TOLERÂNCIA IMUNE + AUTOIMUNIDADE

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Vitória Farias – 2º semestre de Medicina 
 
 
O QUE É? 
 
A tolerância imunológica é definida como 
a não responsividade a um antígeno, induzida 
pela exposição prévia a esse mesmo antígeno. 
Quando encontram antígenos, os linfócitos 
específicos podem ser ativados, induzindo 
respostas imunes, ou podem ser inativados ou 
eliminados, levando à tolerância. O mesmo 
antígeno pode induzir uma resposta imune ou 
tolerância, dependendo das condições de 
exposição e da presença ou ausência de outros 
estímulos concomitantes, tais como 
coestimuladores. Os antígenos que induzem 
tolerância são chamados de tolerógenos, ou 
antígenos tolerogênicos, para distingui-los dos 
imunógenos que geram imunidade. 
A tolerância aos autoantígenos, também 
chamada de autotolerância, é uma 
propriedade fundamental do sistema 
imunológico normal que consiste na 
capacidade do sistema imune em reconhecer 
e responder a antígenos estranhos, mas não 
aos autoantígenos. A falha na autotolerância 
resulta em reações imunes contra antígenos 
próprios (autoantígenos ou antígenos 
autólogos). Essas reações são denominadas 
autoimunidade, e as doenças que causam são 
chamadas doenças autoimunes. 
Macfarlane Burnet, dentre os primeiros 
pesquisadores a propor a hipótese da seleção 
clonal, adicionou a dedução de que linfócitos 
específicos para autoantígenos são eliminados 
para prevenir reações imunológicas do 
indivíduo contra seus próprios tecidos. 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS 
 
Os mecanismos de tolerância eliminam ou 
inativam linfócitos que expressam receptores 
de alta afinidade para autoantígenos. Todos os 
indivíduos herdam essencialmente os mesmos 
segmentos gênicos do receptor antigênico, 
que se recombinam e são expressos pelos 
linfócitos assim que essas células se 
desenvolvem a partir de células precursoras. 
 As especificidades dos receptores 
codificados pelos genes recombinados são 
aleatórias e não são influenciadas pelo que é 
estranho ou próprio no organismo de cada 
indivíduo. Por isso que algumas células T e B 
em desenvolvimento em todos os indivíduos 
podem expressar receptores capazes de 
reconhecer moléculas normais daquele 
indivíduo (p. ex.: autoantígenos), causando 
doenças imunes. 
A tolerância é antígeno-específica, 
resultante do reconhecimento antigênico 
pelos clones individuais de linfócitos. Qualquer 
antígeno pode ser um imunógeno ou um 
tolerógeno dependendo de numerosos 
fatores, como exposição ao antígeno durante 
a maturação dos linfócitos e reconhecimento 
pelos linfócitos específicos na presença ou 
ausência de respostas imunes inatas. 
A autotolerância pode ser induzida em 
linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos 
linfoides geradores (tolerância central) ou em 
linfócitos maduros nos sítios periféricos 
(tolerância periférica). A tolerância central 
garante que o repertório de linfócitos naive 
maduros se torne incapaz de responder a 
autoantígenos que são expressos nos órgãos 
linfoides geradores (o timo para as células T, e 
a medula óssea para os linfócitos B, também 
chamados de órgãos linfoides centrais). 
Entretanto, a tolerância central não é perfeita, 
e muitos linfócitos autorreativos completam 
sua maturação. Portanto, os mecanismos de 
tolerância periférica são necessários para 
prevenir a ativação desses linfócitos 
potencialmente perigosos. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
 
A tolerância central ocorre nos órgãos 
linfoides primários, durante um estágio da 
maturação dos linfócitos, quando um encontro 
com o antígeno pode levar à morte celular ou 
à substituição de um receptor antigênico 
autorreativo por outro não autorreativo. Os 
antígenos que estão presentes nesses órgãos 
{ Tolerância imune X Autoimunidade } 
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são majoritariamente próprios e não 
estranhos, porque os antígenos estranhos (p. 
ex.: microbianos) são capturados e levados 
para os órgãos linfoides periféricos 
(linfonodos, baço e tecidos linfoides 
associados às mucosas). 
Os antígenos normalmente presentes no 
timo e na medula óssea incluem 
autoantígenos ubíquos, ou amplamente 
disseminados, alguns dos quais podem ser 
expressos pelas células do timo e outros 
podem ser transportados pelo sangue. Além 
disso, muitos antígenos periféricos tecido-
específicos são expressos no timo. Portanto, 
nos órgãos linfoides geradores, os linfócitos 
imaturos que reconhecem antígenos são 
tipicamente células específicas para 
autoantígenos e não para antígenos estranhos. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
 
