TUTORIA 1 BBPM IV_ALUNOS docx

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Manoel Jorge levou seu filho Jorge, com 1 ano e 10 meses ao Hospital Auxiliadora em Três Lagoas/MS, pois a criança apresentava febre alta de até 39OC há cerca de 48 horas, associado a vômitos e irritação. Fez uso de dipirona não havendo melhora. Ao dar entrada no hospital, Manoel Jorge percebeu pequenas petéquias (meningococcemia), inicialmente em região genital e posteriormente espalhando para todo o corpo de seu filho. O médico plantonista Diego após o exame completo verificou sinais de irritação meníngea e rigidez de nuca e solicitou a realização da punção de líquido cefalorraquidiano para a análise, hemocultura e hemograma completo. 
Em apenas 1 hora foram liberados os resultados parciais dos exames:
Líquor: Cor e aspecto: Turvo; Celularidade: 2000 células/mm3 (72% de Neutrófilos), Glicose: 34 mg/dl;. Proteínas: 150 mg/dl, Teste da Tinta Nanquim: Negativo e Coloração de Gram: EM AVALIAÇÃO.
Valor de referência para líquor: cor e aspecto: límpido e incolor; celularidade inferior a 4 células/mm3, glicose: 50 a 80mg/dl e proteínas totais: 15 a 45mg/dl
· Tinta de naquim pode ser utilizada para identificação de Cryptococcus neoformans fungo. Se deu negativo, é porque não é meningite fúngica 
· Meningite viral: aumento de proteínas e de células mononucleares
· Meningite por tuberculose ou fungo: aumento de proteína, aumento de células mononuclares e diminuição da glicose (organismos que consomem a glicose)
· Meningite bacteriana: aumento de proteínas, aumento de células polimorfonucleares (neutrófilos), diminuiçãod a glicose e gram +
.
Hemograma: Leucócitos totais: 23.000/mm3 (Leucocitose), neutrófilos: 16.100/mm3 (neutrofilia: 70%), com desvio para esquerda (13% de Bastões) e plaquetas: 50.000/mm3 (plaquetopenia). Valor de referência para Hemograma infantil: Leucócitos totais: 6.000 a 10.000/mm3, neutrófilos: 3.000 a 3.500/mm3 (50 a 54%), bastões: até 300/mm3 (até 5%), plaquetas: 200.000 a 500.000/mm3.
O médico questionou Manoel Jorge sobre o estado vacinal do seu filho e descobriu que o pai não tinha ideia de onde o cartão de vacinas do filho estava e que provavelmente, o filho não recebeu vacinas nos últimos 8 meses devido à pandemia. 
O médico então explicou para o pai da criança que com apenas os resultados de cor e aspecto, celularidade e o teste da tinta Nanquim negativo, pode-se excluir a ocorrência de meningite por fungo e iniciar o tratamento empírico para meningite bacteriana. Duas horas após o início do tratamento, a coloração de Gram foi liberada: Presença de Diplococcus Gram Negativos. Diego mesmo ciente da gravidade do quadro do filho de Manuel, explicou que são vários os microrganismos que possuem a capacidade de desencadear meningites, sendo que a 95% dos casos de meningites são causadas por 3 bactérias (Neisseria meningitidis diplococo gram negativo, Streptococcus pneumoniae cocobacilo gram -, Haemophilus influenzae cocos gram positivos) diferentes e elas têm a capacidade de invadir o cérebro, causando a infecção.
· Neisseria Menigitidis : diplococos gram negativos achatados lateralmente oxidase positivos encapsulada 
Fatores de virulência: 
· Secreta IgA proteases que vão clivar as IgA presentes no epitélio nasofaringe
· LOS (lipo-oligossacarídeo) – endotoxina (efeitos tóxicos na doença meningocócica) e mimetiza estruturas da membrana celular (isso facilita a entrada bactéria em diversas células do hospedeiro) provoca intensa reação inflamatória, ativação do sistema complemento, produção de TNF 
· As estruturas de cadeia alfa de LOS meningocócico são idênticas às proteínas humanas, um exemplo de mimetismo molecular com o 7 hospedeiro, como um mecanismo de fuga do sistema imunológico
· Cápsula protege contra fagocitose, impede a ação do sistema complemento (formação do MAC)
· Adesinas: favorece a adesão 
· 
· Outro importante fator de virulência do micro-organismo é a liberação de vesículas de membrana externa (VMEs), que são constituídas de LOS, proteínas de membrana externa, fosfolipídeos e polissacarídeos capsulares, para o meio, durante a fase exponencial de crescimento. Estas estruturas, que contêm todos os antígenos presentes na membrana externa, são distribuídas pelo organismo provocando efeitos como intensa produção de citocinas e a estimulação de células inflamatórias responsáveis por vários sintomas comuns nas diferentes manifestações da DM
· Pili bacterianos são o maior agente de adesão à superfície celular, se associado ao receptor celular CD46
