Tutoria HPV e Câncer do Colo de Útero

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1) Descrever o mecanismo de infecção pelo HPV, identificando porque alguns tipos de HPV causam câncer, 
enquanto outros apenas verrugas. 
2) Identificar as manifestações da infecção pelo HPV: clínica (verrugas) e subclínica (NIC). 
3) Identificar a epidemiologia do câncer de colo do útero. 
4) Identificar os fatores de risco e descrever a fisiopatologia do câncer do colo do útero relacionando com 
as manifestações clínicas. 
5) Caracterizar a classificação citológica Bethesda, incluindo a qualidade da amostra, a categorização e a 
interpretação. 
6) Identificar as formas de prevenção, detecção precoce e os programas de saúde relacionados ao câncer de 
colo do útero (incluindo a vacinação contra o HPV). 
1. Mecanismo de infecção pelo HPV. REFERÊNCIA: Cecil – Clínica Médica 
PAPILOMAVÍRUS 
• Definição 
Os papilomavírus humano (HPV) constituem um pequeno grupo de vírus DNA que causam uma variedade 
de lesões benignas e malignas da pele e membranas mucosas. As doenças associadas com HPV mais 
comumente reconhecidas incluem verrugas anogenitais (condiloma acuminado), em outras superfícies 
cutâneas (verrugas comuns ou verruca vulgaris), e na superfície plantar do pé (verruca plantaris). 
Além disso, infecção por HPV causa lesões intraepiteliais escamosas no colo do útero, também conhecidas 
como neoplasia intraepitelial cervical (NIC; CIN), e é considerada o agente etiológico do câncer do colo e 
possivelmente também de outros locais anatômicos. 
• O patógeno 
Os papilomavírus são desprovidos de envelope, medem 55 nm de diâmetro, e possuem um genoma de DNA 
bifilamentar circular com aproximadamente 7.900 pares de bases inclusos em um capsídeo icosaédrico. O 
genoma compreende três regiões funcionais: genes iniciais (E), que são expressados logo depois da infecção 
e controlam a replicação, transcrição e proliferação celular; genes tardios (L), que são expressados nas fases 
mais tardias da infecção e codificam as proteínas estruturais do capsídeo; e uma região reguladora não 
codificadora. Os papilomavírus completam seu ciclo vital apenas em células epiteliais terminalmente 
diferenciadas, e assim são difíceis de crescer em cultura. A taxonomia dos papilomavírus é baseada em um 
sistema de genotipagem que envolve o uso do “parentesco” da sequência de DNA do gene que codifica L1, 
a principal proteína do capsídeo, sendo os diferentes tipos definidos como tendo menos de 90% de 
homologia. Atualmente, mais de 100 tipos de HPV foram bem caracterizados, aproximadamente 40 dos 
quais infectam pele e mucosa genitais. 
Dos tipos genitais, aproximadamente 15 são considerados "de alto risco" porque são associados com lesões 
intraepiteliais escamosas de alto grau e cânceres cervicais e outros do trato genital, enquanto outros são 
considerados "de baixo risco" porque são principalmente associados com verrugas genitais e lesões 
intraepiteliais escamosas de baixo grau. 
 
• Epidemiologia 
As infecções por HPV são transmitidas principalmente pelo contato direto da pele ou membranas mucosas 
com uma lesão infectada. Infecção genital por HPV é tipicamente contraída através do intercurso sexual, 
embora contato genital não insertivo, contato orogenital e contato manual-genital também sejam possíveis 
vias de transmissão. Além disso, há transmissão perinatal de HPV genital à boca e trato respiratório superior 
de recém-nascidos a partir de mães infectadas. 
Na infecção não genital de HPV, o contato pessoal de pele com pele também desempenha um papel 
principal, enquanto que nas verrugas plantares a transmissão por fômites a partir de superfícies úmidas 
provavelmente constitua uma fonte importante de infecção. Tanto a infecção genital quanto a não genital 
podem ser transmitidas para novos locais por autoinoculação. 
Globalmente, estima-se que nos Estados Unidos mais de 6 milhões de novas infecções por HPV genital 
ocorram anualmente em adolescentes e adultos sexualmente ativos, e que o risco de infecção durante toda 
a vida é 50% a 80%, assim tornando o HPV genital uma das infecções sexualmente transmitidas mais 
comuns. A maioria das infecções é causada por tipos de alto risco, com HPV 16 tendo a mais alta incidência. 
A aquisição da infecção começa brevemente depois do início da vida sexual, e há uma incidência estimada 
de 40% de infecção por pelo menos um tipo no período de 2 anos após a iniciação sexual. 
Os fatores de risco de infecção incluem variáveis relacionadas à provável exposição (p. ex., idade mais 
jovem, maior número de parceiros), suscetibilidade (p. ex., ausência de circuncisão no homem), e ausência 
de fatores de prevenção (p. ex., ausência de uso constante de preservativos ou imunização). 
A maioria das infecções é assintomática e desaparece sem tratamento, estimando-se que apenas 10% 
persistam mais de 2 anos. Só essas infecções HPV persistentes são associadas com o desenvolvimento de 
lesões intraepiteliais escamosas de alto grau e câncer. A prevalência de infecção HPV genital é estimada 
como variando de 15% a 25% em mulheres nos EUA. 
A prevalência de verrugas anogenitais é estimada em aproximadamente 1% na população adulta 
sexualmente ativa. O câncer cervical tem declinado nos países desenvolvidos desde o início dos programas 
de screening citológico (Papanicolau), embora seja estimado que 9.700 casos e 3.700 mortes ainda ocorram 
nos Estados Unidos anualmente. Entretanto, a doença é um problema importante no mundo em 
desenvolvimento, onde a triagem é limitada, e constitui o segundo câncer mais comum em mulheres em 
todo o mundo, com uma estimativa de 470.000 casos anualmente. 
Infecção não genital por HPV é reconhecida mais tipicamente pela presença de verrugas comuns e 
plantares, especialmente cm crianças e adolescentes, nos quais são descritas taxas de prevalência de 3% a 
20%. Todos os tipos e manifestações de infecção HPV são mais comuns em pessoas com imunidade celular 
prejudicada, como aquelas com vírus de imunodeficiência humana (HIV) ou que estão recebendo terapia 
imunossupressora. 
• Fisiopatologia 
As infecções por HPV causam doença ao produzirem crescimento celular aberrante. No caso dos tipos 
cutâneos e genitais de baixo risco, lesões como verrugas resultam da proliferação benigna das camadas 
epidérmicas induzidas por HPV. Quanto aos tipos genitais de alto risco, as lesões pré-cancerosas e e 
cancerosas resultam da substituição do epitélio por células indiferenciadas como resultado da interferência, 
induzida por HPV, no crescimento celular normal. 
