Regulação da Resposta Imune

Prévia do material em texto

REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE
· VISÃO GERAL
· Como a resposta é modulada
· Autotolerância: Durante o processo de produção e maturação dos linfócitos B e T, eles se tornam tolerantes aos autoantígenos (Ag próprios). Quando o processo falha, tem-se as doenças autoimunes
· Nas doenças autoimunes os linfócitos reconhecem Ag próprios como estranhos
· Resposta inflamatória crônica, exacerbada e contínua contra moléculas próprias
· Resultante de falha no desenvolvimento de LT e LB, tendo resposta contra Ag próprios que se assemelham a resposta contra agentes patogênicos
· Dentre os mecanismos que o corpo distingue moléculas próprias e não próprias:
· SELEÇÃO NEGATIVA (na medula óssea ou no timo): células T e B reconhecem os autoantígenos na ausência de sinais coestimulatórios*
*B7 1 e 2, CD28: moléculas coestimulatórias, presentes nas células T e B durante o reconhecimento do Ag para ativar as células
· Qualquer Ag apresentado às células imunológicas na ausência dos sinais coestimuladores, isso é importante para que as células não respondem aos Ag próprios; caso respondam, tem-se célula T/B anérgicas ou não funcionais
TOLERÂNCIA DE CÉLULAS T E B/INATA 
· CÉLULAS DA IMUNIDADE INATA GERALMENTE NÃO GERAM RESPOSTA CONTRA Ag PRÓPRIOS POIS SEUS RECEPTORES (TIPO TOLL E NOD) SÃO RECEPTORES DE PADRÕES ASSOCIADOS A PATÓGENOS OU DANO
· Entretanto, podem contribuir para gerar autoanticorpos numa situação específica
· Como as células B e T são específicas, isto é, desenvolvidas num processo de recombinação gênica, podem gerar uma resposta imune contra Ag próprios
TIPOS DE TOLERÂNCIA
· CENTRAL:
· Ocorre nos órgãos linfoides primários
· Durante o processo de amadurecimento e diferenciação dos LT (timo) ou LB (medula óssea), aos reconhecerem Ag próprios com muita avidez há a ativação de vias intracelulares culminando na apoptose da célula ou, em LB, reedição do receptor (troca de cadeias capa? Por lambda) para não reconhecer mais o Ag próprio como não próprio
· Na maturação de LT CD4 e um pouco de CD8 essas células podem gerar T regulatórias, que vão regular a resposta imunológica, fazendo com que outras células, ao entrar em contato com citocinas que elas produzem, sejam imunossuprimidas.
· Os linfócitos T no timo que reconhecem os autoAg com alta afinidade com seus TCR sofrem seleção negativa
· O timo não tem capacidade de apresentar todos os AutoAg; apresenta pros LT, no processo de maturação, pela circulação e pela expressão do gene AIRE
· Esse gene modula a expressão de vários outros Ag proteicos que estarão expressos em outros locais onde as CT e CB podem circular e que serão apresentados as células. Caso desenvolvam resposta, ocorre seleção negativa
· O gene AIRE é expresso nas células epiteliais tímicas; sob a regulação do gene, existem vários autoAg; dessa forma, as CT no timo, durante o processo de amadurecimento são expostas a Ag que não estão presentes apenas no timo
· Apresenta-se, no timo:
· Ag próprios pelas células dendríticas tímicas, ou pelas células epiteliais tímicas; 
· Proteínas circulantes que chegam no timo e são apresentadas com resposta inata fraquíssima (frente a não ativação de citocinas pró inflamatórias e correceptores) e pelo gene AIRE.
· Indivíduos com mutação no gene aire possuem correlação direta com doenças autoimunes; esse gene já é suficiente para gerar resposta autoimune. Regula a apresentação dos Ag as células T. Presente nas células epiteliais tímicas
· Caso identifique LT autorreativo, gera-se sinais intracelulares para apoptose. Mutação no gene gera falha na seleção negativa permitindo o surgimento de LT autorreativos
· Genes expressos em órgãos imunologicamente privilegiados (região com baixa circulação antigênica) não estão sob jurisdição do AIRE
· Ex: lesão ocular com espalhamento do Ag pode gerar resposta autorreativa, visto que geralmente esses Ag não circulam geralmente, podendo levar a lesão biocular
· Órgãos imunologicamente privilegiados: neles, a resposta é muito menor; seus Ag estimulam pouco a imunidade inata e geram tolerância
PERIFÉRICA
· Acontece nos órgãos secundários (linfonodo, baço e MALT)
· Também tem apresentação de CT e CB aos autoAg, podendo transformarem-se em células anérgicas ou serem suprimidas pelas T regs
· Nem todos os Ag são apresentados na medula ou no timo; alguns são nos órgãos linfoides secundários. Os Ag não reconhecidos na M.O. ou no timo, ao serem apresentados nos órgãos linfoides secundários, tem-se a imunossupressão daquela resposta.
