8. Lesões Precursoras de CA de Colo Uterino

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LESÕES PRECURSORAS DO CÂNCER DE COLO UTERINO
MEDICINA UFSM-GINECOLOGIA 7º SEMESTRE
ACADÊMICOS GIORDANO ALVES, LUANA B. MARCELLA DAL BELLO, MILENE ANTUNES E NATHALIA SCHMITT
A incidência e a mortalidade do câncer cervical tem diminuido pelo diagnostico precoce das lesões precursoras do câncer cervical( 3ª causa mais comum de neoplasia maligna no Br)
Mesmo com a realização do CP algumas mulheres ainda desenvolverão ca de colo (kurmann,2000)
NIC´s: neoplasias intra-epiteliais
HPV: principal fator que predispõe as NIC´s e evolução para Ca colo
HPV
Subtipos 16, 18, 31, 33
PCR do vírus encontrado em 93% dos casos de carcinoma cervical- “ HPV PERCURSOR DO CA DE COLO”
NIC´s: neoplasias intra-epiteliais
Lesões precursoras do ca cervical epidermóide
NIC: HPV já se integrou no genoma celular
Sitema imune
Hpv
HPV vai alterar o epitélio celular cervical, respeitando a membrana basal
São caracterizadas pela relação núcleo-citoplasma, atipias nucleares e mitoses
São classificados de acordo com a espessura do tecido celular que foi acometido
NIC 1: TERÇO INFERIOR DO EPITÉLIO
NIC 2: DOIS TERÇOS INF DO EPITÉLIO
NIC 3: MAIS DE DOIS TERÇOS DA ESPESSURA DO EPITELIO
CP é coletado com células superficiais. Não pega células basais e parabasais- Atividade mitótica acelerada
MB
NIC
NIC 1
NIC 2
NIC 3
EPIT. NORMAL
CA INVASOR
MICR
MACR
HISTÓRIA NATURAL DO CANCER CERVICAL:
LESÃO INTRAEPITELIAL
(HPV SE INSERE NO GENOMA CELULAR)
 EM MÉDIA 3 ANOS
IN SITU (NIC III) –MB LIVRE, MAS ACOMETE TODO EPITÉLIO
 EM MÉDIA 6 ANOS
CA MICROINVASOR
 EM MÉDIA 4,5 ANOS
CA INVASOR
ASCUS- ATIPIAS DE CÉLULAS ESCAMOSAS DE SIGNIFICADO INCERTO
Anormalidades epiteliais incertas(não atipia)
Em até 5% dos CP´s realizados 
ASSOCIAR COLPOSCOPIA ( repetir 6-6 meses, ate 3 CP´s negativos)
Mulheres em idade fértil x mulheres na menopausa
AGCUS-ATIPIAS DE CÉLULAS GLANDULARES DE SIGNIFICADO INCERTO
Se seu achado não for esclarecido pode ser indicado CONIZAÇÃO se persistir além de 2 anos com coletas semestrais
Acompanhamento 6-6 meses, por 2 anos
CP+COLPO
PERSISTÊNCIA ALTERAÇÕES:
 curetagem endocervical + biopsia dirigida da ecto
60% REGRIDEM ESPONTÂNEAMENTE
LIE DE BAIXO GRAU= NIC I
EM TODAS AS MULHERES COM LIE DE ALTO GRAU DEVE SER REALIZADA COLPO+ BIOPSIA DIRIGIDA
LESÕES INTRA-EPITELIAIS DE ALTO GRAU-NIC II E III
Avanços na detecção
Indicação da tipagem viral
Inspeção visual
Giordano Alves
Biomarcadores são utilizados no rastreio e no seguimento das lesões intraepiteliais; 
Não há evidências suficientes que traduzam sua aplicabilidade clínica, mas a tendência de utilizá-los no futuro é grande.
Avanços na detecção
p16INK4a:
 Juntamente com o L1 do capsídeo viral, permitem alto valor preditivo positivo (p16+ e L1-  100% dos casos LIE AG);
 Quando p16- e L1- : 57% das LIE BG regrediram;
P16 apresentou maior acurácia (0,95) comparado a tipagem para HPV (0,47). 