A infecção começa na camada mais inferior e menos bem diferenciada do epitélio, as células basais, onde 
considera-se que a exposição é facilitada por microtraumas. A transcrição e expressão de proteínas são 
altamente coordenadas com o nível de diferenciação celular. Na camada basal, o genoma viral se estabelece 
no núcleo sob a forma de um epissomo que se replica em sequência à replicação celular, assim mantendo 
um número de cópias estável de genomas virais. À medida em que as células basais migram para cima e se 
diferenciam nas camadas superficiais do epitélio, ocorre completa replicação do DNA viral vegetativo e 
expressão de proteínas estruturais, com a montagem de vírions infecciosos na camada mais superficial do 
epitélio, onde eles são liberados pelo desprendimento de células mortas durante a reposição celular normal. 
Com base em uma variedade de estudos epidemiológicos e laboratoriais, a infecção persistente por HPV 
está firmemente estabelecida como a causa do carcinoma de células escamosas e do adenocarcinoma do 
colo do útero e é altamente associada a outros cânceres de células escamosas anogenitais. 
Há também associações com câncer de células escamosas da orofaringe e da pele. DNA de HPV pode ser 
detectado em mais de 99% dos casos de câncer cervical, com 70% dos cânceres sendo associados com HPV 
16 e 18, os dois tipos de alto risco mais comuns. 
A patogenia do câncer induzido por HPV envolve a integraçãoviral ao genoma do hospedeiro tendo como 
resultante a destruição do gene E2 regulador da transcrição e a expressão aumentada das proteínas E6 e E7. 
Estas proteínas têm atividade oncogênica e afetam o crescimento celular ligando-se a proteínas supressoras 
de tumores, E6 com p53 e B7 com a proteína supressora de tumor do retinoblastoma, desse modo 
desorganizando a apoptose e causando a desregulação do ciclo celular. 
Embora infecção persistente com tipos de alto risco seja "necessária" para o desenvolvimento de câncer 
cervical, ela não é "suficiente" para causar câncer, porque câncer não se desenvolve na vasta maioria das 
mulheres infectadas. 
Há evidências que apoiam uma variedade de possíveis cofatores, incluindo tabagismo, uso prolongado de 
anticoncepcional hormonal, multiparidade, deficiência de micronutrientes, e outras infecções, incluindo 
Chlamydia trachomatis e vírus herpes simples tipo 2. Além disso, alelos específicos do HLA foram 
associados tanto com risco aumentado quanto com o risco diminuído da doença, enquanto polimorfismos 
do gene p53 e da região promotora do fator de necrose tumoral-alfa foram associados com susceptibilidade 
aumentada à doença. 
A resposta imune após a infecção inicial é menos robusta do que a maioria das infecções virais, estima-se 
que somente 60% dos indivíduos infectados desenvolvam anticorpos mensuráveis, frequentemente 6 a 12 
meses depois da infecção. A resposta imune limitada provavelmente devido à localização superficial da 
infecção no epitélio e ao fato de que as proteínas do capsídeo não são expressadas exceto nas células mais 
diferenciadas que são as menos acessíveis às células apresentadoras de antígeno do sistema imune. A 
dinâmica da resposta imune é inteiramente diferente após a administração de vacinas contendo L1, com 
soroconversão de quase 100% dentro de vários meses e níveis de anticorpo aproximadamente 10 vezes 
mais altos do que após infecção natural. A alta eficácia destas vacinas, que se acredita produzirem 
imunidade principalmente humoral, sustenta a importância da resposta de anticorpos na proteção contra 
infecção. Em contraste, uma vez ocorrida a infecção, a imunidade mediada por células parece ser crítica 
para a eliminação da infecção, com base na experiência de pessoas com imunidade celular prejudicada, nas 
quais infecção persistente por HPV e lesões intraepiteliais escamosas de alto grau são comuns. 
As alterações histopatológicas das verrugas incluem papilomatose e acantose epiteliais, com hiperceratose, 
paraceratose e hiperplasia das células parabasais. Um aspecto característico é a presença na epiderme 
superior de coilócitos, ou grandes ceratinócitos atípicos com núcleo irregular hipercromático rodeado por 
um hilo perinuclear. As lesões intraepiteliais escamosas são caracterizadas por hiperceratose, paraceratose 
e hiperplasia epidérmica, com figuras mitóticas aumentadas na metade superior da epiderme; coilocitose é 
comum e frequentemente detectada citologicamente, porém menos proeminente que nas verrugas. 
Diversos sistemas de classificação foram usados para classificar estas lesões e o seu risco provável de 
progressão, baseando-se na proporção do epitélio substituído por células indiferenciadas. 
O sistema NIC (CIN) gradua as lesões como NIC 1 (com células indiferenciadas ocupando o terço inferior), 
NIC 2 (com células indiferenciadas no terço a dois terços inferiores), e NIC 3/carcinoma in situ (CIS) (com 
células indiferenciadas através da espessura inteira do epitélio). 
 
 
 
REFERÊNCIA: Papilomavírus humano: biologia viral e carcinogênese- LILACS - 2015 
MECANISMO DE INFECÇÃO 
O mecanismo molecular que permite a entrada do HPV na célula ainda não é muito bem entendido. Parece 
ocorrer via endocitose, por vesículas cobertas por clatrina, sendo um processo lento e complexo que pode 
durar horas. O desnudamento do vírus, no interior da célula, permite que o DNA viral seja transportado 
para o núcleo. Este vírus reconhece receptores específicos presentes apenas em células indiferenciadas. 
Por isso, a infecção se inicia na camada basal da epiderme, cujas células imaturas, chamadas de células 
basais, são expostas em decorrência da abrasão e consequente formação de microlesões na pele ou mucosa. 
O HPV também pode infectar as células de reserva do epitélio colunar endocervical, ou, ainda, as células 
metaplásicas ora presentes na região de junção escamo-colunar (JEC) do colo uterino. 
Após sua entrada, o DNA viral é direcionado ao núcleo celular e iniciando o processo de estabilização. 
 
Estudos em mulheres infectadas relatam que o baixo número de cópias virais (10–200 cópias por célula). 
Nas células basais, favorece a manutenção da forma epissomal (circular), a qual é garantida também pela 
atuação dos genes E1 e E2. Nessa fase, chamada de latente, o HPV se mantém em pequeno número, se 
replicando apenas quando a célula também se replica. O vírus pode permanecer assim no tecido por vários 
dias, ou até por anos, sem causar nenhuma alteração tecidual. Devido à baixa carga viral, sua transmissão 
é dificultada, mas não é impedida. Nesta fase o diagnóstico da infecção por HPV só é possível utilizando-
se métodos de biologia molecular. 
Por não ser frequente o diagnóstico, sua transmissão acontece de forma livre. Entretanto, mesmo que o 
diagnóstico seja feito, atualmente, não existe nenhum tratamento que elimine o vírus do tecido, sendo a 
cura dependente exclusivamente do sistema imunológico. Ainda sob a forma epissomal, partículas virais 
começam a ser formadas independentemente do ciclo de divisão celular, aumentando, assim, em número. 