Linfócitos maduros que reconhecem 
autoantígenos nos tecidos periféricos se 
tornam incapazes de serem ativados pela 
reexposição àquele antígeno ou morrem por 
apoptose. Os mecanismos de tolerância 
periférica são importantes para a manutenção 
da não responsividade a autoantígenos 
expressos em tecidos periféricos e não nos 
órgãos linfoides geradores, e para a tolerância 
a autoantígenos expressos somente na vida 
adulta, depois que muitos linfócitos maduros 
específicos para esses antígenos já tenham 
sido gerados. 
Os mecanismos periféricos também 
podem servir como um complemento para os 
mecanismos centrais, os quais não eliminam 
todos os linfócitos autorreativos. Um 
mecanismo importante para a indução de 
tolerância periférica é o reconhecimento do 
antígeno sem coestimulação ou “segundos 
sinais”. 
A tolerância periférica também é mantida 
pelas células T reguladoras (Tregs) que 
suprimem ativamente a ativação dos linfócitos 
específicos para antígenos próprios e outros 
antígenos. A supressão mediada pelas células 
Tregs ocorre nos órgãos linfoides secundários 
e nos tecidos não linfoides. 
Alguns autoantígenos são sequestrados 
do sistema imune, e outros antígenos são 
ignorados. Antígenos podem ser sequestrados 
do sistema imunológico por barreiras 
anatômicas, como nos testículos e nos olhos, e 
assim, não podem ligar receptores 
antigênicos. Em modelos experimentais, 
alguns autoantígenos estão disponíveis para o 
reconhecimento pelos linfócitos, mas, por 
motivos desconhecidos, falham em elicitar 
qualquer resposta e são funcionalmente 
ignorados. A importância desse fenômeno de 
ignorância para a manutenção da 
autotolerância ainda não está estabelecida. 
 
 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS T 
 
Durante sua maturação no timo, muitas 
células T imaturas que reconhecem antígenos 
com grande avidez morrem, e algumas das 
células sobreviventes da linhagem CD4+ se 
desenvolvem em Tregs. A morte de células T 
imaturas como resultado do reconhecimento 
de antígenos no timo é conhecida como 
deleção, ou seleção negativa. Esse processo 
afeta as células T restritas ao complexo 
principal de histocompatibilidade de classe I e 
de classe II (MHC I e MHC II), sendo importante 
para a tolerância nas populações de linfócitos 
CD8+ e CD4+ . 
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A seleção negativa de timócitos é 
responsável pelo fato de o repertório de 
células T maduras que deixam o timo e 
povoam os tecidos linfoides periféricos não 
responder a muitos autoantígenos que estão 
presentes no timo. A seleção negativa ocorre 
em células T duplo-positivas no córtex tímico e 
em células T simples-positivas recém-geradas 
na medula. Em ambos os locais, timócitos 
imaturos com receptores de alta afinidade 
para autoantígenos que encontram esses 
antígenos morrem por apoptose. 
Os dois principais fatores que determinam 
se um autoantígeno particular induzirá a 
seleção negativa de timócitos autorreativos 
são a presença daquele antígeno no timo (por 
expressão local ou transporte pelo sangue) e a 
afinidade dos TCRs, receptores de célula T dos 
timócitos, que reconhecem o antígeno. Assim, 
as questões importantes e relevantes para a 
seleção negativa são: 1) Quais autoantígenos 
estão presentes no timo? 2) Como as células T 
imaturas que reconhecem esses antígenos são 
deletadas? 
 