· ETAPAS DA TOLERÂNCIA
· Cada uma tem um local de ação
· Alguma que ocorre na M.O./timo
· Anergia principalmente nos tecidos linfoides periféricos
· T regs atuando nos órgãos linfoides periféricos
· Citocinas importantes na diferenciação das células produzidas, por ex por Th2 (estas diminuem a resposta inflamatória)
· A regulação do sistema imune também é afetada por fatores genéticos; genes relacionados diretamente com a resposta imunológica
· Apenas a mutação no gene não é suficiente para ter a doença autoimune ou autoagressão; precisa de fatores externos (infecção viral, tabagismo, bactéria) para levar a desregulação da resposta e a autoimunidade
· Se a célula falhar na seleção negativa no timo (CENTRAL) existe a periférica
· A célula T pode ser autorreativa no linfonodo mas não no timo, sofrendo a supressão (ativa vias intracelulares de caspase ou ANERGIA ou supressão por T regulatória)
· Anérgica: não responsiva/funcional
· A transdução do sinal, mediada por TCR, é bloqueada
· Associada com o aumento da expressão do ubiquitina (proteína que marca pra degradação no proteossomo;)
· Participação de fosfatases
· Também pode envolver uma molécula inibitória da família do CD28 (CTLA 4)
· CTLA 4 é um receptor inibitório; no processo que as células T reconhecem o Ag apresentado pela célula dendrítica via MHC II, existem algum sinais emitidos para a estimulação dessas células. O primeiro é o reconhecimento do antígeno associado ao MHC II pelo TCR; o segundo sinal são as moléculas coestimulatórias (CD28 e B7); ainda tem moléculas adaptadoras (associadas ao TCR, CD3) ou outras moleculares adaptadoras internas que ativam vias intracelulares de fosforilação (ITAM)
· Na anergia, a via abaixo é bloqueada. Quando não tem moléculas coestimulatórias ou por ação de fosfatases.
· CASCATA DE REAÇÃO (cascata intracelular de resposta): 
· Receptor -> via extracelular se ligando a um ligante
· Esse receptor pode ter alguns motivos proteicos para ser fosforilado ou, no caso das CB e CT eles estão associados a moléculas adaptadoras (CD3). Os CD3 tem motivos que são chamados de ITAM. Esses ITAM possuem Tyr que podem ser fosforilados. Assim, as cinases fosforilam esse domínio e essa proteína ao ser fosforilada ela fica ativa; ao ser ativa, ativa outras proteínas celulares. Ativa outras proteínas que vão até o núcleo, ligam-se a região promotora e ativam a transcrição do gene
· CT reg pode ser produzida no timo
· CT reconhece Ag, ativa citocinas ,IL-2, expansão clonal... No final do processo a CT tem que ser regulada. Se não tem regulação da resposta imune, tem inflamação crônica. Para ser regulada, a célula começa a expressar genes envolvidos não na expressão de moléculas coestimulatórias, mas sim inibitórias (CTLA 4). O CTLA4 possui afinidade maior ao CD28 do que CD28 tem por B7.
· No curso da infecção, gera CT e CB efetoras; no combate, as células expressam receptores inibitórios, que se ligam ao CD28 e desfosforilam as cascatas de reação, terminam a atividade da célula T
· Processo de anergia:
· A CT, ao reconhecer o Ag próprio com baixa afinidade na ausência das moléculas coestimulatórias, não é ativada
· A resposta imune inata, além de ser a primeira resposta no combate ao patógeno, produz citocinas pró inflamatórias. Num ambiente com resposta contra patógeno com estimulação da resposta imune inata com citocinas pró infamatórias, quando uma célula T reconhece um Ag na célula dendrítica, as citocinas auxiliam a expressão das moléculas coestimulatórias. Quando tem AutoAg, geralmente n tem ambiente com resposta imune inata/citocinaspró inflamatórias. O Ag é apresentado na ausência dos estímulos, o que faz com que as moléculas coestimulatórias n sejam expressas, o que contribui pra regulação desse sistema
· Processo normal de ativação das células T
· Na presença do patógeno, estimula-se resposta imune inata, com secreção de coestimuladoras e citocinas, apresentação dos Ag via MHC, expressão das moléculas e ativação, iniciando expansão clonal 
· No AutoAg não tem moléculas coestimulatórias; o Ag é reconhecido NA AUSÊNCIA DE MOLÉCULAS COESTIMULATÓRIAS, induzindo anergia
· A apresentação do Ag com presença de receptor inibitório (CTLA4) que se liga ao CD28 ocorrendo anergia da célula (pelo visto TD8 também participa do processo de inibição)
· A anergia é REVERSÍVEL
· Em situação de processo infeccioso com muitos mediadores pró inflamatórios; a CT autotolerante pode ser revertida, dependendo do ambiente onde ela está inserida
· CTLA4 ligada ao B7
· Ativa fosfatases (tiram o P da cascata de sinalização inativando a resposta)
· Na apresentação de AutoAg tem-se menos b7 e maior expressão CTLA4 (mais afinidade ao CD28, inibe a célula autorreativa); apresentando o autoAg o ambiente não é tão inflamatório, fazendo com que b7 seja menos expressa, e expresse mais CTLA4, inibindo a possível célula T autorreativa
HIPÓTESES PARA A ANERGIA
· Durante curso de infecção, há um ambiente mais propício por citocinas pró inflamatórias, que faz que as APCS expressam mais B7 que se ligam a CD28 e ativam a célula. 