Não se conhece, ainda, o evento responsável pela saída do vírus de seu estado de latência para a fase 
produtiva. 
É nesta fase que as lesões aparecem. As lesões intraepiteliais de baixo grau (LSIL) são lesões simples que, 
na maioria das vezes, regridem espontaneamente e podem ser provocadas tanto por vírus de alto como de 
baixo risco. Já as lesões classificadas como lesões intraepiteliais de alto grau (HSIL) são provocadas por 
vírus de alto risco e são consideradas como as lesões precursoras do câncer de colo uterino. 
A formação das partículas virais está intimamente relacionada ao ciclo de maturação e diferenciação 
celular. A replicação do DNA ocorre dentro das células indiferenciadas e imaturas, sendo encapsulado nas 
células maduras. As partículas virais formadas, chamadas de virions, saem de dentro da célula e estão 
prontas para uma próxima infecção. 
Para que o vírus consiga se replicar, proteínas virais como E1 e E2 começam a ser expressas. Estas 
proteínas são essenciais para a estabilização do DNA viral em longo prazo e controlam a expressão dos 
demais genes virais. O gene E4 codifica uma proteína associada à maturação viral e à alteração da matriz 
intracelular. E4 se associa com ceratinas do citoesqueleto da célula hospedeira, facilitando a montagem e 
maturação do vírus. E4 é expressa nas camadas diferenciadas do epitélio, em estágios tardios da infecção e 
tem sido colocalizada com a proteína L1. 
A região de E5 codifica uma proteína hidrofóbica que é capaz de interagir com várias proteínas 
transmembranosas como os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGRF) e o fator de crescimento 
derivado de plaquetas (PDGF), entre outros. Possui função sinérgica ao fator de crescimento epidérmico 
(EGF), estimulando a proliferação celular e impedindo a apoptose. 
Células normais do epitélio escamoso estratificado param de se reproduzir à medida que começam a se 
diferenciar, um problema para o HPV, que precisa da DNA polimerase e dos fatores de transcrição que são 
apenas produzidos durante a divisão celular. Esse problema é resolvido pela atuação das oncoproteínas E6 
e E7. Os genes E6 e E7 codificam proteínas que podem estimular a proliferação e a transformação das 
células hospedeiras, cooperando sinergicamente para a imortalização celular. A oncoproteínaE7 é uma 
pequena fosfoproteína que se liga de forma eficiente à proteína do retinoblastoma (pRB) em seu sítio de 
ligação de fatores de transcrição, como membros da família E2F. Esta interação leva à liberação do fator 
de transcrição E2F do complexo repressor transcricional pRB/E2F, permitindo a estimulação da 
proliferação celular. E7 também é capaz de associar-se a outras proteínas envolvidas na proliferação celular 
e imortalizar células por desregular mecanismos de apoptose. 
A proteína E6 complementa o papel desempenhado por E7, evitando a indução de apoptose e a correção de 
possíveis erros que aparecem durante o processo de replicação do DNA. Esta oncoproteína é capaz de se 
associar à proteína p53 por intermédio de outra proteína celular, a proteína associada à E6 (E6-AP). 
Esse complexo se liga por sua vez à E3 ubiquitina ligase, resultando na ubiquitinação de p53 e subsequente 
degradação proteolítica. Outras vias de inativação de p53 constituem-se no sequestro da mesma no 
citoplasma pela proteína E6 viral. Estes efeitos anulam as propriedades de p53 e interrompem sua 
habilidade de bloquear o ciclo celular e de induzir a apoptose. E6 também colabora na imortalização celular 
ativando a telomerase da célula hospedeira. 
A expressão e atuação das proteínas oncogênicas do HPV são necessárias para o surgimento de lesões 
cervicais. Mutações adicionais geradas a partir da instabilidade genômica provocada pelas oncoproteínas 
são necessárias para a progressão maligna. À medida que a carga viral aumenta mais e mais proteínas vão 
sendo produzidas e acumuladas dentro da célula hospedeira. Quando o nível intracelular de E1 é alto, 
replicações aberrantes começam a ocorrer e geram um complexo conjunto de fragmentos do genoma viral 
que são ativamente modificados, recombinados e degradados pela maquinaria celular do hospedeiro. 
Acredita-se que esses fragmentos subgenômicos assim gerados podem ameaçar a estabilidade do genoma 
viral, fazendo-o integrar. 
Durante o processo de integração do genoma viral ao genoma do hospedeiro, os genes E2 ou E1 são 
quebrados, perdendo assim sua funcionalidade. Como consequência, perde-se também o controle na 
expressão dos genes oncogênicos E6 e E7 e a estabilidade da forma epissomal. Existem evidências de que 
o processo de integração é gradativo, havendo coexistência entre as formas epissomais e integradas (forma 
mista). O genoma do HPV integrado permanece ativo e disponível à replicação e transcrição, sendo 
controlado pelas proteínas E1 e E2 produzidas pela forma epissomal. 
O aumento do número de cópias do HPV integrado promove um aumento da quantidade das proteínas E6 
e E7 disponíveis, promovendo instabilidade genômica. A atuação das proteínas oncogênicas, 
conjuntamente com as várias integrações virais, favorecem o processo de carcinogênese. Com a integração 
total das formas epissomais, a replicação viral fica limitada à multiplicação celular, estabelecendo um ciclo 
produtivo incompleto (ciclo abortivo), em que partículas virais não chegam a ser formadas. 
Portanto, a carcinogênese é um processo de múltiplas etapas, onde mutações alteram a fisiologia celular, 
que, por sua vez, altera a morfologia das células, que, assim, alteram o funcionamento do tecido e, por 
consequência, do órgão. As alterações genômicas promovidas pelo HPV vão desde mutações pontuais até 
o silenciamento gênico ou ativação de proto-oncogenes, rearranjos gênicos e cromossomais e a perda de 
heterozigose. Mutações vão se acumulando até que a célula saia da normalidade e se transforme em 
neoplásica. 
 
2. Manifestações da infecção pelo HPV: clínica (verrugas) (466) e subclínica (NIC). REFERÊNCIA: Cecil 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
As manifestações clinicas da infecção HPV variam conforme o local anatômico e o tipo viral. 
As verrugas comuns são pápulas exofíticas hiperceratóticas que tipicamente ocorrem nas mãos, mas podem 
aparecer cm qualquer superfície cutânea, incluindo a pele genital. As verrugas plantares são causadas por 
tipos similares de HPV; elas são hiperceratóticas e endofíticas e muitas vezes são extremamente dolorosas. 
Em contraste, as verrugas planas (verruca plana) são pequenas pápulas de topo plano que ocorrem mais 
comumente na face, mãos e pernas e são causadas por um grupo relativamente diferente de tipos não 
genitais de HPV. 
