação e possa ser transferido para um esquema com insulina SC. O paciente deverá receber alta hospitalar ainda com prescrição de insulina, apesar de alguns pacientes poderem adotar a seguir agentes orais redutores da glicose.
Complicações crônicas microvasculares
As complicações relacionadas com o diabetes podem ser divididas em complicações vasculares e não vasculares.
As complicações vasculares do DM são subdivididas em microvasculares (retinopatia, neuropatia, nefropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana [DAC], doença arterial periférica [DAP], doença vascular cerebral). As complicações microvasculares são específicas do diabetes, enquanto as complicações macrovasculares se assemelham àquelas de indivíduos não diabéticos, porém ocorrem com maior frequência nos pacientes portadores de diabetes. As complicações não vasculares incluem gastroparesia, infecções, alterações cutâneas e perda auditiva.
· Complicações relacionadas com diabetes
· Microvascular 
· Doença ocular 
· Retinopatia (não proliferativa/proliferativa) 
· Edema macular 
· Neuropatia 
· Sensitiva e motora (mononeuropatia e polineuropatia) 
· Autonômica 
· Nefropatia (albuminúria e declínio da função renal) 
· Macrovascular 
· Doença arterial coronariana 
· Doença arterial periférica 
· Doença vascular cerebral 
· Outras 
· Gastrintestinais (gastroparesia, diarreia) 
· Geniturinárias (uropatia/disfunção sexual) 
· Dermatológicas Infecciosas
· Cataratas 
· Glaucoma 
· Queiroartropatia
· Doença periodontal 
· Perda auditiva 
Outras condições comórbidas associadas ao diabetes (sua relação com a hiperglicemia é incerta): depressão, apneia obstrutiva do sono, esteatose hepática, fratura de quadril, osteoporose (no diabetes tipo 1), comprometimento cognitivo ou demência, baixo nível de testosterona nos homens.
Retinopatia
O DM é a principal causa de cegueira entre os 20 e 74 anos nos EUA. A perda grave da visão resulta principalmente da retinopatia diabética progressiva e do edema macular clinicamente significativo. A retinopatia diabética é classificada em dois estágios: não proliferativa e proliferativa. 
A retinopatia diabética não proliferativa em geral aparece no final da primeira década ou no início da segunda década da doença e se caracteriza por microaneurismas vasculares retinianos, exsudatos hemorrágicos e exsudatos algodonosos. Uma ligeira retinopatia não proliferativa progride para uma doença mais extensa, caracterizada por mudanças no calibre dos vasos venosos, anormalidades microvasculares intrarretinianas e um maior número de microaneurismas e de hemorragias. 
Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na retinopatia não proliferativa incluem desaparecimento dos pericitos retinianos, aumento da permeabilidade vascular retiniana, alterações no fluxo sanguíneo retiniano e microvasculatura retiniana anormal, que resultam em isquemia retiniana. Um novo conceito sustenta que a patologia envolve processos inflamatórios na unidade neurovascular da retina, que consiste em neurônios, glia, astrócitos, células de Müller e vascularização especializada.
O aparecimento da neovascularização em resposta à hipoxemia retiniana constitui o elemento mais característico da retinopatia diabética proliferativa. Esses vasos recém-formados aparecem nas proximidades do nervo óptico e/ou da mácula e sofrem ruptura facilmente, dando origem a hemorragia do vítreo, fibrose e, finalmente, descolamento da retina. 
Nem todos os indivíduos com retinopatia não proliferativa desenvolvem uma retinopatia proliferativa, porém quanto mais grave for a doença não proliferativa, maior será a probabilidade de evolução para uma retinopatia proliferativa em cinco anos. Isso cria uma importante oportunidade para a identificação e o tratamento precoces da retinopatia diabética. 