· No autoAg, baixa expressão de B7 e mais CTLA4. CTLA4 se liga, tendo inibição da ativação
· CTLA4 no curso da infecção acredita-se que primeiramente a célula T é ativada para depois expressar CD28 (?). Durante o curso da infecção, modula-se as vias intracelulares pra diminuir a expressão de CD28 e começar a expressar CTLA4 (vai se ligar a B7 e contribuir pra não ativação das células T) – PROCESSO NORMAL
· Quando tem um precursor de células T CD4, por ex, pode se diferenciar em várias subpopulações de acordo com o ambiente onde ela está inserida (TH1, TH2, TH17 e TREG)
· Pra virar TREG, sabe-se que as CT regs expressam um fator de transcrição FOXP3. Durante a tolerância central, quando a célula TCD4 reconhece o AutoAg com muita afinidade e não sofre seleção negativa, não se sabe muito bem ao certo porque algumas não sofrem, mas se transformam em T regs. Elas tem o aumento da expressão de FoxP3. Pra ter esse aumento, precisa do TGF beta. Numa grande concentração de TGF beta e IL-10, induz a expressão do FOXP3 fazendo que a CT se torne uma T reg. A expressão de outros fatores de transcrição, que são modulados por outras citocinas (IFN-y, IL-4), como Tbet (?) em Th1 e status 6 em Th2. Quem modula são as citocinas, que apresentam receptores para estas citocinas. Dependendo da citocina, tem-se a ligação desta ao receptor, modulação das vias intracelulares, transdução do sinal e ativação de alguns fatores de transcrição. Gap 3 ativa th2 contra helmintos e respostas alérgicas; Th1 bactérias extra e intracelulares (auxilia, na extracelular, a produzir anticorpo pra realizar defesa)
· As T regs podem ser produzidas ou no timo ou nos linfonodos ou MALT
· Aumento da expressão de FOXP3
· O FoxP3 modula a expressão de algumas moléculas:
· CTLA4
· Alta expressão do CTLA4, extremamente importante pra função delas de modular células T inativadas
· T regs apresentam na sua superfície CD25, que é receptor alfa para IL-2
· As t regs aumentam a expressão do CTLA4 e tem a expressão do receptor pra IL-2 (CD25), que faz a manutenção da expansão das T regs. 
· Em algumas doenças autoimunes os pacientes tem problemas nas T regs, não expressão das t regs, falha na produção ou no receptor de IL-2 ou até mesmo falha na FOXP3
· A T reg pode auxiliar na atividade de CTL, linfócitos B e células dendríticas ou das próprias células CD4. Mecanismo de imunossupressão dessas células
· Podem ser produzidas no timo ou nos órgãos periféricos
· Quando essas células são produzidas, é um ambiente sem forte resposta imunológica inata e consequentemente sem produção de citocinas pró inflamatórias, o que auxilia o processo de anergia ou na sua transformação pra células T regulatórias
· São células que não sofrem apoptose/seleção no processo metabólico, mesmo reconhecendo o Ag com afinidade, modula vias intracelulares, expressam mais FOXP3 e não sofre deleção; transforma-se numa T reg. Esse fator de transcrição promove expressão de outras proteínas, como CTLA4
· Não se sabe qual o mecanismo que NÃO ativa apoptose, caspases 3, 7 e 8 pra induzir apoptose; induz uma via para expressar FOXP3 e escapa da seleção negativa, se transformando em T reg
· Algumas T regs precisam de ambiente com grande produção de TGF-Beta, que induz expressão de FOXP3, e dependem de IL-2, expressando o receptor dela e auxiliando na competência delas de T regs e na expansão clonal e diferenciação dessas células
· Ausência de IL-2 -> maior probabilidade de doença autoimune, juntamente com fatores ambientais e genéticos (só ausência de IL-2 não acarreta na doença)
FUNÇÃO DAS T REGS
· Inibe ativação de outras células T por contato direto, visto que expressam CTLA4, que pode se ligar a b7, fazendo com que a célula dendrítica não fique tão ativa. A célula dendrítica que não apresenta moléculas coestimulatórias faz com que a célula T, agora reconhecendo o Ag, não seja ativada.
· Inibição por contato direto, inibindo a ativação da célula dendrítica e consequentemente da célula T
· Também podem se ligar a célula B, que também expressa b7, e possuem um mecanismo de ativação dependente de célula T. A t reg pode se ligar a b7 da célula B e inibir a sua ativação
· As T regs podem secretar citocinas (TGF beta, IL-10) imunossupressoras. Auxiliam a não ativação de CT CD4 e CD8 e linfócitos B
· A função do TGF-Beta:
· Suprime as funções de células T
· Importante pra remodelação tecidual
· Macrófago M2
· O macrófago pode se diferenciar em duas vias com base no ambiente de citocinas
· M1: em ambiente com citocinas pró inflamatórias (IFN-y)
· Macrófago com atividade de fagocitose (degradação do patógeno via Ros, ácido nítrico)
· M2: em ambiente imunossupressor (IL-10, IL-4, TGF-beta)
· Realiza reparo tecidual, conversão de fibrinogênio em fibrina e fibrose do tecido
· Maior produção de VEGF (citocina importante para a angiogênese)
· TGF beta é importante no reparo do tecido e como inibidor das respostas imunológicas inflamatórias. Regula a resposta imune contra tumores
· IL-10 também é citocina imunossupressora; modula atividade de célula dendriticas, atividade de células T e macrófagos. Inibe secreção de IL-12, importante pra secreção de IFN-y, importante pra expressão de MHC 1 e 2 e moléculas coestimulatórias
· Inibe função de células do sistema imune inato e inibe MHC (adaptativo)*
· Outras células que podem atuar como imunossupressoras
· De origem mieloide
· Origem na medula e podem afetar diretamente o receptor de células T
· Num contexto de grande produção de células imunossupressoras mieloides pela medula óssea, tem-se a indução da capacidade de T regs. Interferem na produção de células T regulatórias. A presença delas por alguma disfunção na medula óssea auxiliam na produção de células T. Estão presentes em algumas malignidades quando tem câncer. (???)