Epidermodysplasia verruciformis é uma doença recessiva autossômica incomum que usualmente é 
manifestada na infância sob forma de verrugas difusas que respondem pouco ao tratamento. Esta síndrome, 
que se atribui a um defeito seletivo na imunidade mediada por células, porque não ocorrem outras infecções 
oportunistas, é associada com dois tipos de lesões: verrugas planas causadas pelos mesmos tipos de HPV 
que ocorrem em hospedeiros normais, e lesões escamosas tipo tinea versicolor causadas por um grande 
número de tipos não usuais. Estas últimas são associadas com o desenvolvimento de câncer de células 
escamosas nas áreas expostas ao sol. Lesões cutâneas semelhantes e, raramente, cânceres de pele associados 
podem se desenvolver em outros pacientes com defeitos adquiridos na imunidade celular. Outras lesões 
incomuns causadas por tipos exclusivos de HPV incluem as verrugas de açougueiro, que são lesões 
verrucosas encontradas nas mãos de manipuladores de carne, e a hiperplasia epitelial focal, que consiste 
em lesões mucosas planas da orofaringe. 
A maioria das infecções genitais por HPV não produz lesões reconhecidas e permanece subclínica, 
detectada apenas por testes de DNA de HPV. As verrugas anogenitais são crescimentos papilomatosos que 
ocorrem em toda a pele e mucosa anogenital, geralmente em locais de atrito genital. Verrugas perianais, 
que são muito mais comuns em pessoas com história de intercurso anal, são muitas vezes associadas com 
verrugas intra-anais, mas podem ocorrer sem esse contato, presumivelmente por autoinoculação. 
As verrugas podem variar de lesões planas ou papulares ao clássico condyloma acuminatum pedunculado 
em forma de couve-flor. Elas são tipicamente causadas por tipos de baixo risco (> 90% são devidas a HPV 
6 ou 11), embora verrugas causadas por tipos de alto risco ou múltiplos tipos possam ocorrer em pacientes 
imunocomprometidos. 
As verrugas são tipicamente assintomáticas, notadas pelo paciente como uma "saliência" ou 
inadvertidamente durante um exame genital, embora elas possam causar prurido, ardência, dor ou, 
raramente, sangramento ou obstrução mecânica do canal do parto em mulheres grávidas. Verrugas causadas 
por tipos genitais também podem raramente ocorrer na boca e trato respiratório superior, as últimas 
produzindo uma condição séria conhecida como papilomatose respiratória recorrente, que pode causar 
rouquidão e mesmo comprometimento das vias aéreas. 
Lesões intraepiteliais escamosas são mais comumente observadas no colo como resultado de triagem 
citológica, com confirmação por colposcopia e biópsia. Como as verrugas, elas também ocorrem em outros 
locais anogenitais e, como acontece com as lesões cervicais, são classificadas como lesões intraepiteliais 
escamosas de baixo risco/alto risco ou como vários estádios de neoplasia intraepitelial (p. ex.., vulva – NIV; 
vagina – NIVa; ânus – N1A; pênis – NIP). Em todos os locais, lesões intraepiteliais escamosas de baixo 
risco podem ser causadas por tipos de baixo risco ou alto risco, enquanto as lesões intraepiteliais escamosas 
de alto risco são sempre devidas a tipos de alto risco. A maioria das lesões intraepiteliais escamosas não é 
visível nas superfícies mucosas sem aumento, embora possam aparecer como pápulas hiperpigmentadas 
planas conhecidas como papulose bowenoide na genitália externa. 
Embora a história natural da infecção por HPV não esteja completamente caracterizada, a grande maioria 
das infecções e lesões pré-malignas é autolimitada nos pacientes mais imunocompetentes. Não está claro 
se as infecções não mais detectáveis foramtiradas pelo sistema imune ou permanecem latentes na camada 
basal do epitélio com o potencial de reativação, mas a prevalência mais alta de infecção detectável na 
infecção HIV avançada do que na inicial sustenta a possibilidade de infecção a longo prazo. Muitas, senão 
a maioria das lesões clinicas se resolve espontaneamente, presumivelmente como resultado do 
desenvolvimento de imunidade mediada por células. Estima-se que regressão espontânea ocorra em 25% 
das verrugas genitais e mais de 50% das verrugas comuns em crianças. 
As estimativas da probabilidade de regressão versus o risco de progressão para câncer invasivo são 60% e 
1% para NIC 1, 40% e 5% para NIC 2, e 32% e 12% para NIC 3. Tradicionalmente, os vários estádios de 
lesões precursoras têm sido vistos como um continuum biológico, com NIC 1 progredindo através de graus 
mais altos para câncer invasivo. Entretanto, dados que estão emergindo indicam que as lesões intraepiteliais 
escamosas de baixo risco e as lesões intraepiteliais escamosas de alto risco podem ser processos distintos, 
com as lesões intraepiteliais escamosas de baixo risco (NIC 1) sendo uma manifestação do que é usualmente 
uma infecção produtiva transitória caracterizada pela produção de proteína do capsídeo (e provavelmente 
vírions infecciosos) e apenas pequenas anormalidades celulares, e as lesões intraepiteliais escamosas de 
alto risco (NIC U3) representando proliferação de células imaturas como resultado da atividade de proteínas 
oncogênicas dos tipos de alto risco. 
Neste modelo, a infecção inicial frequentemente leva a uma lesão intraepitelial escamosa de baixo risco 
usualmente transitória, e menos frequentemente à infecção persistente. Infecção persistente pode, por sua 
vez, levar diretamente a lesões intraepiteliais escamosas de alto risco vários anos após a infecção inicial, e 
pode progredir para câncer invasivo ao longo de um período de várias décadas. A história natural das lesões 
intraepiteliais escamosas em outros locais anogenitais está menos definida, mas elas podem ser associadas 
com taxas mais altas de regressão. Pacientes imunodeficientes, como aqueles com infecção por HIV, têm 
uma taxa mais baixa de regressão espontânea das lesões intraepiteliais escamosas e podem ter uma taxa 
mais alta de progressão para câncer. 
 
REFERÊNCIA: Infecção pelo papilomavírus humano: etiopatogenia, biologia molecular e manifestações clínicas – 
SCIELO 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA INFECÇÃO PELO HPV 
Lesões cutâneas benignas 
Verrugas cutâneas 
As verrugas são as manifestações clínicas mais comuns e características da infecção pelo HPV. São tumores 
induzidos por vírus pleomórficos, que acometem diversas localizações, principalmente a pele de 
extremidades, mucosa, pele genital e mucosas oral e laríngea. 
Características histopatológicas das verrugas cutâneas 
As características histopatológicas presentes nas verrugas virais são papilomatose, hiperceratose 
proeminente com paraceratose, hipergranulose e acantose. 