Pode ocorrer edema macular clinicamente significativo na presença de retinopatia não proliferativa ou proliferativa. A angiografia com fluoresceína e a tomografia de coerência óptica são úteis para detectar o edema macular, o qual está associado a uma probabilidade de 25% de perda visual moderada no decorrer dos próximos três anos. A duração do DM e o grau de controle glicêmico constituem preditores mais adequados do desenvolvimento da retinopatia; a hipertensão e a nefropatia também representam fatores de risco. A retinopatia não proliferativa é observada em muitos indivíduos que sofrem de DM por > 20 anos. Apesar de existir uma suscetibilidade genética para a retinopatia, ela confere menos influência que a duração do DM ou o grau de controle glicêmico.
tratamento
A terapia mais efetiva para a retinopatia diabética é a prevenção. O controle glicêmico intensivo e da pressão arterial retardarão o surgimento ou tornarão mais lenta a progressão da retinopatia nos indivíduos com DM tanto tipo 1 quanto tipo 2. Paradoxalmente, durante os primeiros 6 a 12 meses de controle glicêmico melhorado, a retinopatia diabética já estabelecida pode evidenciar uma piora transitória. Felizmente, essa progressão é temporária e, em longo prazo, o controle glicêmico melhorado está associado a menos retinopatia diabética. 
Os pacientes com retinopatia conhecida podem ser candidatos à fotocoagulação a laser profilática quando for iniciada a terapia intensiva. Quando já está presente uma retinopatia avançada, o controle glicêmico aprimorado confere menos benefício, apesar de a assistência oftalmológica adequada poder prevenir a maioria dos casos de cegueira.
Exames oculares abrangentes e regulares são essenciais para todos os indivíduos com DM. A maior parte da doença ocular diabética pode ser tratada com sucesso se for detectada precocemente. Os exames oculares de rotina sem dilatação realizados pelo médico de assistência primária ou pelo especialista em diabetes são inadequados para a identificação da doença ocular diabética, que requer um oftalmologista para o tratamento ótimo desses distúrbios. A fotocoagulação a laser é muito bem-sucedida na preservação da visão. 
A retinopatia proliferativa em geral é tratada com fotocoagulação a laser panretiniana, enquanto o edema macular é tratado com fotocoagulação a laser focal e terapia com antifator de crescimento endotelial vascular (injeção ocular). A terapia com ácido acetilsalicílico (650 mg/dia) não parece influenciar a história natural da retinopatia diabética.
Nefropatia
A nefropatia diabética constitui a principal causa de doença renal crônica (DRC), DRET e DRC exigindo terapia substitutiva renal. Além disso, o prognóstico dos pacientes diabéticos em diálise é desfavorável, com sobrevida comparável à de muitos tipos de câncer. A albuminúria em indivíduos com DM está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular. Os indivíduos com nefropatia diabética costumam sofrer de retinopatia diabética. Como outras complicações microvasculares, a patogênese da nefropatia diabética está relacionada com a hiperglicemia crônica. 
Na fisiopatologia da ND está envolvida a deposição em excesso de proteínas da matriz extracelular nos glomérulos. O fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) é um dos principais mediadores do acúmulo de proteínas da matriz extracelular na ND. A manifestação da ND é caracterizada por proteinúria, HAS e perda da função renal (síndrome urêmica). Os produtos de glicosilação não enzimática podem provocar alterações tanto quantitativas quanto qualitativas nos componentes da matriz extracelular, o que pode contribuir para a ocorrência de oclusão vascular glomerular. Aativação da via dos polióis também parece ter papel fisiopatogênico na ND. Foi demonstrada a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela hiperglicemia, contribuindo para muitas das alterações patológicas observadas na ND. A angiotensina II parece estar envolvida em muitos processos patológicos da ND, entre eles alterações hemodinâmicas, hipertrofia, acúmulo de matriz extracelular, indução de fatores de crescimento etc. 
A hiperperfusão glomerular e a hipertrofia renal ocorrem nos primeiros anos após o início do DM e estão associadas a um aumento da taxa de filtração glomerular (TFG). Durante os cinco primeiros anos de DM, o espessamento da membrana basal glomerular, a hipertrofia glomerular e a expansão do volume mesangial ocorrem quando a TFG retorna ao normal. 
Os marcos cronológicos da nefropatia diabética, desde fases subclínicas aos rins em estado terminal, serão citados de forma sucinta: 
1) Hipertrofia e hiperfiltração glomerular (há aumento do tamanho renal e hiperfunção do órgão); 
2) Espessamento da membrana basal glomerular e expansão mesangial;
3) Microalbuminúria; 
4) Nefropatia manifesta, caracterizada pela proteinúria franca; 
5) Insuficiência renal progressiva;
6) Rins em fase terminal – síndrome urêmica.