Os antígenos que estão presentes no timo 
incluem muitas proteínas circulantes e 
proteínas associadas a células que estão 
amplamente distribuídas nos tecidos.O timo 
conta ainda com um mecanismo especial de 
expressão de muitos antígenos proteicos que 
estão presentes em diferentes tecidos 
periféricos, de modo que as células T imaturas 
específicas para esses antígenos podem ser 
deletadas do repertório de células T em 
desenvolvimento. Esses antígenos de tecidos 
periféricos são produzidos nas células 
epiteliais medulares tímicas sob o controle da 
proteína reguladora autoimune (AIRE). 
Mutações no gene AIRE são a causa de uma 
doença autoimune que afeta múltiplos órgãos, 
chamada de síndrome poliendócrina 
autoimune tipo 1 (APS1). Esse grupo de 
doenças caracteriza-se por lesões causadas 
por anticorpos e mediadas por linfócitos que 
atingem diversos órgãos endócrinos, incluindo 
as paratireoides, as adrenais e as ilhotas 
pancreáticas. Estudos em camundongos 
mostraram que várias proteínas produzidas 
em órgãos periféricos (p. ex.: a insulina 
pancreática) também são expressas em baixos 
níveis pelas MTECs, e, além disso, células T 
imaturas que reconhecem esses antígenos são 
deletadas no timo ou se desenvolvem em 
Tregs. 
Na ausência de AIRE funcional (como em 
pacientes com APS1), esses antígenos não são 
exibidos no timo e as células T específicas para 
tais antígenos escapam da deleção, 
amadurecem e dirigem-se para a periferia, 
onde atacam os tecidos-alvo nos quais os 
antígenos são expressos de maneira 
independente de AIRE. 
A proteína AIRE pode funcionar como um 
regulador transcricional para promover a 
expressão tímica de antígenos tecido-restritos 
selecionados. AIRE é um componente de um 
complexo multiproteico expresso 
principalmente em MTECs e está envolvido no 
elongamento transcricional e no 
desenovelamento e remodelamento da 
cromatina. De maneira interessante, pacientes 
com mutações em AIRE produzem 
autoanticorpos neutralizantes contra sua 
própria IL-17, tornando esses pacientes 
suscetíveis à candidíase mucocutânea, 
refletindo o papel essencial das citocinas Th17 
na defesa contra esta infecção fúngica. 
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A sinalização do TCR em células T imaturas 
dispara a via mitocondrial de apoptose. 
Claramente, linfócitos imaturos e maduros 
“interpretam” os sinais do receptor antigênico 
de maneira diferente — sendo que os 
primeiros morrem e os últimos são ativados. A 
base bioquímica dessa diferença é 
desconhecida. 
Algumas células T CD4+ autorreativas que 
encontram autoantígenos no timo não são 
deletadas; em vez disso, diferenciam-se em 
células Tregs específicas para esses antígenos. 
As células reguladoras deixam o timo e inibem 
as respostas contra autoantígenos na periferia. 
Não se sabe o que determina a escolha entre a 
deleção e o desenvolvimento das Tregs. 
Possíveis fatores incluem a afinidade de 
reconhecimento do antígeno, os tipos de 
células apresentadoras de antígenos (APCs) 
que apresentam o antígeno e a disponibilidade 
de certas citocinas localmente no timo. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS T 
 
Os mecanismos de tolerância periférica 
são anergia (não responsividade funcional), 
supressão pelas Tregs e deleção (morte 
celular). Esses mecanismos podem ser 
responsáveis pela tolerância das células T a 
autoantígenos tecido-específicos, em especial 
aqueles que não são abundantes no timo. Não 
se sabe se a tolerância a diferentes 
autoantígenos é mantida por um ou outro 
mecanismo ou se todos esses mecanismos 
funcionam cooperativamente para prevenir a 
autoimunidade. Os mesmos mecanismos 
podem também induzir não responsividade a 
antígenos estranhos que são apresentados ao 
sistema imune sob condições tolerogênicas. 
ANERGIA 
 
A exposição de células T CD4+ maduras a 
um antígeno na ausência de coestimulação ou 
imunidade inata pode tornar as células 
incapazes de responder àquele antígeno. 
Nesse processo, chamado anergia, as células 
autorreativas não morrem, mas tornam-se não 
responsivas a um antígeno. A ativação total 
das células T requer o reconhecimento do 
antígeno pelo TCR (o qual fornece o sinal 1) e 
dos coestimuladores, principalmente B7-1 e 
B7-2 pelo CD28 (sinal 2). O sinal 1 prolongado 
(p. ex.: reconhecimento antigênico), quando 
sozinho, pode levar à anergia. É provável que 
os autoantígenos sejam exibidos 
continuamente às células T específicas na 
ausência de imunidade inata e forte 
coestimulação. 
Diversos mecanismos podem atuar na 
indução e manutenção do estado anérgico: 
 
1. A transdução de sinal induzida pelo TCR é 
bloqueada em células anérgicas. Os 
mecanismos desta sinalização de bloqueio 
não são completamente conhecidos. Em 
diferentes modelos experimentais, 
atribui-se esse sinal à expressão diminuída 
de TCR (talvez em virtude do aumento da 
degradação) e ao recrutamento de 
moléculas inibidoras, como tirosina 
fosfatases, para o complexo TCR. 
 
2. O reconhecimento de autoantígenos pode 
ativar as ubiquitinas ligases celulares, as 
quais ubiquitinam as proteínas associadas 
ao TCR e as direcionam para a degradação 
proteolítica nos proteossomos ou 
lisossomos. O resultado líquido é a perda 
dessas moléculas de sinalização e ativação 
defeituosa das células T. Uma ubiquitina 
ligase importante para as células T é 
chamada de Cbl-b, a qual parece estar 
envolvida na manutenção da não 
responsividade das células T aos 
autoantígenos. O reconhecimento de 
autoantígenos ocorre tipicamente sem 
forte coestimulação e ativa essas 
ubiquitina ligases, ao passo que antígenos 
estranhos, reconhecidos com 
coestimulação, as ativam muito menos ou 
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simplesmente não as ativam. Isso é uma 
incógnita ainda. 
 