Avanços na detecção
p21, p53 e pRb:
Sumariamente, representam genes inibidores do crescimento, cujas funções estão suprimidas nas LIE, em especial nos vírus de alto potencial oncogênico (16 e18);
Há evidência de relação da proteína E6 (inibe p53) com mau prognóstico nas LIE AG. 
Avanços na detecção
Alfadistroglicana:
 
glicoproteína transmembrana;
Céls normais cervicais e vulvares: 80% presente;
LIE BG: 14%;
LIE AG: 67%;
Ca invasor: 2,6%.
Avanços na detecção
VEGF, c-Fms e COX-2: 
 O aumento de VEGF prenuncia invasão;
C-Fms e COX-2 também, porém com menor potencial e menos evidências. 
Skp2:
Nas lesões de alto grau e Ca, é positiva;
Nas lesões de baixo grau, é negativa.
Avanços na detecção
Exame de sangue para HPV:
Linfócitos são expostos a antígenos HPV-E7 e PMA nitrogen (+):
Controle: 10%
Infecção: 73%
LIE: 50%
Carcinoma: 91%
Avanços na detecção
Poderá, futuramente, ganhar espaço no rastreio da doença
Nos modelos citológicos e colposcópicos utilizados hoje, sua indicação é restrita; 
Uma utilidade destacada é o seguimento pós-colonização das LIE AG;
Outra possibilidade são os casos de ASC-US e ASC-H.
Indicações da tipagem viral
Nas lesões glandulares, é indicado em:
ACG-NOS persistentes;
ACG- favor neoplastic;
LIE BG;
Coloscopia – ou insatisfatória;
Curetagem do canal positiva;
Mais de 40 anos de idade. 
Indicações da tipagem viral 
SE
Wright et al recomendam – a fim de diminuir gastos – exames a cada 3 anos se citologia e tipagem foram negativas; 
A microcolpo-histeroscopia nasceu como promessa, mas seu alto custo e baixa efetividade frente à citologia a deixou em segundo plano, por ora. 
Indicações da tipagem viral
É a inspeção do colo à vista desarmada;
Modalidades: 
 VIA (acetic): aplicar ác. Acético a 2-5% no colo; 
VILI (lugol iodine): visualizar colo após embrocação com lugol. (s=90% vs 22% cito);
Inspeção visual
Ideal segundo Freitas et al: conjugação destes dois métodos
Lesões escamosas e glandulares: causa comum, apesar de linhagens diferentes;
Derivadas do tecido epitelial;
Concomitância de:
 Lesão pré-maligna escamosa e glandular – 46 a 72%;
Atipias de céls. glandulares (AGC) com potencial oncogênico e LIE AG – 67%.
A doença glandular
AGUS (atypical glandular cells of undetermined significance) -
céls. glandulares atípicas de significado indeterminado
A doença glandular
AGC (atypical glandular cells) – 
céls. glandulares atípicas
Sem significado claro;
Sem origem topográfica determinada (colo, endométrio, outros órgãos);
Sem significado patológico exato.
O grupo oncogênico:
A doença glandular
AGC com potencial oncogênico (atypical glandular cells-favor neoplastic)
Minimizar confusão: 
AGC/AGUS = doença glandular
AGC/AGUS globalmente: 
71% doença benigna;
29% alguma alteração importante (2,9% adenocarcinoma in situ; 5,2% adenocarcinoma invasor);
AGC/AGUS potencial oncogênico:
50% lesão importante da endocérvice (maioria por lesão intraepitelial).
A doença glandular
Adenocarcinoma intraepitelial: enfoque distinto daquele da lesão intraepitelial escamosa;
Não há estratificação no epitélio (única camada de céls. em paliçada);
Lesão glandular até 4mm de profundidade;
Não confundir com invasão do estroma (lesões dentro das glândulas);
Localização no canal cervical: 1/3 inferior.
Adenocarcinoma in situ
Achado importante: laudo citopatológico negativo ou com lesão escamosa, em casos de adenocarcinoma intraepitelial.
Freqüente associação de lesões escamosas e glandulares;
Maior labilidade das céls. glandulares – lise.