Depois de 5 a 10 anos de DM tipo 1, muitos indivíduos começam a excretar pequenas quantidades de albumina na urina. 
As intervenções terapêuticas devem ser feitas nas fases mais precoces, uma vez que são bem menos eficazes quando já há proteinúria significativa ou insuficiência renal. 
O grande avanço na abordagem precoce está na identificação e tratamento da denominada microalbuminúria. Esta é definida como uma pequena quantidade de albumina eliminada na urina, incapaz de ser mensurada pelos métodos convencionais, porém acima dos valores normais. Considera-se microalbuminúria a presença de 30-300 mg albumina na urina de 24h. Esse estágio é conhecido como nefropatia incipiente. A sua detecção pode ser feita de modo confiável em uma amostra aleatória de urina do paciente, medindo-se a relação albumina/ creatinina. Considera-se positivo um valor > 30 mcg/mg ou mg/g. 
O mecanismo da microalbuminúria é atribuído à perda das cargas aniônicas da membrana glomerular, consequente ao acúmulo de moléculas positivas (heparan sulfato proteoglicana) em seus poros. Este efeito é dependente da hiperglicemia persistente. 
Após o surgimento da macroalbuminúria (> 300 mg/24h), ocorre redução gradativa da taxa de filtração glomerular, a uma velocidade média de 12 ml/min/ano. Uma observação importante é que pacientes com diabetes podem também ser portadores de uma doença glomerular primária, sendo que tal situação deve ser suspeitada nos casos de uremia sem proteinúria, pois a elevação das escórias nitrogenadas sempre ocorre depois da proteinúria ou quando não houver retinopatia em um diabético com proteinúria (nefropatia e retinopatia diabética geralmente apresentam gravidade compatível) ou ainda se houver evidência de nefropatia antes de cinco anos de doença, nos casos de DM tipo 1 ou após 30 anos do diagnóstico. São fatores de risco para o aparecimento e progressão da ND: duração da doença, microalbuminúria, mau controle glicêmico, fatores genéticos, HAS, tabagismo, hipercolesterolemia, obstrução urinária, ITU de repetição, uso de drogas nefrotóxicas.
Uma importante observação é o fato de que a proteinúria pode estar aumentada em certas ocasiões, não refletindo necessariamente o grau de lesão renal pelo DM: exercícios, infecções, febre, mau controle glicêmico, ingestão de proteínas em excesso, HAS mal controlada, ICC e litíase renal. Por isso, sempre que atendemos um paciente com grande descontrole glicêmico, devemos primeiro compensá-lo antes de solicitar a pesquisa de microalbuminúria, sob o risco de estarmos superestimando a proteinúria.
Uma vez instalada a macroalbuminúria, a pressão arterial sobe ligeiramente e as alterações patológicas provavelmente serão irreversíveis.
Tratamento
A terapia ideal para nefropatia diabética consiste em prevenção por meio de controle da glicemia. As intervenções efetivas para reduzir a velocidade da progressão da albuminúria incluem: (1) melhora do controle glicêmico, (2) controle estrito da pressão arterial e (2) administração de um inibidor da ECA ou BRA. A dislipidemia também deve ser tratada. 
O controle glicêmico melhorado reduz o ritmo com que a microalbuminúria aparece e progride no DM tipo 1 e 2. Entretanto, quando ocorre macroalbuminúria, não está bem definido se a melhora do controle glicêmico irá reduzir a velocidade de progressão da doença renal. 
Durante a fase posterior de declínio da função renal, as demandas de insulina podem cair, pois o rim é um local de degradação da insulina. À medida que a TFG diminui com a nefropatia progressiva, o uso e a dose dos agentes que reduzem a glicose devem ser reavaliados. Alguns desses medicamentos (sulfonilureias e metformina) estão contraindicados na insuficiência renal avançada.
Muitos indivíduos com DM tipo 1 ou 2 desenvolvem hipertensão. Numerosos estudos do DM tanto tipo 1 quanto tipo 2 demonstram a eficácia do controle rígido da pressão arterial no sentido de reduzir a excreção de albumina e de tornar mais lento o declínio da função renal. A pressão arterial deve ser mantida em < 140/90 mmHg nos indivíduos diabéticos. 