3. Quando as células T reconhecem 
autoantígenos, estes podem engajar 
receptores de inibição da família CD28, 
cuja função é finalizar as respostas das 
células T. 
 
 
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS DAS CÉLULAS T 
POR RECEPTORES INIBIDORES 
 
O resultado do reconhecimento 
antigênico pelas células T é determinado por 
um equilíbrio entre os sinais derivados dos 
receptores de ativação e de inibição. Dois 
receptores inibidores têm papéis fisiológicos 
mais bem estabelecidos na autotolerância: 
CTLA-4 e PD-1. 
 
» CTLA-4: O antígeno-4 do linfócito T citotóxico 
(CTLA-4), assim denominado pela maneira 
como foi descoberto, é um membro da família 
de receptores CD28 e, assim como o receptor 
de ativação CD28, liga-se às moléculas B7. O 
CTLA-4 atua continuamente para manter as 
células T autorreativas sob controle. O CTLA-4 
inibe a ativação das células T de duas maneiras 
diferentes: 
 
1. Mecanismo celular intrínseco: uma vez 
ativadas, as células T responsivas 
começam a expressar CTLA-4 que 
“desliga” a ativação adicional dessas 
células, finalizando assim a resposta. 
 
2. Via celular extrínseca: as Tregs expressam 
altos níveis de CTLA-4, utilizado para 
prevenir a ativação de células responsivas. 
 
O CTLA-4 atua como um inibidor 
competitivo de CD28 e reduz a disponibilidade 
de B7 para o receptor CD28, porque o CD28 e 
CTLA-4 reconhecem os mesmos ligantes, B7-1 
(CD80) e B7-2 (CD86). O CTLA-4 tem uma 
afinidade 10 a 20 vezes maior por B7 do que 
CD28. 
A cauda citoplasmática de CTLA-4 não 
parece ter qualquer função significante; 
porém, contém um motivo que se conecta à 
clatrina, uma proteína envolvida na endocitose 
mediada por receptor. Por essa razão, CTLA-4 
é um receptor endocítico que se liga a 
moléculas B7 nas APCs e que remove e 
internaliza essas moléculas. Portanto, quando 
é expresso em células T responsivas ou Tregs, 
o CTLA-4 compete com o CD28 e reduz a 
quantidade de B7 disponível nas APCs para 
fornecer coestimulação via CD28. 
Essa inibição competitiva é especialmente 
importante quando os níveis de B7 nas APCs 
são baixos (como o são em APCs em repouso 
exibindo autoantígenos). Quando os níveis de 
B7 aumentam, por exemplo, após a exposição 
a microrganismos, ocorre uma interação 
relativamente maior do receptor de baixa 
afinidade CD28. 
Isso explica tanto o mecanismo celular 
intrínseco quanto o extrínseco de inibição das 
respostasde células T mediado por CTLA-4. A 
mutação ou bloqueio desse receptor gera 
respostas imunes bastante desreguladas: os 
linfonodos ficam aumentados, ocorre a 
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linfoproliferação e a inflamação múltipla de 
órgãos. 
 
A percepção de que o CTLA-4 define 
blocos ou pontos de controle nas respostas 
imunológicas levou à ideia de que a ativação 
do linfócito pode ser promovida ao reduzir-se 
a inibição, um processo conhecido como 
bloqueio dos pontos de controle. O bloqueio 
de CTLA-4 com anticorpos resulta em 
respostas imunológicas aumentadas aos 
tumores. O anticorpo anti-CTLA-4 está 
aprovado atualmente para o tratamento de 
melanomas avançados e outros tipos de 
câncer. 
 
» PD-1: É outro receptor de inibição da família 
CD28 que é chamado de morte celular 
programada-1 (PD-1). Apesar do nome, hoje se 
sabe que ele não tem papel na apoptose da 
célula T. O PD-1 reconhece dois ligantes, 
conhecidos como PD-L1 e PD-L2. 
 