· Qualquer defeito na produção das T regs (seja pela não expressão do fator de transcrição, ausência de IL-2, do receptor, ou incapacidade da T reg de suprimir a CT) leva a algumas DOENÇAS 
· Esclerose múltipla, diabetes 1, doenças inflamatórias intestinais, na ausência de t regs
· CT CD8 também podem induzir anergia na tolerância periférica
· CT CD8 também pode atuar com maior expressão de receptores inibitórios como PD1
· Todas as células expressam MHC de classe 1. Células epiteliais podem produzir moléculas coestimulatórias e ativar o TCR
· PD1 é importante pra modular a ativação do CT CD8
· A maioria das células possui ligantes pra PD1, que é receptor inibitório
· Inibe a ativação das células T (outra forma de inibir na periferia)
· Também podem reconhecer o Ag numambiente de ausência de moléculas coestimulatórias ou ainda através da ligantes de PD1, que também inativa vias intracelulares e faz com que a CT não responda aquele Ag próprio
CÉLULAS B
· As células B podem reconhecer o Ag na ausência ou presença de células T, visto que podem expressar MHC 2, que vai ser reconhecido pela célula T, auxiliando na ativação. Entretanto, como o linfócito B expressa os receptores (Ig), quando reconhece o Ag na medula com muita afinidade, pode sofrer apoptose ou edição do receptor.
· Quando ativa a transdução do sinal e as vias intracelulares com uma avidez muito grande, num ambiente onde não deveria acontecer, desencadeia que a célula sofra deleção. Entretanto, se o limiar de ativação também é muito baixo, que ativa parcialmente essas vias, essas células B pode seguir o caminho para a anergia. Não ativa ela nem pra sofrer deleção clonal nem para se tornar uma CB autorreativa. Isso tudo depende de como o sinal é reconhecido e de como as vias intracelulares são ativadas
· A anergia pode ser revertida num ambiente inflamatório, produzir autoanticorpos e gerar doença autoimune
· CB também sofre regulação PERIFÉRICA
· Pode sofrer apoptose, se transformar em anérgica ou via Ig (receptor)
· O Ig pode reconhecer Ag proteicos e não proteicos, e deve-se considerar, também, a existência de moléculas adaptadoras. Quando o receptor/Ig se liga ao Ag na ausência de moléculas coestimulatórias pode-se induzir a expressão de moléculas receptoras inibitórias, que farão a transdução do sinal intracelular e levar a célula a anergia ou não responsividade.
· DIFERENÇA CÉLULA B E CÉLULA T: a b pode sofrer edição de receptor como via de salvamento dessas células. Se mesmo com edição de receptor continuar reconhecendo o Ag próprio com muita avidez, também sofrerá seleção negativa
· FATORES
· Se a apresentação do Ag é com muitas moléculas coestimulatórias, ativando as CT
· Se a apresentação do Ag é na ausência das moléculas, a célula t se torna tolerante
· A célula dendrítica geralmente é produzida na forma imatura. Quando reconhece o patógeno naquele ambiente pró inflamatório, a expressão das moléculas coestimulatórias e o reconhecimento
· Na ausência do estímulo da imunidade inata ou na ausência da expressão desses receptores coestimulatórios, pode-se ter as células T regulatórias ou anérgicas
· As APCs, as células dendríticas, macrófagos, células epiteliais e todas as células nucleadas estão constantemente apresentando autoAg. O resultado da apresentação dos AutoAg depende do ambiente no qual eles estão sendo apresentados (pode induzir mais tolerância com TGF beta e IL-10; imunossupressão, na ausência de fatores que induzem expressão de moléculas coestimulatórias, por anergia ou uma célula T regulatória)
· Baseado nesse princípio, existem algumas metodologias de INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA (dessensibilização) 
· Dessensibilizar o paciente contra determinado alérgeno
· Geralmente quando você tem resposta a um Ag imunógeno, aquele Ag em grande quantidade vai ativar as células da imunidade inata, secretar muitas citocinas e altos níveis de moléculas coestimulatórias, tendo resposta imune contra aquele Ag. Quando tenta-se induzir tolerância contra o paciente, no processo de dessensibilização aquele Ag, geralmente expõe-se o paciente ao Ag em baixa concentração, aumentando-a gradualmente e em período prolongado, tentando induzir a tolerância.