Tanto os inibidores da ECA quanto os BRAs devem ser usados para reduzir a albuminúria e o declínio associado da TFG que acompanha em indivíduos com DM tipo 1 ou tipo 2. Apesar de estarem faltando comparações diretas dos inibidores da ECA e dos BRAs, a maioria dos especialistas acredita que as duas classes de fármacos são equivalentes no paciente com diabetes. Os BRAs podem ser usados como uma alternativa nos pacientes que desenvolvem tosse ou angioedema associados aos inibidores da ECA. Depois de 2 a 3 meses de terapia em pacientes com microalbuminúria, a dose do fármaco é aumentada até alcançar a dose máxima tolerada. Estudos recentes não mostraram qualquer benefício de uma intervenção antes do início da microalbuminúria. A combinação de um inibidor da ECA e BRAs não é recomendada e parece ser prejudicial. Se o uso de inibidores da ECA ou de BRAs não for possível, ou se a pressão arterial não for controlada, devem-se usar então diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio (da classe não di-hidropiridina) ou βbloqueadores. Esses efeitos benéficos são mediados pela redução da pressão intraglomerular e pela inibição dos efeitos esclerosantes mediados pela angiotensina, em parte devido à inibição das vias mediadas pelo TGF-β. 
A ADA não sugere uma restrição do aporte de proteínas em indivíduos diabéticos com albuminúria, visto que os estudos conduzidos não demonstraram qualquer benefício. 
Deve-se considerar uma consulta com nefrologista quando a albuminúria aparece, e novamente quando a TFG estimada é de < 60 mL/minuto por 1,743 m2. Em comparação com o que ocorre nos indivíduos que não são diabéticos, a hemodiálise nos pacientes com DM está associada a complicações mais frequentes, tais como hipotensão (decorrente de neuropatia autonômica ou da perda da taquicardia reflexa), um acesso vascular mais difícil e uma progressão acelerada da retinopatia. 
As complicações da aterosclerose constituem a principal causa de morte em indivíduos diabéticos com nefropatia, e a hiperlipidemia deve ser tratada de modo agressivo. O transplante renal proveniente de um doador vivo aparentado constitui a terapia preferida, mas torna necessária a imunossupressão crônica. O transplante combinado de pâncreas-rim oferece a promessa de normoglicemia e de liberdade da diálise.
Neuropatia 
A neuropatia diabética ocorre em cerca de 50% dos indivíduos com DM tipo 1 e tipo 2 de longa duração. Pode manifestar-se como polineuropatia, mononeuropatia e/ou neuropatia autonômica. Como acontece com outras complicações do DM, o surgimento de neuropatia correlaciona-se com a duração do diabetes e o controle glicêmico. Outros fatores de risco incluem índice de massa corporal (IMC) (quanto maior o IMC, maior o riscode neuropatia) e tabagismo. A presença de DCV, de níveis elevados de triglicerídeos e de hipertensão também está associada à neuropatia periférica diabética. As fibras nervosas tanto mielinizadas quanto não mielinizadas são perdidas. Como as manifestações clínicas da neuropatia diabética se assemelham àquelas de outras neuropatias, o diagnóstico de neuropatia diabética só deve ser estabelecido após se descartar a possibilidade de outras etiologias.
Polineuropatia e mononeuropatia
A forma mais comum de neuropatia diabética é a polineuropatia simétrica distal. Manifesta-se com mais frequência com perda sensorial distal e dor, porém até 50% dos pacientes não exibem sintomas de neuropatia. Hiperestesia, parestesia e disestesia também podem ocorrer. Qualquer combinação desses sintomas pode se instalar à medida que a neuropatia progride. Os sintomas podem incluir uma sensação de dormência, formigamento, dureza ou queimação que começa nos pés e se propaga proximalmente. 
A dor neuropática manifesta-se em alguns desses indivíduos, sendo precedida ocasionalmente por uma melhora do controle glicêmico. A dor costuma acometer as extremidades inferiores, em geral manifesta-se em repouso e piora de noite. Foi descrita uma forma tanto aguda (com duração inferior a 12 meses) quanto crônica de neuropatia diabética com dor. A forma aguda está algumas vezes relacionada com o tratamento, ocorrendo no contexto da melhora do controle glicêmico. À medida que a neuropatia diabética progride, a dor diminui e eventualmente desaparece, porém o déficit sensorial nos membros inferiores persiste. O exame físico revela perda sensorial, perda dos reflexos tendíneos profundos do tornozelo e sentido de posição anormal. 