1. PD-L1 é expresso nas APCs e em muitas 
outras células teciduais. 
2. PD-L2 é expresso principalmente nas 
APCs. 
 
O receptor PD-1 é expresso em células T 
ativadas pelo antígeno. O acoplamento de PD-
1 com qualquer um dos seus ligantes leva ao 
recrutamento de fosfatases para a cauda 
citoplasmática de PD-1. Essas enzimas 
neutralizam a sinalização induzida por 
quinases e inibem os sinais provenientes do 
complexo TCR-correceptor e do CD28 e outros 
receptores coestimuladores, resultando na 
inativação das células T. 
A expressão de PD-1 em células T aumenta 
com a estimulação crônica pelo antígeno, 
sendo especialmente importante para 
controlar as respostas decorrentes de 
exposição antigênica prolongada, como ocorre 
com autoantígenos, tumores e infecções 
crônicas. 
O bloqueio dos pontos de controle com 
anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 vem 
mostrando ainda mais eficiência e menor 
toxicidade do que o anti-CTLA-4 em diversos 
tipos de câncer. Embora o CTLA-4 e o PD-1 
estabeleçam pontos de controle nas respostas 
imunes, suas funções devem ser 
complementares e não idênticas. Por exemplo, 
o PD-1 parece ser mais importante para 
finalizar as respostas das células CD8+ nos 
tecidos periféricos, enquanto o CTLA-4 limita a 
ativação inicial de células T em órgãos linfoides 
secundários. 
 
SUPRESSÃO POR Tregs 
 
As Tregs constituem uma subpopulação 
de células T CD4+ cuja função é suprimir as 
respostas imunes e manter a autotolerância. A 
maioria dessas Tregs CD4+ expressa altos 
níveis da cadeia α do receptor de interleucina-
2 (IL-2), denominada CD25, e do fator de 
transcrição chamado FoxP3 (um fator de 
transcrição essencial para o desenvolvimento 
e função da maioria das Tregs). Nos tecidos 
periféricos, as Tregs suprimem a ativação e as 
funções efetoras de outros linfócitos 
autorreativos e potencialmente patogênicos. 
Uma doença autoimune rara em 
humanos, a síndrome de IPEX 
(imunodesregulação, poliendocrinopatia e 
enteropatia ligadas ao X), é causada por 
mutações no gene FOXP3 e está associada à 
deficiência de Tregs. 
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» Geração e maturação das Tregs: As Tregs são 
geradas principalmente pelo reconhecimento 
de autoantígenos no timo e pelo 
reconhecimento de autoantígenos e antígenos 
estranhos em órgãos linfoides periféricos. No 
timo, o desenvolvimento das Tregs é um dos 
destinos das células T comprometidas com a 
linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos; 
essas Tregs tímicas (tTregs) também são 
chamadas de Tregs naturais. Nos órgãos 
linfoides periféricos, o reconhecimento do 
antígeno na ausência de fortes respostas 
imune inatas favorece a geração de células 
reguladoras a partir de linfócitos T CD4+ naive; 
as Tregs também podem se desenvolver 
depois de reações inflamatórias. Essas Tregs 
periféricas (pTregs) são chamadas adaptativas 
ou induzidas, porque podem ser induzidas a se 
desenvolverem a partir de células T CD4+ naive 
nos tecidos linfoides periféricos como uma 
adaptação do sistema imune em resposta a 
certos tipos de exposição antigênica. As células 
reguladoras tímicas são específicas para 
autoantígenos porque estes são os principais 
antígenos no timo. As células reguladoras 
periféricas podem ser específicas para 
autoantígenos ou antígenos estranhos. A 
geração de algumas Tregs necessita da citocina 
fator de transformação do crescimento-β 
(TGF-β). O TGF-β estimula a expressão de 
FoxP3, o fator de transcrição necessário para o 
desenvolvimento e função das Tregs. A 
sobrevivência e a competência funcional das 
Tregs são dependentes da citocina IL-2. A IL-2 
promove a diferenciação de células T em uma 
subpopulação reguladora, sendo também 
necessária para a manutenção dessa 
população celular. Como as Tregs FoxP3+ não 
produzem IL-2, esse fator de crescimento é 
fornecido pelas células T convencionais 
respondendo a antígenos próprios ou 
estranhos. A IL-2 ativa o fator de transcrição 
STAT5, que pode aumentar a expressão de 
FoxP3, assim como outros genes envolvidos na 
função das Tregs. 
Há evidências de que as células dendríticas 
expostas ao ácido retinoico, o análogo da 
vitamina A, são indutoras de Tregs, 
especialmente em tecidos linfoides associados 
às mucosas. 
 
» TGF-β: Inibe a proliferação e as funções 
efetoras das células T e a ativação de 
macrófagos, neutrófilos e células endoteliais, 
atuando, portanto, no controle das respostas 
imune e inflamatória. Ele regula a 
diferenciação de subpopulações 
funcionalmente distintas de Tregs e pode inibir 
o desenvolvimento de subpopulações Th1 e 
Th2. Além disso, ele estimula a produção de 
IgA pela indução da troca de classe nas células 
B e promove o reparo tecidual após o término 
das reações imune e inflamatórias locais, 
porque o TGF-β estimula a síntese de colágeno 
e promove a angiogênese. 
 