· Mecanismos moleculares envolvidos na interação de Neisseria meningitidis com células de BHE humana:
- fixação na superfície e ligação ao receptor transmembrana celular CD147 
- sinalização no interior das células endotelial da BHE
- ocorre rearranjo de proteínas citoesqueleto
- formação dos desmossomos
- clivagem da ocludina: facilitando a entrada da N. meningitidis por transcitose/ entre as células (S. pneumoniae, E. coli, S. agalactiae) 
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TUTORIA
 
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17/08/2021
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Vacina para o sorotipo C como as crianças são vacinadas pelo C aumenta a quantidade de meningitis com o soro tipo B 
CALENDÁRIO DE VACINAÇÃO INFANTIL 
	Ao nascer 
	· BCG (dose única)
· hepatite B
	2 meses 
	· pentavelnte primeira dose (tetravalente + hepatite B segunda dose)
· poliomielite primeira dose (VIP)
· pneumocócica conjugada primeira dose
· rotavírus primeira dose
	3 meses 
	· Meningocóccica C conjugada primeira dose 
	4 meses 
	· Pentavalente segunda dose (tetravalente + hepatite B segunda dose)
· Poliomielite segunda dose (VIP)
· Pneumocócica conjungada segunda dose
· Rotavírus segunda dose
	5 meses 
	· Meningogócica C conjugada segunda dose 
	6 meses 
	· Pentavalente terceira dose (tetravalente + hepatite B terceira dose)
· Poliomielite terceira dose
· Influenza (1 ou 2 doses anuais, de 6 meses a menores de 6 anos)
	9 meses 
	· Febre amarela primeira dose 
	12 meses
	· Pneumococica conjugada reforço
· Meningocócica c conjugada reforço
· Triplice viral primeira dose
	15 meses
	· DTP primeiro reforço (incluída na pentavelnte)
· Poliomielite primeiror eforço (VOP)
· Hepatite A ( 1 dose de 15 meses até 5 anos)
· Tetra viral (tríplice viral segunda dose + varicela)
· Influenza ( 1 ou 2 doses anuais, de 6 meses a menores de 6 anos)
1) Meningococcemia: 
· Hipotensão, hemorragia suprarrenal aguda, insuficiênca de múltiplos órgãos, choque e morte 
· Dos casos que sobrevivem à doença invasiva, 10-20% apresentas sequelas, incluindo perda de membros, cicatrizes extensas da pele, perda auditiva ou retardo mental
· Essa meningite associada à septicemia provoca colapso circulatório com coagulação intracelular disseminada (CID) e hemorragias e petéquias, chamada de síndrome Waterhouse-Friderichsen, caracterizada também por insuficiência aguda da supra-renal, retração de células endoteliais com ruptura capilar, assim como hemorragias, aderências de leucócitos e formação de pequenos trombos. Pode causar falência múltipla de órgãos
O que é meningite?
https://antigo.saude.gov.br/saude-de-a-z/meningites 
· O risco de contrair meningite é maior entre crianças menores de 5 anos corresponde a 30% dos casos
· A principal forma de prevenir é por meio da vacinação
· No brasil endêmica 
· Ocorrência das meningites bacterianas é mais comum no outono-inverno e das virais na primavera-verão
· Na doença causada pela bactéria Neisseria meningitidis, além das crianças, os adolescentes e adultos jovens têm o risco de adoecimento aumentado em surtos 
· Na meningite pneumocócica (causada pelo Streptococcus pneumoniae) idosos e indivíduos portadores de quadros crônicos ou de doenças imunossupressoras também apresentam maior risco de adoecimento. O sexo masculino também é o mais acometido pela doença.
Sorogrupos da meningite
· O termo “sorogrupo” diz respeito a classificação da bactéria Neisseria meningitidis (também chamada de meningococo) que causa a doença meningocócica.
· A doença meningocócica (DM) caracteriza-se por uma ou mais síndromes clínicas, sendo a meningite meningocócica a mais frequente delas e a meningococcemia a forma mais grave.· São, ao todo, 12 diferentes sorogrupos: A, B, C, E, H, I, K, L, W, X, Y e Z. No Brasil, os principais sorogrupos circulantes (que causam a maioria dos casos de DM) são o B, C, W e Y.
Sintomas de meningite bacteriana
· Os sintomas da meningite incluem início súbito de febre, dor de cabeça e rigidez do pescoço. Muitas vezes há outros sintomas como mal estar, náusea, vômito, fotofobia (aumento da sensibilidade à luz), status mental alterado (confusão)
· Sintomas mais graves: convulsões, delírio, tremores e coma
· Em recém-nascidos e bebês, alguns dos sintomas descritos acima podem estar ausentes ou difíceis de serem percebidos. O bebê pode ficar irritado, vomitar, alimentar-se mal ou parecer letargico ou irresponsivo a estimulos. Também podem apresentar a fontanela (moleira) protuberante ou reflexos anormais.