A dor é o sintoma mais limitante, pode surgir em repouso, geralmente de caráter em queimação, com piora noturna (impedindo o paciente de dormir) e melhora com a deambulação. A piora noturna pode encontrar explicação possível na menor competição com outros estímulos dolorosos à noite ou ainda por influência do ritmo circadiano no limiar da dor. O caráter lancinante parece decorrer do disparo espontâneo no local da lesão ou em focos ectópicos na extensão do nervo, enquanto a sensação de queimação parece ser decorrente do disparo assincrônico de várias fibras. A alodínea consiste na intolerância a estímulos simples, como contato com roupas, lençóis etc.; sendo uma resposta intensa a estímulos geralmente indolores, diferentemente da hiperalgesia, que consiste em resposta intensa a estímulos de mínima intensidade dolorosa.
 Os sintomas podem progredir até a panturrilha (“em bota”) e posteriormente para as mãos, evoluindo para a distribuição “em luva”. No entanto, essa distribuição nem sempre é vista devido ao maior acometimento dos membros inferiores. 
As fibras motoras são menos afetadas no início do quadro, mas, com o avançar da doença, a disfunção é comum, podendo cursar com deformidades (ex.: dedos em martelo, dedos em garra etc.). Podem ainda ser encontradas atrofia dos músculos interósseos e limitação da extensibilidade articular das mãos, originando o “sinal do rezador” (incapacidade de pôr as palmas das mãos uma contra a outra, devido à flexão parcial dos dedos). 
É importante ressaltar que a resolução espontânea ocorre em 40-50% dos casos após um ano. Porém, algumas vezes os sintomas progridem e tornam-se refratários ao tratamento. Resultados de estudos espanhóis alertam para um risco de ulceração três vezes maior com a polineuropatia sensitivo-motora crônica desempenhando um papel permissivo em 90% das ulcerações dos pés. Há predomínio dos sintomas sensitivos, mas o comprometimento motor contribui para a variedade dos sintomas.
A polirradiculopatia diabética é uma síndrome caracterizada por dor intensa e incapacitante na distribuição de uma ou mais raízes nervosas. Pode ser acompanhada por fraqueza motora. A radiculopatia intercostal ou troncular causa dor sobre o tórax ou o abdome. O acometimento do plexo lombar ou do nervo femoral pode acarretar dor intensa na coxa ou no quadril e pode estar associado a uma fraqueza muscular nos flexores ou nos extensores do quadril (amiotrofia diabética). Felizmente, em geral as polirradiculopatias diabéticas são autolimitadas e regridem no decorrer de 6 a 12 meses.
A mononeuropatia (disfunção de nervos cranianos ou periféricos isolados) é menos comum que a polineuropatia no DM e se manifesta com dor e fraqueza motora na distribuição de um único nervo. Podem ocorrer mononeuropatias em locais de encarceramento, como o túnel do carpo, ou podem ser não compressivas. Foi sugerida uma etiologia vascular para as mononeuropatias não compressivas, porém a patogênese não é conhecida. O acometimento do terceiro nervo craniano é mais comum e será prenunciado por diplopia. O exame físico revela ptose e oftalmoplegia com constrição pupilar normal à luz. Algumas vezes, são afetados outros nervos cranianos, como IV, VI ou VII (paralisia de Bell). As mononeuropatias periféricas ou o acometimento simultâneo de mais de um único nervo (mononeuropatia múltipla) também pode ocorrer.
Neuropatia autonômica
Os indivíduos com DM tipo 1 ou 2 de longa duração podem desenvolver sinais de disfunção autonômica com acometimento dos sistemas colinérgico, noradrenérgico e peptidérgico (peptídeos como polipeptídeo pancreático, substância P, etc.). A neuropatia autonômica relacionada com o DM pode acometer múltiplos sistemas, incluindo os sistemas cardiovascular, gastrintestinal, geniturinário, sudomotor e metabólico. As neuropatias autonômicas que afetam o sistema cardiovascular induzem uma taquicardia em repouso e hipotensão ortostática. Os relatos de morte súbita também foram atribuídos a neuropatia autonômica. A gastroparesia e as anormalidades do esvaziamento vesical são causadas com frequência pela neuropatia autonômica observada no DM (abordada adiante). A hiperidrose das extremidades superiores e a anidrose das extremidades inferiores resultam da disfunção do sistema nervoso simpático. A anidrose dos pés pode promover pele seca com rachaduras, com maior risco de úlceras do pé. A neuropatia autonômica pode reduzir a liberação dos hormônios contrarreguladores (em particular as catecolaminas), resultando em incapacidade de perceber adequadamente a hipoglicemia, submetendo, assim, o paciente ao risco de hipoglicemia grave e complicando os esforços envidados para melhorar o controle glicêmico.