Adenocarcinoma in situ
Escamosa ou glandular: diagnóstico se superpõe ao tratamento;
Conização (frio, cirurgia de alta freqüência) é mandatória em NIC II ou NIC III (LIE AG), ou adenocarcinoma in situ.
AGC/AGUS com potencial oncogênico: conização a frio pode ser indicada;
Cirurgia alta freqüência NÃO está indicada para LIE AG que ascenda mais que 0,5cm no canal e nas lesões glandulares. 
Diagnóstico e tratamento
Conização a frio!
Sinalizador de doença residual e recidiva;
Residual: diagnosticada até 6 meses após o procedimento;
Recidiva: além de 6 meses (9 ou 12 meses);
Tendência: residual/recidiva independente do prazo de aparecimento da lesão;
Comprometimento das margens
Correlação entre tabagismo e persistência da lesão (margens +) e recidiva (margens -);
Margens negativas: ocorrência de doença residual/recidiva varia de 5 a 20%;
Mais importante que margens positivas:
Idade crescente da paciente;
Grau de lesão;
Envolvimento glandular.
Comprometimento das margens
Metade dos casos de margens + não apresentam mais lesão: observação; exames trimestrais; exames semestrais (pacientes de bom seguimento e sem baixa da imunidade).
Correlação: HIV – margens positivas e doença residual/recidiva (estado imunológico da paciente).
Comprometimento das margens
Não existe distância mínima ideal a fim de conferir segurança;
Quanto maior a distância, melhor.
Distância da lesão às margens
Até quando?
Periodicidade?
Falta de adesão das pacientes;
Intervalos entre visitas podem variar de 3 a 6 meses;
Duração
do seguimento: 2 a 6 anos, ou mais;
Período médio de recidivas: 3,2 anos;
Mesmo quando margens livres – não há certeza da cura.
Seguimento
HCPA: exames de 3 em 3 meses até 2 anos, passando para semestrais até o 5º ano; após, anualmente.
O primeiro tratamento eficaz de uma LIE AG talvez seja a única chance que uma paciente de mau seguimento tem de não vir a morrer de um câncer de colo uterino.
Papel do HPV nas Lesões Pré-Malignas do Colo do Útero
Vírus DNA de dupla hélice;
Tropismo por pele e mucosas;
Mais prevalente DST no mundo: estima-se que 70% terá contato;
Pico de infecção: 20-22 anos;
Aumento da prevalência em mulheres acima dos 50 anos de idade;
Papilomavírus Humano
Relação íntima entre HPV e CA de colo, vulva e vagina e suas respectivas lesões pré-invasoras;
Praticamente, pode-se afirmar que não há CA de colo de útero sem infecção por HPV para iniciar o processo de oncogênese;
Também relacionado com lesoes perineais, condilomatose do trato feminino e masculino, CA peniano e anal;
Transmissão por contato direto, facilitado pela presença de fissuras;
80% das infecções são subclínicas e autolimitadas;
Não causa viremia, não destrói célula hospedeira, não ativa células apresentadoras de antígeno;
Não desencadeia resposta imune: permite infecção efetiva das células.
Fisiopatologia do HPV em lesões pré-malignas do Colo de Útero 
Início da infecção pela camada basal: replicação viral junto com divisão celular;
Amplificação do material genético ao migrar para a superfície;
DNA viral em cápsulas é liberado;
Pode haver integração do HPV ao genoma do hospedeiro ou não: importante para determinar o tipo de lesão que surgirá.
-> Com a integração ao DNA: na maioria ocorre malignização;
-> Sem a integração: condilomas, NIC de baixo grau ou infecção assintomática;
Tipo de HPV;
Tempo de infecção;
Tabagismo;
Coinfecção por outra DST;
Doenças imunossupressoras;
Entre outros, não há fatores únicos!
Fatores importantes na integração ao DNA
Alto Risco: 16, 18, 45 (os mais associados com CA de colo de útero), 31, 33, 35, 39, 51 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82;
Provável alto risco: 26, 53,66;
Baixo risco: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e CP6108 (89).
Classificação do HPV
Diagnóstico de Infecção pelo HPV
Não detectam a presença do HPV e sim alterações estruturais no epitélio que são sugestivas de infecção pelo vírus.