· Na septicemia meningocócica (também conhecida como meningococemia) que é uma infecçãoo na corrente sanguínea causada pela bactéria Neisseia meningitidis, além dos sintomas descritos acima, podem aparecer outros como: fadiga, mãos e pés frios, calafrios, dores severas ou dores nos músculos, articulações, peito ou abdomen (barriga), respiração rápida, diarréia e manchas vermelhas pelo corpo 
Como a meningite é transmitida?
· Na meningite bacteriana, geralmente, a transmissão é de pessoa a pessoa, por meio das vias respiratórias, por gotículas e secreções das vias aéreas superiores (do nariz e da garganta). Já na meningite viral a transmissão é fecal-oral
Meningite bacteriana: Geralmente, as bactérias que causam meningite bacteriana se espalham de uma pessoa para outra por meio das vias respiratórias, por gotículas e secreções do nariz e da garganta. Já outras bactérias podem se espalhar por meio dos alimentos, como é o caso da Listeria monocytogenes e da Escherichia coli.
É importante saber que algumas pessoas podem transportar essas bactérias dentro ou sobre seus corpos sem estarem doentes. Essas pessoas são chamadas de “portadoras”. A maioria dessas pessoas não adoece, mas ainda assim pode espalhar as bactérias para outras pessoas
Meningite viral: As meningites virais podem ser transmitidas de diversas maneiras a depender do vírus causador da doença. No caso dos Enterovírus, a contaminação é fecal-oral, e os vírus podem ser adquiridos por contato próximo (tocar ou apertar as mãos) com uma pessoa infectada; tocar em objetos ou superfícies que contenham o vírus e depois tocar nos olhos, nariz ou boca antes de lavar as mãos, trocar fraldas de uma pessoa infectada, depois tocar nos olhos, nariz ou boca antes de lavar as mãos, beber água ou comer alimentos crus que contenham o vírus. Já os Já os Arbovírus são transmitidos por meio de picada de mosquitos contaminados.
Meningite causada por Fungos
· A meningite fúngica não é transmitida de pessoa para pessoa. Geralmente os fungos são adquiridos por meio da inalação dos esporos (pequenos pedaços de fungos) que entram nos pulmões e podem chegar até as meninges (membranas que envolvem o cérebro e a medula espinhal). Alguns fungos encontram-se em solos ou ambientes contaminados com excrementos de pássaros ou morcegos.
· Já um outro fungo, chamado Candida, que também pode causar meningite, geralmente é adquirido em ambiente hospitalar.
Meningite causada por Parasitas
· Os parasitas que causam meningite não são transmitidos de uma pessoa para outra, e normalmente infectam animais e não pessoas. As pessoas são infectadas pela ingestão de produtos ou alimentos contaminados que tenha a forma ou a fase infecciosa do parasita
Tratamento
· Tratamento O tratamento para a doença meningocócica (independente do sorogrupo) é hospitalar, por meio de antibioticoterapia, que deve ser instituída o mais precocemente possível. O uso de antibiótico deve ser associado a outros tipos de tratamento de suporte, como reposição de líquidos e cuidadosa assistência
· Bacterianas Antibioticoterapia no hospital
· Virais não se usa antivirais as pessoas são internadas e monitoras quanto a sinais de maior gravidade e se recuperam espontaneamente. Influenza e herpesvírus exigem antiviral específico
· Fúngicas altas e prolongadas dosagens de medicação antifúngica 
· Imunossuprimidos são tratados com maior rigor
· Parasitária Nas meningites por parasitas, tanto o medicamento contra a infecção como as medicações para alívio dos sintomas são administrados por equipe médica em paciente internado.
Diagnóstico
· coleta de amostras de sangue e líquido cerebroespinhal (líquor).
· Os principais exames para o esclarecimento diagnóstico de casos suspeitos de meningite são: exame quimiocitológico do líquor; bacterioscopia direta (líquor); cultura (líquor, sangue, petéquias ou fezes); contra-imuneletroforese cruzada – CIE (líquor e soro); aglutinação pelo látex (líquor e soro).
Diagnóstico laboratorial: os principais exames para o esclarecimento diagnóstico de casos suspeitos são:
· Cultura – pode ser realizada com diversos tipos de fluidos corporais, principalmente líquido cefalorraquidiano (LCR), sangue e raspado de lesões petequeais. É considerada padrão ouro para diagnóstico da doença meningocócica, por ter alto grau de especificidade. Tem como objetivo o isolamento da bactéria para identificação da espécie, e posteriormente o sorogrupo, sorotipo e sorossubtipo do meningococo invasivo. 
· • Exame quimiocitológico do LCR – permite a contagem e o diferencial das células; e as dosagens de glicose e proteínas do LCR. Traduz a intensidade do processo infeccioso e orienta a suspeita clínica, mas não deve ser utilizado para conclusão do diagnóstico final, pelo baixo grau de especificidade. 