» IL-10: É um inibidor de macrófagos e células 
dendríticas ativados, estando envolvida no 
controle das reações imunes inatas e da 
imunidade mediada por células. A IL-10 é 
produzida por muitas populações de células 
imunes, incluindo macrófagos e células 
dendríticas ativados, Tregs e células Th1 e Th2. 
Como é produzida por macrófagos e células 
dendríticas e também inibe essas células, a IL-
10 atua como um regulador de feedback 
negativo. A IL-10 também é produzida por 
alguns linfócitos B, os quais apresentaram 
funções de supressão imunológica, sendo 
chamados de células B reguladoras. A IL-10 
inibe a produção de IL-12 por células 
dendríticas e macrófagos ativados e de IFN-γ. 
Também inibe a expressão de coestimuladores 
e de moléculas de MHC classe II em células 
dendríticas e macrófagos. 
 
APOPTOSE 
 
Os linfócitos T que reconhecem 
autoantígenos com alta afinidade ou que são 
repetidamente estimulados por antígenos 
podem morrer por apoptose. Há duas vias 
principais de apoptose e ambas estão 
envolvidas na deleção periférica das células T 
maduras: a via mitocondrial (intrínseca) e a via 
do receptor de morte (extrínseca). 
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» Via mitocondrial (intrínseca): As vias 
intrínsecas de sinalização da apoptose 
envolvem diversos estímulos que produzem 
sinais intracelulares iniciados na mitocôndria 
que irão agir diretamente em alvos na célula. 
Esses estímulos podem ser separados em duas 
principais categorias: sinais positivos e sinais 
negativos. Sinais negativos são aqueles que 
estão relacionados com a perda da supressão 
da apoptose e subsequente ativação deste 
processo, como a ausência de certos fatores 
de crescimento, hormônios ou citocinas. Os 
sinais positivos são aqueles que induzem a 
apoptose, como radiação, toxinas, hipóxia, 
infecções virais, radicais livres, erros no 
material genético etc. Todos esses estímulos 
causam mudanças na membrana interna da 
mitocôndria, resultando na transição da 
permeabilidade mitocondrial pela formação 
de um poro que leva à perda do potencial de 
transmembrana da mitocôndria e liberação de 
dois principais grupos de proteínas pro-
apoptóticas intermembranais no citosol.O 
primeiro grupo consiste de citocromo c. Essas 
proteínas ativam as vias dependentes de 
caspases: o citocromo c se liga à e ativa Apaf-1 
e a procaspase-9, formando um complexo 
chamado apoptossomo, que resulta na 
ativação da caspase-9; já as outras duas 
promovem a apoptose ao inibir a atividade de 
inibidores de proteínas da apoptose (IAP). O 
segundo grupo de proteínas pró-
apoptóticas AIF, endonuclease G, e CAD, são 
liberadas pela mitocôndria durante a apoptose 
somente após o processo se tornar irreversível 
(ou seja, quando a célula já está fadada a 
morrer) e estão relacionadas com processos 
de gramentação e condensação da cromatina. 
Essa via é regulada pelas proteínas da família 
Bcl-2, que a controla rigidamente para evitar 
que o processo apoptótico se inicie por acaso 
e o organismo perca uma célula saudável. As 
proteínas da família Bcl-2 controlam a 
permeabilidade da membrana mitocondrial e 
é composta por duas subfamílias: as 
proapoptóticas e as antiapoptóticas. A 
primeira subfamília é responsável por 
estimular o processo apoptótico permitindo a 
saída mais fácil do citocromo c para o 
citoplasma, além de outras proteínas 
mitocondriais intermembranares. Já a segunda 
família tem ação contrária, impedindo que as 
proteínas intermembranares sejam expulsas 
para o citosol. O balanço entre as duas 
subfamílias proteicas é crucial para que o 
processo de apoptose não se inicie ao acaso, já 
que elas têm a capacidade de se auto-anular, 
interagindo entre elas mesmas. 
 
Pró-apoptótica + anti-apoptótica = inatividade 
 
» Via do receptor de morte (extrínseca): O 
mecanismo da via extrínseca consiste na 
indução externa por associação de outra célula 
àquela que sofrerá apoptose. Essa interação 
ocorre por meio de receptores localizados na 
membrana celular e proteínas sinalizadoras 
(ou ligantes). Um exemplo que ilustra esse 
mecanismo é a ativação de FasR pelo seu 
ligante FasL (similar também ao modelo TNF-
α/TNFR1), que estimula os domínios de morte 
a recrutar proteínas adaptadoras 
intracelulares que, uma vez recrutadas, 
reúnem pró-caspases iniciadoras, formando o 
complexo de sinalização indutor de morte 
(DISC). A partir desse complexo, os domínios 
“pro” das pró-caspases iniciadoras são clivados 
e essas proteínas, então, são dimerizadas, 
tornando-se ativas. Após esse processo, as 
caspases iniciadoras podem ativar as pró-
caspases executoras ao clivar o domínio “pro” 
destas. A célula pode acionar ainda 
mecanismos intrínsecos a fim de amplificar a 
cascata de caspases e, assim, tornar a 
apoptose mais efetiva. 
 