· Introduz o Ag sem qualquer adjuvante (moléculas que são administradas junto com vacinas pra potencializar o efeito da vacina). 
· Aumenta a concentração até induzir a tolerância desejada contra o Ag, mas na ausência de quaisquer moléculas imunogênicas, numa tentativa do corpo, ao reconhecer o Ag, reconhece-lo na ausência de uma resposta imune inata ou de citocinas pró inflamatórias, num ambiente mais imunossupressor, pra não ter expressão de moléculas coestimulatórias, não ativar células dendríticas e não ativar CT autorreativas
· Não é 100% eficiente
· A resposta imune tem um curso frente a infecção. Tem que gerar as células T que, em seu curso, passam por processos de tolerância central e periférica. Qualquer falha na indução de tolerância dessas células origina as doenças autoimunes, quando associadas a fatores ambientais e genéticos
· Outro papel que pode afetar a geração de autoimunidade são as infecções
· Podem auxiliar na geração de doenças autoimunes
· Tem-se Células dendríticas apresentando Ag e, devido a algum mecanismo de falha na minha tolerância, tem-se linfócitos T autorreativos. Entretanto, durante o curso, pode-se encontrar microrganismos e, a célula dendrítica, apresentando o Ag próprio, ao reconhecer o microrganismo contra o qual tem que gerar uma resposta imunológica, irá reconhece-lo e induzir a produção de citocinas pro inflamatórias, que fará com que a célula dendrítica, imatura e que apresentava Ag próprio, passe a expressar moléculas coestimulatórias, e agora esse Ag próprio vai ser apresentado a células T na presença de moléculas coestimulatórias graças ao quadro infeccioso. Nesse caso, pode-se ter a ativação de células T autorreativas, que se não fosse a infecção permaneceria como uma célula T autotolerante.
· Essa célula T, agora autorreativa, pode agir contra moléculas do próprio organismo que ela reconhecerá
· Uma das causas da ESCLEROSE MÚLTIPLA é a infecção viral. Além dos fatores genéticos observados, pacientes apresentaram infecção viral, com ativação de CT’s pra combater o patógeno que, na presença de moléculas coestimulatórias, se tornaram autorreativas. Na esclerose, a célula T cd4 ou cd8 reconhece bainha de mielina.
· Na aids, o vírus infecta linfócitos T, podendo ter transformação celular, originando célula maligna (pergunta do lamba)
· Outra questão que a infecção pode acarretar no indivíduo é chamada de MIMETISMO MOLECULAR
· Quando uma molécula aparenta com outra molécula
· Pacientes com febre reumática tiveram infecção prévia com streptococccus
· Gera-se linfócitos T efetores contra aquele patógeno (patógeno entrou, foi apresentado ao linfócito T via célula dendrítica, ativando-o). O linfócito T reconhecem Ag proteicos em forma peptídica associados ao MHC, então as interações entre LT, o seu receptor TCR e as moléculas do MHC são não covalentes (pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas etc) com o peptídeo e o receptor de célula T. Agora, a CT reativa contra aquele microrganismo, pode reconhecer, pelo mimetismo molecular, proteínas expressas nas células cardíacas. Como o LT reconhece as proteínas nas células cardíacas, tem-se a febre reumática (vai produzir citocinas, recrutar outras células do sistema imune e causar dano cardíaco crônico)
· Doença crônica e progressiva após infecção com streptococcus 
· A CT Não foi gerada contra a proteína cardíaca, mas por similaridade ela reconhece a proteína como estranha e a ataca
· O sistema imune sabe reconhecer o que é próprio e o não próprio. O linfócito B possui um receptor que pode reconhecer fragmentos de DNA, por exemplo. Isso acontece muito no lúpus. A célula, devido a um processo, pode entrar em apoptose, seu conteúdo citosólico vai ser exposto, seu DNA vai ser reconhecido por Igs na superfície de linfócitos B, o LB internaliza o DNA, processa e, ao formar o endossomo, o endossomo pode se fundir no interior do linfócito B com um endossomo que possua TLR-9 (tipo Toll), envolvidos no reconhecimento de PAMPs. Nesse paciente, com um fator genético associado, o reconhecimento do DNA de células que sofreram a lesão, ao se ligar nesse Ac, vão ativar endocitose, processamento e fusão do endossomo com o endossomo que possui o receptor e agora esse receptor vai passar a reconhecer DNA do hospedeiro como se fosse uma molécula própria. Muito DNA na célula será reconhecido, visto que não está metilado, ativa o receptor e o linfócito B, que começará a produzir autoAc contra aquele material genético, exacerbando o processo inflamatório
· Lúpus também envolve células T, mas principalmente células B produzindo autoanticorpos
· Os autoanticorpos reconhecem o DNA, formam imunocomplexos(aglomerados de Ag-Ac) que podem circular e depositar em alguns locais. Eles vão ativar outras células do sistema imune pra degradar os imunocomplexos, e tem-se dano tecidual (processos inflamatório na derme, em vasos, etc devido ao depósito de imunocomplexos)
· Alguns autoAg não são normalmente apresentados pro sistema imune. Em caso de algum dano tecidual, esses Ag podem ser apresentados, podendo ter ativação de células B e T que antes eram tolerantes (pois não haviam sido apresentadas a esses Ag ainda), e agora ao reconhecer o Ag pode-se ter CT e CB autorreativas que vão produzir resposta imunológica frente aquele autoAg. Muito comum o paciente apresentar resposta imunológica intensa após infarto do miocárdio (devido dano tecidual associado a exposição de Ag não geralmente apresentados). Geralmente, o processo inflamatório cessa quando tem-se a retirada do Ag e a lesão passa. Em alguns pacientes, isso não ocorre, desenvolvendo uma doença autoimune
REVISÃO
· Mesmo que temos os mecanismos de auto-tolerância, ainda temos doenças auto-imunes, o que demonstra que os mecanismos não são perfeitos.