· Bacterioscopia direta – pode ser realizada a partir do LCR e outros fluidos corpóreos normalmente estéreis e de raspagem de petéquias. A coloração do LCR pela técnica de Gram permite, ainda que com baixo grau de especificidade, caracterizar morfológica e tintorialmente as bactérias presentes – no caso do meningococo, um diplococo gram-negativo. 
· • Aglutinação pelo látex – detecta o antígeno bacteriano em amostras de LCR e soro, ou outros fluidos biológicos. Partículas de látex, sensibilizadas com antissoros específicos, permitem, por técnica de aglutinação rápida (em lâmina ou placa), detectar o antígeno bacteriano nas amostras. Pode ocorrer resultado falso-positivo, em indivíduos portadores do fator reumático ou em reações cruzadas com outros agentes. 
· • Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) – detecta o DNA da N. meningitidis presente nas amostras clínicas (LCR, soro e sangue total). Também permite a genogrupagem dos sorogrupos do meningococo. A PCR em tempo real (qPCR) é uma modificação da técnica tradicional de PCR que identifica o DNA alvo com maior sensibilidade e especificidade e em menor tempo de reação. Mais informações sobre os procedimentos técnicos para coleta de amostras, fluxos laboratoriais, informações sobre conservação e transporte de amostras, bem como detalhamento sobre os principais exames realizados para diagnóstico das meningites, encontram-se no Anexo A do texto Outras Meningites. 
· Diagnóstico diferencial Dependerá da forma de apresentação da doença. Nas formas clínicas mais leves, bacteremia sem sepse, deve ser feito com doenças exantemáticas, principalmente as virais e doenças do trato respiratório superior. Para meningoccemia, os principais são sepse de outras etiologias, febres hemorrágicas (dengue, febre amarela, hantavirose), febre maculosa, leptospirose forma íctero-hemorrágica (doença de Weill), malária (Plasmodium falciparum) e endocardite bacteriana. Nas meningites, o diagnóstico diferencial principal deve ser feito com outros agentes causadores, principalmente o Streptococcus pneumoniae e o H. influenzae, além das formas virais e outras causas de meningoencefalite.
· Avaliar no líquido cefalorraquidiano: pressão de abertura (acima de 35 cm de água), contagem de lecócitos (acima de 1000 leucócitos por microlitro), glicose menor do que 40, concentraçãod e protéinas (acima de 200), gram e cultura 
· Diplococo gram positivo pneumococo
· Diplococo gram negativo neisseria· Cocobacilo gram negativo haemophilus influenzae
· Bacilo gram positivo 
· 
· Contraindicações da coleca do LCR: 
a) risco de herniação cerebra (hipertensão intracraniana)
b) trombociopenia ou diátese hemorrágica (anticoagulante, plaquetocitopenia, distúrbio de coagulação) entrar sangue na cavidade da perfuração
c) suspeita de abscesso epidural pedir uma TC
· Precisa pedir TC: para imunocomprometido, história de doença pregressa de SNC, nova convulsão há 1 semana, papiledema, alteração do nível de consciência, déficit neurológico focal 
· As crianças maiores costumam manifestar a doença com a clássica tríade: cefaleia, vómitos e febre, de início agudo ou insidioso, a que se junta normalmente a fotofobia bem como sonolência e letargia; aqui ao contrário do que se sucede em bebés os sinais de irritação meníngea estão presentes: rigidez da nuca (meningismo), sinal de Brudzinski (flexão involuntária dos membros inferiores quando o pescoço é fletido) e sinal de Kernig (ao flexionar a perna num angulo de 90º com o quadril, torna-se impossível estendê-la a mais de 135º)
· É importante salientar que muitos dos sintomas das meningites virais são semelhantes aos da meningite bacteriana; existem sinais e sintomas que permitem diferencia-las das restantes, entre ou quais: 
- Sinais de Kernig e Brudzinski estão sempre presentes; 
- Há sinais de disfunção cerebral, como confusão mental, delírio e alteração do estado de consciência (com letargia que pode evoluir para coma). É possível também que ocorram convulsões, em cerca de um terço dos casos;
 - Pode existir paralisia de pares craneanos, nomeadamente dos III, IV,VI e VII; 
- Finalmente, à meningite por Neisseria meningitidis pode estar associado, em 50% dos casos, um exantema que, apesar de inicialmente eritematoso e macular, evolui para petéquias e, finalmente, púrpura
· 
Prevenção
As vacinas disponíveis no calendário de vacinação da criança do Programa Nacional de Imunização são:
· Vacina meningocócica conjugada sorogrupo C: protege contra a Doença Meningocócica causada pelo sorogrupo C;
· Vacina pneumocócica 10-valente (conjugada): protege contra as doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae, incluindo meningite.
· Pentavalente: protege contra as doenças invasivas causadas pelo Haemophilus influenzae sorotipo b, como meningite, e também contra a difteria, tétano, coqueluche e hepatite B.
· BCG: protege contra as formas graves da tuberculose.
Já a quimioprofilaxia medicamentosa está indicada para contatos de casos de Doença Meningocócica e meningite por Haemophilus influenzae. A equipe médica que acompanha o caso, junto com a vigilância epidemiológica local são os responsáveis pelas orientações e aplicação da quimioprofilaxia medicamentosa nos contatos.