 
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Citocromo_c
Vitória Farias – 2º semestre de Medicina 
As células que estão em apoptose 
desenvolvem blebs na membrana (alterações 
semelhantes a um “borbulhamento”) e 
fragmentos do núcleo e do citoplasma são 
segregados em estruturas ligadas à 
membrana, chamadas corpos apoptóticos. 
Também há alterações bioquímicas na 
membrana plasmática, incluindo a exposição 
de lipídeos como fosfatidilserina, que 
normalmente encontra-se na face interna da 
membrana plasmática. Essas alterações são 
reconhecidas por receptores nos fagócitos, e 
os corpos apoptóticos e as células são 
rapidamenteenglobados e eliminados sem 
elicitar nenhuma resposta inflamatória. 
Adicionalmente, a fagocitose de células 
apoptóticas pode induzir a produção de 
mediadores anti-inflamatórios pelos 
macrófagos. Para manter a autolerância, as 
vias de apoptese podem funcionar de 
diferentes formas: 
 
▬ As células T que reconhecem autoantígenos 
na ausência de coestimulação podem ativar 
moléculas pró-apoptóticas como Bim, 
resultando em apoptose pela via 
mitocondrial. Essa via mitocondrial Bim-
dependente está relacionada à seleção 
negativa de células T autorreativas no timo. 
▬ A estimulação repetida das células T resulta 
na coexpressão do receptor de morte Fas e 
seu ligante, Fas-L, e a ativação de Fas 
desencadeia a morte apoptótica. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFÓCITOS B 
Se um autoantígeno interage com alta 
afinidade com os linfócitos B na medula óssea, 
ocorre mudança na especificidade ou deleção 
dos linfócitos B. Os mecanismos são: 
 
» Edição dos receptores: Se os linfócitos B 
reconhecem autoantígenos fortemente, então 
se inicia uma nova rodada de recombinação 
gênica para criar um novo receptor de célula B, 
um novo BCR com uma nova especificidade. 
Isso é chamado de edição do receptor e serve 
para eliminar a autorreatividade do repertório 
de células B maduras. 
 
» Deleção: É a apoptose. 
 
» Anergia: É a inativação funcional das células 
B. Se houver o reconhecimento de 
autoantígenos fracamente, as células B se 
tornam funcionalmente não responsivas e 
saem da medula óssea nesse estado de não 
responsividade. A anergia decorre da 
regulação negativa da expressão do receptor 
antigênico, assim como a um bloqueio na sua 
sinalização. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS B 
 
 
 
» Anergia e deleção: As células B que 
encontraram autoantígenos têm sobrevida 
menor e são eliminadas mais rapidamente do 
que as células que ainda não reconheceram 
autoantígenos. As células B que se ligam com 
alta avidez aos autoantígenos na periferia 
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também podem sofrer morte por apoptose 
pela via mitocondrial. 
 
» Sinalização pelos receptores de inibição: As 
células B que reconhecem autoantígenos 
podem ser impedidas de responder por meio 
do acoplamento de vários receptores de 
inibição. A função desses receptores inibidores 
é definir um limiar para ativação da célula B e 
assim permitir respostas a antígenos 
estranhos, porque estes tipicamente elicitam 
sinais fortes provenientes da combinação do 
BCR, de correceptores, receptores da 
imunidade inata e células T auxiliares (para 
antígenos proteicos), mas não respostas a 
autoantígenos, as quais acoplam apenas o 
BCR. 
 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
 
Os fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade são a 
suscetibilidade genética e os desencadeadores 
ambientais, como infecções e lesão tecidual 
local. Genes de suscetibilidade podem quebrar 
os mecanismos de autotolerância, enquanto a 
infecção ou necrose nos tecidos promovem o 
influxo de linfócitos autorreativos e a ativação 
dessas células, resultando em lesão tecidual. 
Infecções e lesão tecidual também podem 
alterar a forma como os autoantígenos são 
exibidos para o sistema imune, levando à falha 
da autotolerância e à ativação dos linfócitos 
autorreativos. 
» As doenças autoimunes podem ser 
sistêmicas ou órgãos-específicas dependendo 
da distribuição dos autoantígenos que são 
reconhecidos. 
 