· Na tolerância central, se as células as T e B reconhecem antígenos próprios em avidez, essas células entram em apoptose.
· Ativam moléculas ligadas a mitocôndria, fatores pró-apoptóticos ou anti-apoptóticos, que ativam ou não as caspases.
· Linfócito B pode entrar em anergia ao reconhecer o auto-antígeno ou tentar editar o receptor pra mudar a finidade, se não conseguir, sofre seleção negativa.
· Na tolerância periférica, também tem apoptose e anergia, essa última se reconhecer o antígeno sem co-estimuladores.
· Em um processo inflamatório com a presença de um patógeno pode ter a reversão da anergia. Na ausência de um ambiente com IL-10 e TGFbeta, a célula pode reverter a anergia e virar uma célula ativa.
· Ou ainda pode ter supressão dessas células pelas Treg.
· Por contato direto (CTLA4)
· Secreção de citocinas
· Dependendo do contexto, se o ambiente do corpo for inflamatório, haverá expressão de moléculas co-estimulatórias
· Todas as células apresentam antígenos próprios, o que acontece é que muitas vezes são apresentados em locais sem resposta imune exarcebada, sem citocinas pró-inflamatórias, sem moléculas co-estimulatórias, isso vai gerar auto-tolerância.
· TRANSPLANTE
· MHC é muito polimórfico
· Todo órgão tem MHC apresentando antígeno próprio
· A célula dendrítica estaria em um tecido que foi lesado no transplante, tem expressão de DAMPs, que fazem com que as células dendríticas teciduais expresse moléculas co-estimulatórias.
· Vai causar a ativação das células T, que não vão ter auto-tolerância ao MHC das células do doador.
· Células dendríticas do tecido de origem vão apresentar antígenos do doador na presença de moléculas co-estimuladoras.
· Mesmo após tomar imuno-supressores, o receptor pode desenvolver uma rejeição crônica, anos depois.
· Enxertos próprios e transplantes entre gêmeos idênticos não desenvolvem rejeição.
· É possível minimizar a probabilidade de rejeição através da tipagem de HLA, muito comum nos transplantes de rim, por exemplo.
· Nos transplantes de coração isso não acontece, só tem a tipagem de ABO e Rh. A tipagem de HLA não dá tempo.
· Medula óssea só recebe quem é extremamente compatível
· Ocorre depleção das células do receptor, algumas células T podem restar, que podem reagir com as células da medula óssea do receptor. HLA tem que ser compatível pra minimizar essa chance. Quem recebeu a medula, às vezes as novas células não conseguem desenvolver outras células, deixando a pessoa muito suscetível a infecções.
· Tentar um retransplante é um problema após uma rejeição, visto que anticorpos reativos são criados e a reação será hiperaguda, rejeição em poucas horas, a solução é retirar o órgão pra evitar o choque anafilático.
LINFÓCITOS B
· Podem sofrer seleção negativa nos centros germinativos, quando reconhecem um antígeno com muita afinidade na falta de linfócitos T, isso pode ser um indicativo de apoptose e também auxilia na regulação da resposta imunológica.
· Existem órgão imunologicamente privilegiados, olhos, testículos, cérebro
· Feto
· É importante o fator Rh, mas não o ABO.
· Antígenos do ABO são lipoproteínas, induzem anticorpo IgM, que é um anticorpo que não passa pela placenta.
· O fator Rh é um antígeno proteico, no contato do sangue do feto para o da mãe, há produção de anticorpos contra esses antígenos, o IgG, que é transplacentário. Se a mãe não for tratada muito bem, na segunda gravidez de um filho rh+, sendo rh-, pode haver rejeição do feto.
· Na maturação do linfócito B, ele apresenta uma Ig, o maduro geralmente apresenta IgM ou IgD, o linfócito pode reconhecer o antígeno pelo receptor ou endocitose, e vai apresentar esse antígeno na sua superfície via MHCII, que vai ser reconhecido pelo Linfócito T. Ativação de LB dependendo de LT, geralmente em antígenos proteicos.
· O linfócito T já é efetor e vai reconhecer esse ant[igeno, liberando citocinas fazendo com que o LB secrete IgM e troque o isotipo dependendo da necessidade da resposta.
· LB pode reconhecer antígenos não proteicos, a ativação é na ausência da célula T, produz IgM que não consegue fazer troca de isotipo (de baixa afinidade).