Outras formas de prevenção incluem: evitar aglomerações e manter os ambientes ventilados e limpos
Vacina A proteção contra o meningococo é conferida por vacinas que são “sorogrupo específicas”. Existem vacinas contra os principais sorogrupos que causam a doença meningocócica, a saber: A, B, C, W, Y.
A vacina conjugada contra o meningococo do sorogrupo C (MenC) está disponível no Calendário de Vacinação do Programa Nacional de Imunização (PNI/MS) nas seguintes circunstancias:
1) imunização primária: duas doses, aos 3 e 5 meses de vida, e o reforço, preferencialmente, aos 12 meses de idade, podendo ser administrado até os 4 anos de idade;
2) adolescentes entre 11 e 14 anos;
3) pessoas em condições especiais de saúde atendidas nos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE/PNI/MS).
*As vacinas para os outros sorogrupos não estão disponíveis no SUS.
Existem no mercado dois tipos de vacinas: as não conjugadas e as conjugadas.
 As primeiras vacinas meningocócicas não conjugadas foram desenvolvidas nos anos setenta para os serogrupos A e C; nos anos oitenta surgiram as vacinas para os serogrupos Y e W-135 (Gil et al., 2014). Estas vacinas desempenharam um papel Meningites Bacterianas 58 destacado na prevenção desta patologia durante décadas, contudo apresentam importantes limitações: não geram resposta imune adequada em crianças abaixo dos 2 anos de idade devido à ausência de uma resposta consistente a antigénio T independentes nessa faixa etária. Outra característica importante destas vacinas é que, mesmo em indivíduos acima dos dois anos de idade, a proteção conferida é de duração limitada, não sendo capazes de induzir memória imunológica. Todas estas características, aliadas ao facto de exercerem apenas efeito transitório e incompleto na redução da colonização e transmissão do meningococo na população vacinada, fazem com que estas vacinas não sejam usadas de forma rotineira, estando apenas indicadas para grupos de alto risco ou controlo de surtos (Sádafi et al., 2006). De uma forma resumida estas vacinas:
 - não são imunogénicas em lactentes; 
- não induzem memória imunológica; 
- não geram proteção das mucosas. 
· Sendo assim, os polissacarídeos não induzem a resposta imunológica ideal desejada na administração da vacina meningocócica, pois polissacarídeos (LOS) geram uma resposta intensa e temporária (antígenos que estimulam a produção de antígenos independentes de células T) , com produção de anticorpo do isotipo IgM, em modelos murinos, ou seja, de baixa afinidade, e sem indução de memória imunológica.
As vacinas conjugadas foram desenvolvidas nos anos noventa e a partir de 1999 foram sendo introduzidas em muitos países europeus (Gil et al., 2014). A conjugação permitiu superar as limitações das vacinas não conjugadas. As vacinas conjugadas às proteínas transportadoras induzem uma resposta T dependente; as células B, ao reconhecerem o polissacarídeo, processam o carregador proteico conjugado a apresentam os epítopos às células T-CD4+. Este complexo antigénico induz a produção de níveis elevados de anticorpos, inclusive em crianças com menos de 2 anos, obtendo-se uma eficácia superior a 90%, maior avidez dos anticorpos e maior atividade bactericida sérica; conseguem também induzir a formação de linfócitos B proporcionando uma memória imunológica duradoura; além disso reduzem a colonização da nasofaringe, diminuindo o número de portadores entre os vacinados e a transmissão de doenças na população
Doença meningocócica: Neisseria meningitidis ou meningococo 
· Transmissão direta por meio de gotículas de secreção dagarganta
· Período de incubação curto de 2 a 10 dias
· Período de transmissão: é o período que o meningogococo permanece na garganta do doente ou portador, seno que aproximadamente 10% da população podem apresentar-se como portadores assintomáticos 
· Formas clíncias: meningite, meningococcemia, meningite com meningococcemia
· Susceptibilidade: universal para as pessoas não vacinadas 
· Distribuição: varianda e imprevisível
Anatomia do sistema nervoso
O sistema nervoso é dividido anatomicamente em periférico e central. 
SNP nervos e gânglios espinais
SNC ME e encéfalo
O encéfalo é formado pelo tronco cerebral, cerebelo e cérebro. O cérebro possui ventrículos onde há a formação do licor. O encéfalo obtém a sua irrigação sanguínea principal através das duas artérias carótidas internas, que ascendem à cabeça pela parte lateral anterior do pescoço e das duas artérias vertebrais, que chegam pela parte posterior do pescoço
A ME encontra-se protegida pelas vértebras, pelo LCR e pelas meninges. Tem cerca de 45 cm de comprimento e 1,8cm de espessura. Entende-se desde o buraco occipital até o nível da segunda vértebra lombar. Termina-se formando o cone medular, que continua com um delgado filamento meníngeo, o filamento terminal. Abaixo de L2 portanto tem apenas as meninges e as raízes nervosas dos últimos nervos espinais cauda equina 
O SNC é envolto por 3 meninges: dura-máter, pia-máter e aracnoide. A pia-máter está separada da delicada membrana aracnóideia pelo espaço subaracnoide, que por sua vez está separado da dura-máter pelo espaço subdural. 