» Vários mecanismos efetores são 
responsáveis pela lesão tecidual em diferentes 
doenças autoimunes, como imuncomplexos, 
anticorpos circulantes e linfócitos T 
autorreativos 
 
» Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
progressivas e de autoperpetuação, porque os 
autoantígenos que desencadeiam essas 
reações são persistentes e ativam muitos 
mecanismos de amplificação que perpetuam 
essa resposta. Além disso, uma resposta 
iniciada contra um autoantígeno que lesiona 
tecidos pode resultar na liberação e alteração 
de outros antígenos teciduais, na ativação de 
linfócitos específicos para esses outros 
antígenos e na exacerbação da doença. Esse 
fenômeno é propagação do epítopo e explica 
o porquê a doença autoimune se 
autoperpetua e prolonga. 
 
 CAUSAS DA AUTOIMUNIDADE 
 
▬ Autotolerância defeituosa. Eliminação ou 
regulação inadequadas das células T ou B, 
levando ao desequilíbrio entre ativação e 
controle de linfócitos, é a causa 
subjacente a todas as doenças 
autoimunes. A perda da autotolerância 
pode ocorrer se os linfócitos autorreativos 
não forem deletados ou inativados e se as 
APCs forem ativadas de tal maneira que 
autoantígenos sejam apresentados ao 
sistema imune de forma imunogênica. 
Pode ter falhas na seleção negativa das 
células T ou B, na edição de receptor em 
células B, defeitos nos números ou 
funções de linfócitos Tregs, apoptosedefeituosa, função inadequada de 
receptores de inibição. 
 
▬ Exibição anormal de autoantígenos. Esse 
tipo de anormalidade pode incluir a 
expressão aumentada e a persistência de 
autoantígenos que são normalmente 
removidos, ou alterações estruturais 
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nesses antígenos resultantes de 
modificações enzimáticas, de estresse ou 
lesão celular. 
 
▬ Inflamação ou uma resposta imune inata 
inicial. Essas reações podem contribuir 
para o desenvolvimento de doença 
autoimune, talvez pela ativação das APCs, 
a qual se sobrepõe aos mecanismos 
reguladores e resulta em ativação 
excessiva da célula T. 
 
▬ Bases genéticas: A maioria das doenças 
autoimunes é decorrente de traços 
poligênicos complexos nos quais os 
indivíduos afetados herdam 
polimorfismos genéticos múltiplos que 
contribuem para a suscetibilidade à 
doença. Esses genes agem em conjunto 
com os fatores ambientais para causarem 
as doenças. Dentre os genes que estão 
associados à autoimunidade, as 
associações mais fortes são com os genes 
do MHC. A genotipagem do HLA de 
grandes grupos de pacientes com diversas 
doenças autoimunes mostra que alguns 
alelos de HLA ocorrem com maior 
frequência nesses pacientes do que na 
população em geral. Há também vários 
genes não HLA que estão associados à 
autoimunidade. 
 
▬ Alterações anatômicas em tecidos, 
causadas por inflamação (possivelmente 
secundárias a infecções), lesão isquêmica 
ou trauma, podem levar à exposição de 
autoantígenos que normalmente são 
ocultos ao sistema imunológico. 
 
▬ Influências hormonais desempenham um 
papel em algumas doenças autoimunes. O 
LES afeta mais mulheres que homens. 
 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE 
 
Infecções virais e bacterianas podem 
contribuir para o desenvolvimento e 
exacerbação da autoimunidade. as lesões da 
autoimunidade não se devem ao agente 
infeccioso por si só, mas resultam das 
respostas imunes do indivíduo, que podem ser 
desencadeadas ou desreguladas pelo 
microrganismo. As infecções podem promover 
o desenvolvimento da autoimunidade por 
meio de dois mecanismos principais. 
 
1. Infecções de tecidos particulares podem 
induzir respostas imunológicas inatas locais 
que recrutam leucócitos para os tecidos e 
resultam na ativação de APCs teciduais. Essas 
APCs passam a expressar coestimuladores e 
secretar citocinas ativadoras de células T, 
resultando na quebra da tolerância da célula T. 
Assim, a infecção resulta na ativação de células 
T que não são específicas para o patógeno 
infeccioso; esse tipo de resposta é 
denominada ativação bystander. 
 
2. Microrganismos infecciosos podem conter 
antígenos que reagem de maneira cruzada 
com autoantígenos, de modo que respostas 
imunológicas a esses microrganismos podem 
resultar em reações contra autoantígenos. 
Esse fenômeno chama-se mimetismo 
molecular, porque os antígenos do 
microrganismo reagem cruzadamente, ou 
mimetizam, os autoantígenos. Exemplo: febre 
reumática. 
 
3. Algumas infecções podem proteger contra o 
desenvolvimento da autoimunidade. 
 
4. O microbioma intestinal e cutâneo pode 
influenciar o desenvolvimento de doenças 
autoimunes. 
 
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