Avaliação clínica
Citologia
Inspeção com ácido acético e lugol
Colposcopia
Histologia
Métodos Indiretos
Inspeção da genitália externa em busca de lesões condilomatosas pois a infecção pelo HPV pode ser multicêntrica. 
Avaliação Clínica
Alterações celulares no colo uterino que podem ser diagnosticadas pelo Papanicolau.
Infecção inicial tem células com coilocitose = núcleo picnótico contornado por halo claro do citoplasma.
Casos mais acentuados possuem alterações nucleares menores (NIC I) ou maiores (NIC II ou NIC III)
Citologia
Aplicação de ácido acético 3 a 5% realça a lesão tornando-a acetobranca.
Quanto mais grave for o processo de displasia, maior a concentração de material nuclear. Logo, mais intenso e duradouro será o efeito acetobranco. 
Teste de Schiller positivo = regiões com alterações displásicas tem menor produção de glicogênio , corando-se menos intensamente com lugol. 
Inspeção com Ácido Acético e Lugol
Cuidado! Processos inflamatórios e metaplásicos também podem provocar a aparência acetobranca!
Permite que seja examinada a vagina, a vulva e o ânus.
Não é um exame definitivo. Apenas permite a identificação da área de alteração mais significativa.
As lesões devem ser biopsiadas.
Colposcopia
Identificação de alterações morfológicas do epitélio.
Padrão-ouro para o diagnóstico de lesões causadas pelo HPV.
Histologia
Permite identificar que o DNA viral está presente no sítio da infecção.
Captura Híbrida 2
Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
Métodos Diretos
Permite que o DNA viral seja marcado por meio de reação de quimioluminescência e detectado in vitro.
Permite a quantificação do vírus na amostra.
Possibilita a detecção de 13 tipos de HPV de alto risco e 5 tipos de baixo risco.
Não indica qual tipo específico de HPV foi detectado na amostra.
Captura Híbrida 2
Permite a detecção de pequenas quantidades de HPV DNA.
Informa o tipo específico de HPV na amostra.
Reação em Cadeia da Polimerase (PCR)
Permitem identificar se existe produção de anticorpos contra a infecção pelo HPV.
Como não causa viremia, a resposta imunológica é inadequada, portanto, não é adequado para uso clínico.
Métodos Sorológicos
Testagem indiscriminada é inadequada pois teria um grande percentual de mulheres HPV positivas que não teriam ou nunca iriam desenvolver lesões cervicais. 
Falsa doença e impacto psicológico negativo.
Quando fazer o teste?
Pacientes com citopatológico com atipias celulares de significado indeterminado.
Se positivo: seguimento em intervalos menores ou fazer colposcopia.
Pacientes com mais de 30 anos.
2 testes e citologias negativas = rastreio a cada 3 anos. Se positivo = colposcopia.
Seguimento pós-conizações de pacientes que trataram lesões de alto grau.
Positivo = preditor para recidivas.
Recomendado nas seguintes situações:
Tratamento
Não existe tratamento destinado à eliminação da infecção e sim os ablativos/excisionais das células e tecidos infectados. 
NIC de alto grau = tratamento.
NIC de baixo grau pode ter conduta expectante, esperando que ocorra eliminação espontânea do HPV.
Status Imunológico: a persistência/eliminação do vírus depende do sistema imune da paciente.
Estilo de vida saudável: cessar tabagismo, atividade física e alimentação adequada podem ser fatores promotores para a eliminação.
Preservativos: limitado pois trata-se de uma infecção genital (não restrita ao pênis). Sem recomendação formal para o uso.
Fatores para a eliminação do HPV:
Vacinas
Serve como prevenção da infecção e suas lesões.
São profiláticas e não têm atividade em pessoas previamente infectadas ou contra lesões cervicais. 
As aplicações devem ser feitas de acordo com a recomendação do fabricante sob o risco de diminuição da eficácia.
São indicadas para crianças e mulheres na faixa de 9 a 26 anos.
São seguras mas ainda não estão indicadas para gestantes e imunossuprimidas. 
Bivalente: subtipos 16 e 18 (causam 70% dos casos de CA de colo uterino).
Quadrivalente: subtipos 16, 18, 6 e 11 (dois últimos causam 90% dos casos de verrugas genitais).
Tipos