A dura-máter é a mais superficial das três meninges, é uma membrana espessa, rígida, resistente e de natureza fibrosaque se situa junto do crânio e das vertebras. Uma dor de cabeça pode encontrar-se associada à inflamação ou perturbação da dura-máter. A dura-máter é constituída por um tecido conjuntivo rico em fibras de colagénio, que contêm os vasos sanguíneos e os nervos, tornando-a bastante inervada, facto este que a distingue das restantes.
A aracnoide é a camada intermediária; é uma membrana serosa, situada entre a duramáter e a pia-máter; trata-se de uma membrana fina e delgada, muito semelhante a fios que se projetam para o espaço subaracnoide (onde se encontram as veias e artérias cerebrais) entrando assim em contacto com a pia-máter
A pia-máter é a camada mais fina e mais interna; envolve a espinal-medula e os contornos da superfície cerebral. Entre a aracnoide e a pia-máter fica o espaço subaracnoide, onde se encontra o LCR, bem como as artérias e veias cerebrais, cujos ramos se estendem, através da pia-máter, até ao SNC
LCR (líquido céfaloraquidiano): fluido aquoso que circula pelo espaço intracraniano, preenchendo o sistema ventricular, o canal central da medula e os espaços subaracnoides craniano e raquidiano
O plexo coroide é responsável por dois terços da produção total de LCR. Esta produção ocorre nos ventrículos laterais e no 3º e 4º ventrículo, por uma combinação de processos de difusão, pinocotose e transporte ativo. Outra pequena parte de LCR é produzida por células ependimais, que se localizam na região ventricular
Cranialmentente, (limite superior), a medula limita-se com o bulbo, aproximadamente ao nível do forame magno do osso occipital • O limite caudal da medula tem importância clínica e, no adulto, situa-se geralmente na segunda vértebra lombar L2 (Limite inferior) • Termina afilando-se para formar o Cone medular, que continua com um delgado filamento meníngeo, o filamento terminal 
O saco dural e a aracnodie que o acompanha terminam em S2, enquanto que a medula termina em L2 → entre esses dois níveis o espaço subaracnóideo é maior → maior quantidade de liquor → nele se encontram apenas o filamento terminal e as raízes que formam a cauda equina → menor risco de lesão medular • Constitui o local ideal para introdução de uma agulha no espaço subaracnóideo 
EPIDURAL Espaço entre dura-máter e periósteo 
SUBDURAL Espaço entre dura-máter e aracnóide • Líquido para evitar aderência SUBARACNÓIDEO Líquido cererboespinal • Granulações aracnóideas
 ESPAÇO PERIVASCULAR OU ESPAÇO DE VIRCHOW-ROBIN • Vasos sanguíneos e pia-máter • LCS flui para o espaço subaracnóideo
Licor
Punções lombares, suboccipitais ou ventriculares
 • Meningites
 • Normal: límpido e incolor, apresenta de zero a quatro leucócitos por mm cúbico e uma pressão de 5cm a 20cm de água, obtida na região lombar com paciente em decúbito lateral 
• Embora o liquor tenha mais cloretos que o sangue, a quantidade de proteínas é muito menor do que a existente no plasma
 • Volume: 100- 150 ml • Renova completamente a cada 8 horas
 • Os plexos corioides produzem cerca de 500 ml por dia através de filtração seletiva do plasma e da secreção de elementos específicos
· Liquor é formado pelos plexos corioides e pelo epêndima das paredes ventriculares
· Circulação do liquor: ventrículo lateral, terceiro ventrículo, quarto ventrículo e espaço subaracnóideo. É reabsorvido através das granulações aracnoideas que se projetam no inteiror dos seios da dura-máter, pelas quais chega à circulação geral sistêmica
Barreira hematoencefálica
· A BHE é um complexo sistema celular composto por células endoteliais, astroglia, pericitos, macrófagos perivasculares e uma lâmina basal. Encontra-se anatómica e funcionalmente situada nas células endoteliais dos capilares do encéfalo e da medula espinal. Este endotélio apresenta características distintas do restante endotélio capilar do organismo, tais como: não é fenestrado, possui junções oclusivas o que restringe a passagem de qualquer substância com diâmetro de 10-15Ǻ e apresenta ausência quase total de vesiculas pinocitóticas intracitoplasmáticas, impedindo o transporte transcelular