Nas verrugas vulgares, as cristas epidérmicas são alongadas e, na periferia da lesão, apontam radialmente 
para o centro (arborização). As características mais importantes para distinguir a verruga vulgar dos demais 
papilomas são: 
a) coilócitos (células pequenas vacuolizadas com núcleo pequeno redondo fortemente basófilo, rodeados 
por um halo claro e citoplasma que se cora palidamente, localizadas na camada granulosa e espinhosa alta); 
representam o efeito citopático viral; 
b) fileiras verticais de paraceratose; 
c) focos de grânulos de querato-hialina. Essas três alterações são muito evidentes nas verrugas vulgares 
jovens ou ativas. 
Alguns autores sugerem que determinadas características histológicas são específicas para cada tipo de 
HPV. Dessa forma, o exame histopatológico auxiliaria na identificação dos diferentes tipos virais. Outros 
pesquisadores discordam quanto a diferentes HPVs determinarem padrões histológicos distintos e 
característicos para cada tipo viral, portanto, não haveria correlação da histologia com o tipo de HPV. 
As verrugas planas apresentam hiperceratose e acantose. A papilomatose e áreas de paraceratose não menos 
proeminentes, observando-se apenas discreto alongamento das cristas epidérmicas. Nas camadas espinhosa 
e granulosa há vacuolização difusa e aumento de tamanho das células, com centralização dos núcleos, que 
se tornam picnóticos e fortemente basofílicos. As verrugas palmoplantares superficiais (em mosaico) 
apresentam aspectos histopatológicos semelhantes aos das verrugas vulgares. As verrugas palmoplantares 
profundas (mirmécia), por sua vez, são caracterizadas por apresentarem na camada granulosa e espinhosa 
grânulos de querato-hialina abundantes e eosinófilos, formando corpos de inclusão irregulares nos 
citoplasmas dos ceratinócitos. 
Lesões mucosas benignas 
Hiperplasia Epitelial Focal (HEF) 
A hiperplasia epitelial focal (HEF) ou doença de Heck é uma doença rara da mucosa oral, de curso benigno, 
e está associada aos HPVs 13 e 32. É mais frequente em crianças e mulheres e apresenta clara 
predominância racial, sendo mais comum em índios americanos, esquimós e algumas comunidades 
africanas. Clinicamente, caracteriza-se por múltiplas pequenas pápulas, de coloração rósea, 
individualizadas ou formando placas. As lesões são assintomáticas e com tendência a regressão espontânea. 
A localização mais comum é o lábio inferior. A HEF acomete com menos frequência o lábio superior, a 
língua, a mucosa jugal, a orofaringe, o palato e o assoalho da boca. 
Condiloma acuminado 
A manifestação mais comum do HPV na genitália são as verrugas anogenitais ou condilomas acuminados. 
Essas lesões apresentam-se como pápulas, nódulos ou vegetações macias, filiformes, róseas, sésseis ou 
pedunculadas. Podem apresentar crescimento exofítico semelhante à couve-flor e são, geralmente, 
assintomáticas. Os HPVs de baixo risco, HPV 6 e HPV 11, são os mais detectados nas lesões de condiloma 
acuminado. HPVs de alto risco, como os HPVs 16 e 18 e outros tipos de HPV, podem ser encontrados 
isolados ou, mais comumente, coinfectando com os HPVs 6 e 11. O tumor de Buschke-Löwenstein 
(condiloma acuminado gigante ou carcinoma verrucoso da região anogenital) é um tumor clinicamente 
agressivo, com lesões tipo "couve-flor", ulceradas, muitas vezes associadas a fístulas e abscessos. 
Apresentam crescimento endofítico e exofítico, invasão local e altas taxas de recidiva. Metástases são muito 
raras e, histologicamente, têm comportamento benigno. Essa lesão está associada aos HPVs 6 e 11. 
 Papulose Bowenoide 
O termo papulose bowenoide (PB) refere-se a lesões papulosas multifocais na genitália com características 
histológicas semelhantes às do CEC in situ ou DB. O quadro clínico se caracteriza por múltiplas pápulas 
de coloração acastanhada ou eritematosa localizadas na região anogenital, que atingem, principalmente, 
adultos jovens com vida sexual ativa. Clinicamente, a PB deve ser diferenciada de ceratose seborreica, nevo 
melanocítico e verruga comum. A PB está fortemente relacionada com o HPV 16. Apesar da atipia 
histológica e da associação com HPV de alto risco, o curso da PB no sexo masculino e em indivíduos jovens 
é usualmente benigno, ocorrendo regressão espontânea em muitos casos. No sexo feminino, a associação 
com neoplasia do colo uterino sugere um curso menos benigno, tanto para as mulheres que apresentam 
lesões como também para as parceiras de indivíduos com PB. Em pacientes idosos e imunossuprimidos, a 
evolução também tende a ser mais agressiva.13 Outros tipos de HPV, como os HPVs 18, 31-35, 39-42, 48 
e 51-54, têm sido detectados em lesões de PB. 
Lesões mucosas malignas 
Doença de Bowen da genitália 
O carcinoma in situ ou DB da genitália associase com HPVs de alto risco, especialmente, o HPV 16. 
Clinicamente, apresenta-se como uma placa, em geral única, sem tendência a regressão espontânea e com 
potencial deevolução para CEC. Alguns autores consideram que a DB na mucosa corresponde à eritroplasia 
de Queyrat (EQ). Porém, outros pesquisadores acreditam que sejam entidades com padrões histológicos 
distintos. As lesões características da EQ são placas eritematosas, aveludadas, brilhantes com ou sem 
infiltração e podem acometer glande, prepúcio, uretra, vulva, mucosa oral, língua e conjuntiva. A 
progressão da EQ para CEC ocorre em mais de 30% dos casos e é maior do que a observada em relação à 
DB. Estudos sobre a detecção do tipo de HPV nas lesões de EQ são escassos. O HPV 16 é o mais encontrado 
e o HPV-EV 8 também tem sido observado. 
Câncer vulvar 
O câncer invasivo da vulva é geralmente precedido por neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) ou carcinoma 
cervical e, muitas vezes, desenvolve-se a partir de verrugas genitais de longa evolução. A detecção do HPV 
nas lesões de CECs vulvares varia de 30% a 70%. A positividade de detecção do HPV no câncer vulvar é 
muito inferior à do carcinoma cervical, o que pode decorrer da sensibilidade dos métodos de detecção 
empregados ou da presença de novos tipos de HPV ainda não identificados que podem estar presentes 
nessas lesões. O HPV 16 é o tipo mais observado nos carcinomas vulvares, mas os HPVs 18, 21, 31, 33 e 
34 também têm sido encontrados nessas lesões. 
Câncer peniano 
Clinicamente, o câncer peniano se distingue por lesões enduradas, nodulares, ulceradas ou erosivas e podem 
apresentar superfície verrucosa. A detecção de HPV nas lesões de câncer peniano alcança 40-70% de 
positividade e o tipo mais encontrado é o HPV 16. 