· LB podem ser produzidos
· Folicular
· Da zorna marginal
· Reconhecem antígenos proteicos
· Na infecção, sempre tem produção primeiro de IgM – marcador de fase aguda
· Muito IgM: indicativo de infecção aguda
· IgM troca a classe por IgG, que tem uma porção constante que é reconhecida por macrófago e NK, tem uma resposta mais efetiva ao macrófago.
· Sorologia com IgG e IgM: processo infeccioso
· Sorologia só IgG: já teve a doença antes
· Hepatite B: Em algumas pessoas, não são produzidos peptídeos que se ligam ao MHC, ou seja, não foi produzido o anticorpo no final. Com a sorologia é possível observar se a produção de anticorpos após uma vacina foi topnelson.
· B1 – Fígado (produção fetal): é geralmente o que reconhece antígenos não proteicos
· Auto-renovável
ÓRGÃOS IMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIADOS
· No passado, acreditava-se que os antígenos não circulavam nesses órgãos
· Circulam, mas são apresentados a células b imaturas ou na falta de co-estimuladores
· No SNC, tem a micróglia, que não age de forma tão eficaz, mas mesmo assim é uma resposta de defesa.
· Exemplo: lesão no globo ocular, expõe antígenos, que são detectados e reconhecidos por células dendríticas, gerando células T reativas, que não discriminam o olho bom do olho lesado. O paciente deve tomar imunossupressores pra evitar isso
Falhas e mutações genéticas levam à sobrevivência de linfócitos T autorreativos, levando ao dano tecidual
· Como a auto-tolerância falha, levando às doenças auto imunes?
· De que forma os linfócitos T autorreativos são ativados?
Linfócitos T sem ambiente pró-inflamatório e moléculas sinalizadoras são reprimidos, células T tolerantes. Porém, na presença de um patógeno a ativação de autorreativos pode ocorrer, o que vai causar um dano tecidual.
FALHAS QUE LEVAM A DOENÇAS AUTO-IMUNES
· Sistêmicas: Lupus, Artrite reumatoide
· Órgão-específica: Diabetes, esclerose múltipla
· A resposta imunológica é parecida com a que seria contra um patógeno
· São crônicas, progressivas e se auto-perpetuam
· Outros auto-antígenos que não eram apresentados passam a ser a partir do dano tecidual
· Esclerose múltipla, por exemplo
· Anticorpos autorreativos, TCD4 e TCD8 destroem a bainha de mielina, que pode destruir outras células em volta, que vai apresentar mais antígenos.
· Na fase aguda: Fraqueza muscular, cegueira momentânea, perde noção espacial
· Crônica: resposta imunológica forte, não recupera mais
· Falhas:
· Seleção negativa de linfócitos T
· Edição de receptores de células B
· Pode ter linfócito que após a edição ainda é autorreativo
· Falha na produção de Treg 
· Ausência da produção de IL-2
· Apoptose defeituosa
· Ação ruim do CDLA4 ou do PD1
Todos esses problemas levam a falhas do sistema imune
Em grande ambiente pró-inflamatório, células que estavam em anergia podem se tornar efetoras e agiremcontra antígenos próprios. Os patógenos podem fornecer estímulos que ativam linfócitos T autorreativos, fármacos, metias pesados e danos teciduais também podem fornecer tais estímulos.
Fármacos podem se associar a outras moléculas e se transformarem em imunógenos
ESCLEROSE MÚLTIPLA NO MODELO DE CAMUNDONGO
· Ao introduzir proteínas advindas da bainha de mielina no camundongo, ele ativa resposta imunológica via Th1, produzindo IFNgama e IFNalfa. Ao retirar os linfócitos autorreativos e inserir em outro animal, esse também desenvolvia um fenômeno parecido.
· Na esclerose múltipla tem grande participação das células T, que têm capacidade de passar a barreira hematoencefálica (nem lembro se é assim que escreve) e causar essa atrocidade.
· Depende da doença autoimune: em algumas o fator preponderante é o linfócito autorreativo, em outras é o auto-anticorpo. Sempre vai ter as dduas respostas, a celular e a humoral. 
· Na diabetes: mais atuação de TCD8
· Artrite reumatoide: TCD4
PERPETUAÇÃO DO SINAL
· Lesão do tecido
· Linfócito B pode reconhecer, processar e ativar via célula T
· Produz mais anticorpos
· Se liga no antígeno, o estrago será muito maior que a lesão inicial
· Produzindo mais lesão e mais reação
· Por isso as doenças autoimunes são crônicas e sem cura. Os pacientes devem tomar glicocorticoides, imunomoduladores e anti-inflamatórios. Devido a isso, são mais suscetíveis a outros tipos de infecção.
· Imunomodulares tem diferentes ações: podem inibir IL2, por exemplo.
· Rapamicina: inibe ativação de células T
SÍNDROMES
· Tipo II, III e IV
· Mediadas por anticorpos, mediadas por imunocomplexos e mediada por células T
ERITOBLASTOSE FETAL HEMOLÍTICA
· Mãe Rh- e filho Rh+, mãe vai produzir anticorpos IgG, que vão passar pela via placentária, vai se ligar e opsonizar hemácias, vai recrutar outras células do sistema imune, o que pode causar a lise das hemácias, sendo uma anemia hemolítica auto-imune.