· O efeito da barreira é manter um meio químico intracerebral constante e proteger contra as exigências osmóticas, enquanto confere ao SNC um privilégio imunológico relativo evitando que as células entrem. Contudo do ponto de vista terapêutico, a barreira reduz ou até mesmo impede a distribuição de muitos fármacos, como por exemplo, os antibióticos ao cérebro
Imuno 
· As crianças são particularmente vulneráveis devido à imaturidade do seu sistema imune, em particular da sua imunidade diminuída para a cápsula polissacarídea do meningococo
· Após a colonização da nasofaringe, a bactéria adere ao epitélio local e atravessa a mucosa, sobrevivendo aos mecanismos locais de defesa, graças ao importante papel dos seus fatores de virulência, entre os quais, a cápsula polissacarídea, as fímbrias e os pílis
· A defesa do hospedeiro contra a doença causada por N. meningitidis envolve o emprego de mecanismos imunológicos dos sistemas inato e adquirido, que reconhecem as estruturas da superfície bacteriana (Pollard e Frasch 2001). Portanto, a resposta imunológica começa através do reconhecimento de Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) 
· As elevadas concentrações de endotoxinas no plasma resultam na coagulação intravascular disseminada em pacientes com DM ativação excessiva do sistema de coagulação e concomitante sub-região do sistema fibrinolítico
· No processo de invasão da mucosa, as bactérias começam por secretar enzimas específicas, como IgA proteases, que vão ter a capacidade de clivar e inativar a molécula IgA local e, de seguida agridem as células epiteliais do aparelho respiratório levando a que ocorra a perda de atividade ciliar desse epitélio, ou seja, a IgA proteases inativa os anticorpos do hospedeiro, facilitando a aderência da bactéria à mucosa. Muitos dos microrganismos causais também possuem características de superfície que aumentam a colonização da mucosa, por exemplo o N. meningitidis tem a capacidade de se prender às células epiteliais com a ajuda de fimbrias
· A septicemia meningocócica fulminante é caracterizada por uma proliferação rápida de meningococos na circulação, resultando em concentrações muito elevadas de bactérias e LOS. O elevado crescimento bacteriano causa uma resposta inflamatória intravascular exagerada e destrutiva, levando ao progressivo colapso circulatório e coagulopatia severa. Os pacientes desenvolvem um comprometimento renal, da função pulmonar e da coagulação intravascular, com lesões trombóticas na pele, membros, rins e pulmões. As complicações vasculares podem levar à perda de dedos ou membros, e os sobreviventes podem ser portadores de deficiências severas
· Uma vez ultrapassada a barreira mucosa da nasofaringe, as bactérias entram na corrente sanguínea, e aí precisam de vencer os mecanismos de defesa do hospedeiro para sobreviverem e assim conseguirem atingir o SNC
· Pode-se dizer que a cápsula bacteriana, um ponto comum entre o N. meningitidis, H. influenzae e S. pneumoniae, é o fator de virulência mais importante neste contexto.
· As defesas que o hospedeiro apresenta para contrapor os efeitos protetores da cápsula bacteriana passam pela ativação de C3b, opsonização, fagocitose e expurgação intravascular do organismo 
· Com a replicação das bactérias no espaço subaracnoídeo, estas vão libertar componentes subcapsulares ativos, (como por exemplo lipopolissacarídeos, ácido teicóico e peptidoglicano no caso de Streptococcus pneumoniae e endotoxina lipooligossacarídeo (LOS), no caso de Neisseria meningitidis) responsáveis pela inflamação das meninges. Estes vão estimular a produção de IL-1 pelos monócitos e produção de TNF pelos macrófagos, astrócitos, células microgliais e endoteliais do SNC, que agem de uma forma sinérgica de forma a induzirem as respostas inflamatórias.