Câncer anal 
O HPV é detectado em cerca de 80% a 96% das lesões de câncer anal. O tipo mais encontrado é o HPV 16, 
mas outros, como os HPVs 18 e 33, também são detectados. 
Câncer cervical 
Um grande número de lesões da região cervical está associado à presença do HPV, desde anormalidades 
citológicas incipientes, displasias de diferentes graus, até o câncer cervical. Observa-se relação causal de 
HPV e câncer de colo do útero em cerca de 90% a 100% dos casos. A infecção cervical por alguns tipos de 
HPV é um fator precursor na gênese da neoplasia cervical, embora outros cofatores atuem para que ocorra 
o desenvolvimento da neoplasia. Os HPVs 16 e 18 são os dois tipos carcinogênicos mais importantes e 
responsáveis por cerca de 70% dos carcinomas cervicais e 50% das neoplasias intraepiteliais de grau III. 
Os HPVs 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 e 58 também têm sido detectados nas lesões de câncer cervical. 
 
3. Epidemiologia do câncer de colo do útero. REFERÊNCIA: Cecil – Clínica Médica 
CANCÊR CERVICAL – COLO DO ÚTERO 
Epidemiologia 
Os tumores cervicais derivam do epitélio escamoso do ectocérvix ou do revestimento glandular do 
endocérvix. A prevalência de câncer cervical pré-invasivo nos países onde não existe um serviço de saúde 
prontamente disponível é muito superior. Câncer do colo do útero constitui a principal causa de morte por 
doença maligna ginecológica em todo o mundo; cerca de 500.000 novos casos são diagnosticados a cada 
ano. Nos Estados Unidos, desde a introdução do esfregaço de Papanicolau, houve uma redução de quatro a 
cinco vezes na morte por câncer cervical. Aproximadamente 10.500 novos casos de carcinoma cervical são 
diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos e 3.700 mulheres morrem por esta patologia por ano. 
Contudo, mesmo nos países desenvolvidos, até 50% de todas as mulheres com diagnóstico de câncer 
cervical nunca foram submetidas a um esfregaço de Papanicolau. 
REFERÊNCIA: Patologia Geral – Bogliolo 
Carcinoma de células escamosas 
O carcinoma de células escamosas (CCE), que é a neoplasia do colo uterino mais frequente (85% das 
neoplasias cervicais), tem enorme impacto na saúde das mulheres, pois, além da sua alta prevalência, 
acomete predominantemente mulheres jovens, em idade fértil e produtiva. 
Há cerca de 50 anos, o CCE representava a primeira causa de morte por neoplasia maligna em mulheres 
em várias partes do mundo, despertando esforços e ações na tentativa de se conhecer melhor a doença, 
diagnosticá-la em uma fase mais precoce e minimizar suas consequências. 
No Brasil, estima-se cerca de 15 mil novos casos em 2014, com 15 casos previstos para cada 100 mil 
mulheres. A redução na mortalidade por esse câncer pode ser alcançada mediante rastreamento de mulheres 
entre 25 e 65 anos de idade, por meio do teste de Papanicolaou e tratamento das lesões precursoras. Para os 
próximos anos, espera-se que esse quadro possa se modificar, desde que sejam mantidas a organização e a 
ampliação de campanhas, a difusão de informações sobre a doença e sua prevenção e o acesso das mulheres 
aos serviços de saúde para a conduta adequada. 
Carcinoma invasor 
O carcinoma de células escamosas (CCE) invasor do colo uterino ainda constitui neoplasia maligna 
frequente no Brasil, sobretudo em algumas regiões, ao contrário de muitos outros países, onde, graças aos 
bem-sucedidos programas de atenção à saúde, as lesões precursoras são detectadas precocemente e o 
tratamento eficaz pode ser feito antes de aparecer a invasão. O carcinoma invasor incide preferencialmente 
entre a terceira e a quinta décadas de vida, com pico entre 40 e 45 anos. 
Adenocarcinoma 
Cerca de 15% das neoplasias malignas cervicais são representadas por outros tumores além do CCE. 
Desses, a maioria é representada pelo adenocarcinoma, puro ou associado ao CCE (carcinoma 
adenoescamoso). A incidência de lesões escamosas cervicais malignas invasivas vem diminuindo nos 
países desenvolvidos, com a expansão dos programas de prevenção. O número de lesões glandulares 
malignas e pré-malignas, no entanto, está aumentando, inclusive em mulheres jovens, a despeito dos 
programas de controle. 
Clinicamente, o adenocarcinoma comporta-se como o CCE, razão pela qual é tratado de forma semelhante; 
sangramento vaginal é referido por 75% das pacientes, além de corrimento. 
REFERÊNCIA: INCA 
Estimativas de novos casos: 16.590 (2020 - INCA) 
Número de mortes: 6.526 (2018 - Atlas de Mortalidade por Câncer - SIM) 
 
 
4. Fatores de risco e fisiopatologia do câncer do colo do útero relacionando com as manifestações clínicas. REFERÊNCIA: 
Falando sobre o Câncer do Colo de útero – Ministério da Saúde 
FATORES DE RISCO 
São considerados fatores de risco de câncer do colo do útero a multiplicidade de parceiros e a história de 
infecções sexualmente transmitidas (da mulher e de seu parceiro); a idade precoce na primeira relação 
sexual e a multiparidade. Além desses fatores, estudos epidemiológicos sugerem outros, cujo papel ainda 
não é conclusivo, tais como tabagismo, alimentação pobre em alguns micronutrientes, principalmente 
vitamina C, beta caroteno e folato, e o uso de anticoncepcionais. 
Atualmente, a teoria mais aceita para a explicação do aparecimento do câncer do colo do útero repousa na 
transmissão sexual. Desde 1992, a Organização Mundial de Saúde (OMS) considera que a persistência da 
infecção pelo Vírus do Papiloma Humano (HPV) em altas cargas virais representa o principal fator de risco 
para o desenvolvimento da doença. Sabe-se também que a infecção pelo HPV é essencial, mas não 
suficiente para a evolução do câncer. Além da tipagem e da carga viral do HPV, adquire importância a 
associação com outros fatores de risco que atuam como co-fatores, tais como a paridade elevada, o início 
precoce da atividade sexual e o número de parceiros sexuais. Em relação ao herpesvírus, alguns estudos de 
caso controle com sorologia têm demonstrado a presença do DNA viral em lesões pré-cancerosas ou 
cancerosas, mas esta presença é considerada como um marcador de atividade sexual, e não agente ativo da 
carcinogênese. 
A análise da associação, se é que existe, entre o uso de contraceptivos orais e o risco de câncer invasivo do 
colo do útero é feita com dificuldades. Os contraceptivos orais são usados por mulheres sexualmente ativas 
e que, em menor probabilidade,usam métodos de barreira, sendo por isto mais expostas ao risco de contrair 
HPV. Em compensação, essas mulheres comparecem mais ao ginecologista, tendo maior possibilidade de 
serem rastreadas para o câncer do colo do útero. 