tratamento
O tratamento da neuropatia diabética é pouco satisfatório. A melhora do controle glicêmico deve ser tentada agressivamente e com isso ocorrerá a melhora da condução nervosa, porém pode não se observar necessariamente uma melhora nos sintomas da neuropatia diabética. Os esforços envidados para melhorar o controle glicêmico no diabetes de longa duração podem ser complicados pela neuropatia autonômica e pela ausência de percepção da hipoglicemia. 
Os fatores de risco para neuropatia, como hipertensão e hipertrigliceridemia, devem ser tratados. A conduta que consiste em evitar as neurotoxinas (álcool) e o tabagismo, a suplementação com vitaminas para possíveis deficiências (vitamina B12 , folato) e o tratamento sintomático constituem a base da terapia. 
A perda de sensibilidade nos pés impõe ao paciente um alto risco de ulceração e de suas sequelas; consequentemente, a prevenção desses problemas é de primordial importância. Os pacientes com sinais ou sintomas de neuropatia devem examinar os pés diariamente e tomar precauções (calçados) destinadas a prevenir a formação de calosidades ou ulcerações. Se houver deformidades nos pés, deve haver a participação de um podiatra. 
No tratamento sintomático da neuropatia diabética dolorosa, várias medicações podem ser usadas... 
(1) Antidepressivos tricíclicos: vários estudos já demonstraram benefícios destas medicações no tratamento da dor neuropática, particularmente da amitriptilina e da imipramina. São drogas consideradas de primeira linha e que atuam através do efeito modulador da atividade dos receptores nociceptivos das fibras C e no bloqueio da recaptação sinápticade noradrenalina nos sistemas de controle da dor. A amitriptilina é utilizada na dose inicial de 25-50 mg VO à noite, com aumento progressivo até 150-200 caso não haja resposta. 
(2) Anticonvulsivantes: a gabapentina (900 a 3.600 mg/dia) e a pregabalina (300 a 600 mg/dia) são medicações que já demonstraram benefício no tratamento da neuropatia. 
(3) Inibidores seletivos da recaptação da serotonina e noradrenalina: a duloxetina (60 a 120 mg/dia) é um representante deste grupo que já demonstrou benefício no tratamento da neuropatia diabética. 
(4) Ácido alfalipoico: também chamado de ácido tióctico (600 mg/dia), pode ser utilizado no tratamento da neuropatia pelo seu efeito antioxidante. Seus efeitos benéficos só foram demonstrados por alguns estudos de curto prazo. Por isso, esta medicação fica reservada para os pacientes que não responderam ou não toleram os tricíclicos ou os anticonvulsivantes. 
(5) Creme de capsaicina a 0,075%: substância presente na pimenta que age inibindo o neurotransmissor substância P, estando indicada mais para casos de dor localizada. 
(6) Opioides: drogas como o tramadol, a oxicodona e a metadona podem ser utilizadas em casos selecionados para o alívio da dor.
O encaminhamento para um centro especializado no controle da dor poderá ser necessário. Sabendo-se que a dor da neuropatia diabética aguda pode regredir com o passar do tempo, as medicações poderão ser suspensas quando ocorrer um dano neuronal progressivo devido ao DM. 
A terapia da hipotensão ortostática secundária à neuropatia autonômica também é desafiadora. Uma ampla variedade de agentes comporta um sucesso limitado (fludrocortisona, midodrina, clonidina, octreotida e ioimbina), porém cada um deles possui efeitos colaterais significativos. As manobras não farmacológicas (ingestão adequada de sal, evitando-se a desidratação e os diuréticos e utilizando-se meias compressivas para os membros inferiores) podem proporcionar algum benefício.