· Pensa-se que os principais mediadores do processo inflamatório sejam a IL-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral (TNF). Estes aumentam a permeabilidade da barreira hematoencefálica e ativam ainda maiscélulas do sistema imunitário, aumentando o seu número no LCR, o que, consequentemente aumenta o número de proteínas ai presentes 
Neisseria meningitidis
· É um diploccoo imóvel, gram-negativo, com forma de feijão dispostos aos pares 
· Aeróbia, oxidade-positivo, não esporulada, fermentadora da glicose e maltose 
· Possui cápsula e fímbrias 
· A cápsula meningocócica é crucial para determinar o sorogrupo infetante, bem como para evitar uma potencial epidemia, importante para a invasão do LCR e indução da resposta inflamatória
· O ser humano é o único hospedeiro natural da Neisseria meningitidis, cujo reservatório é a orofaringe e a nasofaringe, sendo a maioria dos serotipos colonizadores não capsulados e pouco virulentos
· Considera-se que o contacto direto é o único meio de transmissão, dada a fragilidade da bactéria fora do organismo humano; a bactéria aloja-se no tracto respiratório superior, sendo transmitida de pessoa a pessoa através de gotículas e secreções rinofaríngeas; a sua transmissão é favorecida pela tosse, espirros, beijos e pela proximidade física. A sua transmissão persiste até que o meningococo desapareça da nasofaringe; em geral, o contágio deixa de existir 24 horas após o início de terapêutica eficaz. O período de incubação normalmente oscila entre 1 a 10 dias, mas, em geral, não ultrapassa os 4 dias
· A nasofaringe é a porta de entrada destes microrganismos onde se vão ligar seletivamente (recetores específicos dos pili) às células colunares não ciliadas; os meningococos desprovidos de pili apresentam menor capacidade de se ligar a essas células. De seguida, o meningococo é transportado por células especializadas, dentro de vacúolos fagocitários (que são capazes de evitar a morte intracelular) até aos espaços sub-epiteliais, protegendo a bactéria contra a fagocitose e dando origem a disseminação hematogénica. As propriedades anti-fagocíticas da cápsula polisacarídica protegem a N.meningitidis da destruição fagocitária. Posteriormente a bactéria vai entrar no LCR através de áreas de menor resistência como os plexos coroides, capilares cerebrais, locais de defeitos congénitos ou com trauma
· A endotoxina lipooligossacarídeo (LOS) presente na membrana externa intervém na maioria das complicações/manifestações clínicas, podendo levar ao surgimento de lesão endotelial, inflamação da parede dos vasos, trombose e coagulação intravascular disseminada
· A doença meningocócica ocorre na ausência de anticorpos específicos dirigidos contra os antigenos polissacarídicos da cápsula e outros antigenos expressos pela bactéria, pela inibição da ação bactericida do soro por um anticorpo IgA bloqueador ou pela deficiência de componentes do complemento (C5, C6, C7 e C8) 
Resposta a antígenos TI – vacinas polissacarídicas 
· Os antígenos que estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T são classificados como antígenos independentes de células T (TI). Essa classificação, ainda, se ramifica em duas: do tipo 1 e 2. A categoria TI-1 é representada pelo LOS, que estimula uma ativação inespecífica (policlonal), enquanto a categoria TI-2 é caracterizada por antígenos polissacarídicos, que induzem uma estimulação específica, incluindo: grande peso molecular, epítopos antigênicos repetidos, capacidade de ativar a cascata do complemento, baixa degradação in vivo, 15 e incapacidade para estimular a ajuda de células T restritas a MHC de classe II (Mond et al. 1995, Bergmann et al. 2013). Sendo assim, os polissacarídeos não induzem a resposta imunológica ideal desejada na administração da vacina meningocócica, pois polissacarídeos geram uma resposta intensa e temporária, com produção de anticorpo do isotipo IgM, em modelos murinos, ou seja, de baixa afinidade, e sem indução de memória imunológica. Antígenos TI-2 estimulam uma subpopulação de células B ontogenicamente tardias, as de zona marginal (ZM), e são, portanto, incapazes de estimular respostas em indivíduos neonatos. Este tipo de resposta é encontrado apenas em crianças com idade superior a 18 meses, devido à presença desta subpopulação de células B, específicas, capazes de reconhecer e responder ao antígeno.
· O momento em que o sistema imunológico humano adquire a capacidade de resposta a antígenos polissacarídicos coincide com a maturação da célula B da ZM, o que ocorre em cerca de dois anos de idade
Resposta a antígenos TD – vacinas conjugadas
· Para permitir que os antígenos polissacarídicos sejam capazes de recrutar células T auxiliares (T CD4), foi testada a formação de um composto, onde o polissacarídeo foi covalentemente conjugado a antígenos dependentes de células T. Estes conjugados estimularam o auxílio de células T, levando a uma resposta Tdependente aos polissacarídeos. Além disso, devido à sua capacidade para recrutar células T, estes antígenos conjugados também estimulam respostas em crianças que não são capazes de responder à forma não-conjugada do polissacarídeo
· As células B passam a reconhecer o composto de natureza proteica e glicídica, apresentando epítopos peptídicos às células T-CD4+ . Isso resulta numa alta produção de anticorpos, com maior avidez e com atividade bactericida, e permite a formação de subpopulações de células B de memória de longa duração, propiciando excelente resposta imunológica na reexposição
Vacinas polissacarídicas estimulam células B de zona marginal (ZM), que proliferam localmente e diferenciam-se em plasmócitos de curta duração, responsáveis por uma rápida liberação de anticorpos de baixa afinidade, sendo a primeira linha de defesa contra os patógenos. (b) Vacinas conjugadas estimulam blastos de células B que migram até o centro germinal (CG), onde proliferam e passam por hipermutação somática e troca de classe de imunoglobulinas, podendo diferenciar-se entre plasmócitos de longa duração (que produzem anticorpos de alta afinidade) e células de memória
BARREIRA NATURAL
RESPOSTA IMUNE INATA 
RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA 
1. Terceira Linha de Defesa - Celular:
- Linfócitos T: T helper ou auxiliares (TCD4+) e T citotóxicos (TCD8+);
- Linfócitos B: Células B de memória e plasmócitos;
- Células apresentadoras de antígeno: Macrófagos, monócitos,
células dendríticas .
2. Humoral: Anticorpos específicos, Via Clássica do Complemento e
Citocinas.