Em situações de imunossupressão, tais como no tabagismo, corticoterapia, Diabetes, Lupus e AIDS, a 
incidência do câncer do colo do útero está aumentada. Isto também ocorre em situações onde há ingestão 
deficiente de vitamina A e C, beta-caroteno e ácido fólico, comumente associadas com baixas condições 
socioeconômicas. 
REFERÊNCIA: Cecil – Clínica Médica 
FISIOPATOLOGIA 
A maioria, se não todos os tumores cervicais, é precedida por uma fase de neoplasia intraepitelial cervical 
ou NIC que progride lentamente com o passar dos anos antes de ocorrer a invasão do estroma. O DNA do 
papilomavírus humano (HPV) pode ser identificado cm pelo menos cerca de 95% das lesões displásicas 
e malignas. Os subtipos de HPV 16 e 18 são isolados mais frequentemente nos carcinomas de células 
escamosas invasivas e adenocarcinoma, respectivamente. Subtipos de alto risco como o 31, 33, 35 e outros 
foram caracterizados. Calcula-se que até 50% das mulheres sexualmente ativas foram expostas ao HPV, 
mas apenas uma pequena porção das mulheres expostas desenvolve NIC de alto grau ou câncer cervical 
invasivo. Os cofatores para a transformação maligna incluem uso de tabaco e imunossupressão. Por 
exemplo, os tumores cervicais se manifestam em um estágio posterior e são clinicamente mais agressivos 
nas mulheres infectadas com o vírus da imunodeficiência e o carcinoma cervical é uma patologia que define 
a síndrome da imunodeficiência. 
REFERÊNCIA: Patologia Geral – Bogliolo. 
ETIOPATOGÊNESE 
Estudos epidemiológicos e clínicos mostram que o câncer do colo uterino se comporta como uma doença 
sexualmente transmissível e é mais frequente em mulheres de baixa condição socioeconômica, fatores esses 
responsáveis pelo aumento da sua incidência em muitos países subdesenvolvidos. Além disso, o câncer é 
mais comum em mulheres que têm vários parceiros, naquelas com início precoce da vida sexual 
(particularmente antes de 16 anos de idade) e em multíparas. Nesses casos, há associação com atividade 
sexual intensa e infecções ginecológicas frequentes. Na busca de possíveis agentes etiológicos para o câncer 
de transmissão sexual, foram investigados os vários agentes infecciosos responsáveis por cervicites 
recorrentes, merecendo destaque o HPV. 
Vírus do papiloma humano 
Os HPVs são os agentes causadores de verrugas genitais, denominadas condiloma acuminado, cujo termo 
origina-se do grego kondulos (côndilo) e do latim acuminare (tornar pontudo). Tais lesões são reconhecidas 
desde a Antiguidade como doenças sexualmente transmissíveis. Em meados do século 20, partículas virais 
foram identificadas nas células do condiloma por meio da microscopia eletrônica. 
Em 1956, Koss e Durfee relataram o achado da chamada atipia coilocitótica em células de esfregaços 
vaginais. Do grego koilos (buraco), coilocitose refere-se à vacuolização perinuclear em células escamosas, 
associada a alterações nucleares. Cerca de 20 anos mais tarde, Meisels e Purola correlacionaram tais 
alterações à infecção pelo HPV, ao observarem semelhanças morfológicas entre os coilócitos (células com 
alterações coilocitóticas) e as células do condiloma, nas quais se encontra DNA do vírus. Surgia, assim, a 
associação entre infecção pelo HPV e neoplasia cervical. 
O HPV é um vírus DNA da família Papillomaviridae, que atualmente inclui 118 genótipos distintos (com 
base na sequência do DNA) capazes de infectar a espécie humana. Por meio de estudos de biologia 
molecular, são conhecidos mais de 40 tipos que infectam células da região anogenital. Todos os HPV são 
epiteliotróficos (pele e mucosas), podem induzir proliferação epitelial (formação de papilomas) e dependem 
da célula infectada para sua replicação. Considerando-se a população mundial, estima-se em 80% o risco 
de infecção em pessoas com vida sexual ativa e que 50% dos indivíduos sejam portadores do vírus. Estudos 
de biologia molecular mostram que o HPV pode ser detectado no colo uterino em 2 a 20% da população 
feminina mundial. 
Os principais elementos que atribuem ao HPV papel etiológico das lesões proliferativas do epitélio 
escamoso e do carcinoma cervical são: 
■ O HPV é comprovadamente um agente transmissível sexualmente (o CCE do colo uterino comporta-se 
como doença sexualmente transmissível 
■ A faixa etária das mulheres que se infectam com o HPV coincide com a época do surgimento das lesões 
precursoras, anterior ao desenvolvimento do câncer 
■ A alta incidência de carcinoma cervical em mulheres cujos parceiros têm história de câncer do pênis ou 
possuem condilomas penianos 
■ Nas lesões malignas, o DNA viral encontra-se integrado ao DNA do hospedeiro 
■ A inoculação experimental do vírus em coelhos produz tumores cutâneos. 
O comportamento das lesões induzidas pelo vírus depende de fatores relacionados com o HPV e com o 
hospedeiro, como o tipo de vírus envolvido, a região geográfica, a carga viral e os fatores relacionados com 
a imunidade do indivíduo. Os tipos 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 e 70, ditos HPV 
de alto risco, estão mais associados a displasia moderada ou acentuada, carcinoma in situ e carcinoma 
invasor. 
O HPV 16 é o mais prevalente, sendo encontrado em 50 a 60% dos casos de carcinoma cervical, seguido 
pelo HPV 18, responsável por cerca de 10% dessas lesões. As células infectadas são, em sua maioria, 
aneuploides e, portanto, com fenótipo neoplásico. Coilocitose pode ser encontrada, mas sua frequência é 
inversamente proporcional ao grau de transformação do epitélio. Outros tipos, como 6, 11, 42, 43 e 44, 
considerados HPV de baixo risco, induzem nas células a formação de novas partículas virais; quando 
surgem distúrbios da proliferação e diferenciação celulares, estes são geralmente mais discretos, como 
displasia leve. Nesses casos, as células infectadas são diploides ou poliploides. 
O HPV é um vírus de DNA de fita dupla, circular, contendo cerca de 8.000 pares de base, cuja replicação 
depende da célula do hospedeiro. O genoma viral é dividido em três 
regiões: (a) não codificante (sequência anterior regulatória), com 400 
a 1.000 pares de base, referida como longa região controladora (LCR); 
esta região contém o promotor P97, ao longo do qual há sequências 
ativadoras e silenciadoras que regulam a replicação do DNA; (b) 
região precoce (E), com as sequências que codificam as proteínas E1, 
E2, E4, E5, E6 e E7, envolvidas na replicação viral e na oncogênese; 
(c) região tardia (L), que codifica as proteínas estruturais L1 e L2 do 
capsídeo viral. 