LUPUS
· Manifestações
· Erupções cutâneas: causadas por depósitos de imunocomplexos
· Anemia hemolítica: gerar anticorpos autorreativos contra as hemácias
· Efeitos no sistema nervoso central
· Lupus é controlado, paciente toma imunossupressor, fica mec.
· A doença pode se perpetuar, gerando mais células que podem levar a mais respostas, lesionando mais.
· Morte não é comum se a doença for controlada.
· Antígenos que as células T vão reconhecer
· Cromatina do nucleossomo, spliceossomo
· Proteínas citoplasmáticas
· Esses antígenos podem ser liberados de células mortas
· Paciente deve ter uma suscetibilidade genética e uma lesão, onde células vão reconhecer os autoantígenos e gerar respostas autoimunes. Imunocomplexos de anticorpos e antígenos, que vão circular e causar priblemas onde se depostarem (pele, glomérulo...). Imunocomplexos grande atrai macrófagos e NK, tendo resposta inflamatória e mais lesão ainda
Células T também atuam, seja ativando linfócitos B ou gerando mais lesão tecidual local, como na DIABETES 
· O paciente tem mutação genética nas proteínas expressas nas células das ilhotas pancreáticas responsáveis por produzir insulina.
· Essas proteínas mutadas podem recrutar linfócitos T, principalmente o CD8, que por via do BCR e MHCI, que reconhecem as células das ilhotas, podendo secretar grânulos e causar a lise dessas células ou ativar a via de caspase.
· Geralmente, quando esses pacientes descobrem a doença, já estão no final da doença, perto de o pâncreas ficar incapaz de secretar insulina.
· Polimorfismos no HLA ou em genes da insulina, IL2, CD25, que também podem contribuir.
· Polimorfismos em DL3 e DL4 são os principais causadores da diabetes mellitus em caucasianos.
· Tem a lise por célula T e a resposta por TCD4 (célula dendrítica apresenta via MHC II). Vai dar TH1, IL1 e vai lesar ainda mais as células.
· Terapia: dar Treg ou induzir a tolerância com o peptídeo, fazendo com que a célula T não reconheça o autoantígeno em ambiente anti-inflamatório.
ESCLEROSE MÚLTIPLA
· Também tem participação de T, principalmente TCD4 e anticorpos
· Além de ter o fator genético, tiveram infecção viral prévia
· Linfócitos T reativos contra aquele vírus são criados, o patógeno acaba fazendo com que os linfócitos fiquem reativos contra a bainha de mielina, ocorrendo um dano tecidual.
· Resposta principalmente via TH1, IFNagama, IL22, neutrófilos e macrófagos
· Maior o dano, pior
· Imunossupressores e moduladores, depletar a célula T por anticorpo monoclonal
ARTRITE REUMATOIDE
· Resposta imunológica contra proteínas do liquido sinovial
· Fatores
· Potencial genético, 
· stress muito grande
· Stress gera cortisol, que interfere na maturação das células do sistema imune
· Tabagismo
· Nos pacientes, uma proteína do líquido passa por uma transformação, que passa a ser citrulada
· É reconhecida como antígeno estranho
· Há produção de anticorpos anti-proteína citrulada – Fator reumatoide
· Células TCD4, TCD8, aumento da atividade de osteoclasto, liberação de proteínas inflamatórias e colagenase.
· Cartilagens com colágeno ficam uma porra.
CONSIDERAÇÕES GERAIS
· Mutações de HLA tem forte relação com doenças autoimunes.
· Mutações em alguns agentes não-HLA também.
· Outras mutações em Faz também podem comprometer.
· Mutações no sistema complemento impedem que o sistema degrade os imunocomplexos, o que também pode prejudicar (lembrar de LUPUS).
· Mutações em citocinas: Há desbalanço na produção de citocinas. Quanto mais citocinas desbalanceadas, maior o quadro inflamatório que pode ser causado.
· O balanço das citocinas é muito importante, não só nas autoimunes
· Câncer
· Depressão: Alguns casos tem um processo inflamatório intenso, que dificulta a produção de dopamina e serotonina.
· Incerteza: Uma doença autoimune pode levar a um quadro depressivo ou o caso depressivo pode levar a doença autoimune
· Anti-inflamatório ajuda em quadros depressivos
ENCERRAMENTO
· Quando termina a sinapse e não tem mais o patógeno, precisa da ação dos inibitórios de CTLA4 e PD1, que vão desligar as vias de transmissão de sinal.
· Precisa retirar os fosfatos pelas fosfatases
· Tem receptores ITAM’s, que podem ser fosforilados e ativados, e ativam várias vias, que aprovam a proliferação das células.
· Uma forma de ativar as células T é através do CD40, que se liga no CD40 ligante
· As fosfatases retiram o fosfato e reduzem a resposta imunológica
· Os receptores inibitórios têm motivos ITIM, que são fosforilados e recrutam fosfatases, que retiram o fosfato das proteínas adaptadoras, diminuindo o sinal
· As fosfatases desligam a resposta imunológica para voltar a homeostasia
· Outra forma de retorno a homeostasia
· Os motivos fosforilados podem recrutar proteínas (CBLB por exemplo), que recrutam a ubiquitina, que leva as proteínas a degradação no proteassomo e no lisossomo.
· As vias de transdução de sinais são desligadas dessa forma