Complicações macrovasculares
Hoje em dia está claro que o controle glicêmico rígido, aliado à correção da hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, possui importante efeito redutor da incidência de eventos cardiovasculares no diabético tipo 2.
A presença de diabetes melito (DM) é um fator de risco independente para doença arterial coronariana (DAC), acidente vascular cerebral (AVC), doença vascular periférica (DVP) e insuficiência cardíaca, que são as principais causas de morte nesses pacientes.
Inúmeros estudos da área básica e da área clínica comprovaram a relação entre diabetes mellitus e aterosclerose, porém ainda não se conhecem os mecanismos moleculares dessa associação. Sabe-se que o diabetes está relacionado a maiores níveis de fibrinogênio plasmático, de PA-1 (agente antifibrinolítico), maior agregação plaquetária e à presença da dislipidemia, particularmente a hipertrigliceridemia, à redução do HDL-colesterol e ao aumento da fração densa e pequena do LDL-colesterol. 
A hiperglicemia em si contribui para o processo de aterosclerose por mecanismos obscuros, que culminam para a disfunção endotelial.
Esses pacientes apresentam frequentemente associação de fatores de risco cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, valores baixos de HDL séricos, microalbuminúria e doença renal, aumento do índice de massa corpórea (IMC) e da relação cintura quadril.
As manifestações clínicas da aterosclerose nos pacientes com DM ocorrem em especial nas artérias coronárias, carótidas, aorta, cerebrais e periféricas (membros inferiores).
doença arterial coronariana 
A DAC é mais incidente e mais grave nos pacientes com DM em relação a pacientes não diabéticos. A DAC pode apresentar-se com dor anginosa típica ou atípica e, mais frequentemente, é assintomática, ocorrendo em cerca de 55% dos pacientes com DM. Em pacientes com DM, a DAC tem pior prognóstico, com menor sobrevida em curto prazo, maior risco de recorrência e pior resposta aos tratamentos propostos.
Doença vascular cerebral
O risco de AVE isquêmico está aumentado (duas vezes) nos diabéticos, especialmente os do tipo 2. A associação entre diabetes mellitus, hipertensão e tabagismo é alto risco para eventos vasculares encefálicos. A doença carotídea aterosclerótica, bem como a doença aterosclerótica das artérias cerebrais de médio e pequeno calibre, é mais comum nos diabéticos. O grau de comprometimento é maior, havendo menor capacidade de redes colaterais. Talvez por isso, a gravidade dos AVEs tende a ser maior. A hiperglicemia aguda durante a fase do acidente vascular pode contribuir para as complicações hospitalares e a maior mortalidade desses pacientes. 
Outro tipo de doença cerebrovascular que é mais comum nos diabéticos é a demência vascular.
Doença vascular ou arterial periférica
A aterosclerose das artérias dos membros inferiores frequentemente acompanha os diabéticos de longa data e contribui bastante para a má resolução das úlceras e feridas do “pé diabético”. 
A doença vascular acomete muito mais o território tibioperoneiro (artérias tibiais e fibulares) do que o território fêmoro-poplíteo, isto é, a aterosclerose arterial dos membros inferiores é mais distal nos pacientes diabéticos. Isso dificulta os procedimentos de revascularização em alguns pacientes, aumentando o índice de amputações por isquemia. 
A hipertensão arterial e, especialmente, o tabagismo são fatores de risco que aumentam acentuadamente a incidência da doença isquêmica dos membros inferiores nos diabéticos (e também nos não diabéticos). 
A isquemia de membros inferiores sintomática, diagnosticada pela alteração de cor da extremidade (eritrocianose com o membro para baixo e palidez com o membro para cima), queda da temperatura e ausência de pulsos arteriais, deve ser tratada. 
Se a conduta conservadora for ineficaz, ou houver isquemia aguda por trombose, deve-se indicar a cirurgia de revascularização. A arteriografia é mandatória para programar o procedimento. Os diabéticos apresentam comumente doença difusa do leito distal, dificultando a cirurgia ou contraindicando-a.
Em relação à DVP, embora muitos pacientes tenham redução do índice de pressão arterial perna-braço, poucos apresentam quadro clínico de claudicação intermitente, dor em repouso ou lesão trófica em membros inferiores