A transmissão do vírus se dá primariamente por contato direto, em geral por atividade sexual, podendo a 
contaminação ocorrer também pela passagem do concepto pelo canal de parto. Transmissão pode ocorrer 
também por fômites, por exposição prolongada a roupas contaminadas e pela via vertical. O risco de 
contágio aumenta em pessoas com vários parceiros sexuais e quando os parceiros têm múltiplos parceiros. 
O uso de preservativo pode não prevenir o contágio, já que a transmissão pode se dar por contato com os 
lábios, o escroto, a mucosa anal e outras superfícies contaminadas. O HPV é mais comum em mulheres 
sexualmente ativas entre 18 e 30 anos, com pico de infecção entre 20 e 24 anos e redução marcante da 
prevalência após 30 anos, podendo haver um pico secundário na perimenopausa. O câncer é mais comum 
em mulheres com mais de 35 anos, o que sugere infecção precoce, de progressão lenta. 
O HPV infecta o epitélio escamoso, particularmente células basais (imaturas e com 
capacidade replicativa) ou células de metaplasia escamosa; abrasões ou microerosões no 
epitélio facilitam a infecção das células basais, que são capazes de se replicar e que 
constituem o reservatório do vírus.O entendimento do ciclo viral e dos padrões de infecção, 
esquematizados na figura, ajuda a compreender os 
mecanismos envolvidos na patogênese do câncer do colo 
uterino. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Após penetrar na célula por meio de receptor, o vírus pode causar: 
■ Infecção latente, inativa ou não produtiva. Dentro da célula, o DNA viral 
dirige-se ao núcleo, onde permanece na forma epissomal. O DNA do vírus é 
replicado como unidade extracromossômica durante a divisão celular, mas não há formação de novas 
partículas virais (os outros genes virais não são expressos) nem se formam lesões macro ou microscópicas 
■ Infecção ativa ou produtiva. O DNA viral integra-se, em pequeno grau, ao genoma da célula e é 
replicado independentemente do DNA celular. Os genes virais são expressos e proteínas do vírus são 
sintetizadas, formando-se novas partículas virais, que são liberadas nas camadas superficiais do epitélio. Se 
a infecção é prolongada (como acontece com os vírus de alto risco) e a carga viral é alta, pode haver 
integração persistente do DNA viral ao DNA celular. Como a integração bloqueia os genes precoces E6 e 
E7 do vírus, não há formação de novas partículas virais, enquanto as proteínas E6 e E7 são sintetizadas em 
grande quantidade. Como E6 e E7 são oncoproteínas, ocorre transformação celular. Morfologicamente, 
surgem alterações displásicas no epitélio, as quais podem evoluir para carcinoma in situ e, depois, para 
câncer invasor. 
Os HPVs de alto risco distinguem-se dos de baixo risco especialmente pelo seu estado físico e pela 
expressão dos genes E6 e E7: os HPV de alto risco geralmente se integram ao DNA celular, enquanto os 
HPVs de baixo risco permanecem na forma epissomal. A integração do DNA viral ao DNA da célula pode 
interromper a transcrição ou deletar a sequência E2. 
Esquema sobre a infecção pelo HPV. Após o vírus penetrar na 
célula, o DNA viral dirige-se ao núcleo, onde pode: (1) replicar-
se, mas sem produzir as proteínas virais e, portanto, sem formar 
novas partículas virais (in-fecção inativa); (2) in integrar-se ao 
DNA celular. As proteínas virais são expressas e, junto com o 
DNA do vírus, formam-se novas partículas virais, que são 
eliminadas da célula (infecção ativa). Quando a integração é 
persistente e se o vírus é de alto risco, são produzidas as 
oncoproteínas E6 e E7, que inativam as proteínas pRB e p53. 
Como a proteína E2 inibe a expressão dos genes E6 e E7, a falta de E2 permite a síntese aumentada dessas 
duas oncoproteínas, responsáveis por lesões precursoras e pelo câncer anogenital. Em infecções por HPV 
de baixo risco (os tipos 6 e 11 são os mais prevalentes), sem integração ao DNA celular, surge o condiloma 
acuminado, inclusive no períneo e nas regiões anal e perianal. 
Alguns mecanismos explicam o descontrole na proliferação das células infectadas. A proteína E6 do HPV 
liga-se à p53, marcando-a para degradação em proteassomos. Como a p53 reduz a progressão do ciclo 
celular, estimula a apoptose e favorece o reparo do DNA, estas funções ficam abolidas. Com isso, a célula 
perde o controle indispensável à sua normalidade. Além disso, a E6 aumenta da expressão da telomerase, 
reduzindo a senescência celular. A proteína E6 dos HPVs de baixo grau não se liga à p53 em níveis 
detectáveis e não afeta a estabilidade desta em estudos in vitro. 
A proteína E7 liga-se à forma hipofosforilada da proteína do retinoblastoma (pRB). Tal ligação desfaz o 
complexo formado entre a pRB e o fator de transcrição E2F; a liberação do E2F estimula a transcrição de 
genes cujos produtos são necessários para as células entrarem na fase S do ciclo celular. 
A proteína E7 pode ainda associar-se a outras proteínas celulares envolvidas no ciclo celular, como a ciclina 
E. O efeito final é o estímulo à síntese de DNA e à proliferação celular. A proteína E7 dos HPV de baixo 
grau liga-se à pRB com menor afinidade. 
Em síntese, aumento de E6 e E7 bloqueia a ação de p53 e pRB, o que resulta em instabilidade genômica 
nas células epiteliais e aumenta a replicação celular. Em consequência, a célula acumula mais e mais danos 
no DNA, que não são reparados. O acúmulo de mutações que surgem ao acaso (evento aditivo) ao longo 
do tempo contribui para a transformação celular. 
A progressão para o câncer ocorre 10 a 20 anos depois da infecção. Algumas lesões podem evoluir mais 
rapidamente, em até um ou dois anos. Ao que tudo indica, infecção pelo HPV sozinha não é suficiente para 
explicar todos os eventos da carcinogênese. Fatores exógenos e endógenos devem atuar em conjunto com 
o vírus na progressão das lesões. Entre os fatores associados ao vírus, tipo viral, coinfecção por mais de um 
tipo, variantes de HPV, carga viral e taxa de integração são os mais importantes. O número de partículas 
virais correlaciona-se diretamente com a gravidade da doença, sendo carga maior geralmente encontrada 
na infecção pelo HPV 16. A oncogenicidade de variantes específicas de HPV pode ser diferente de acordo 
com a região geográfica e com os grupos étnicos. Com base em variações nas sequências dos genes do HPV 
16, são conhecidos cinco grupos filogenéticos de ocorrência natural: E (europeu), As (asiático), AA (ásio-
americano), Af1 (africano 1) e Af2 (africano 2); variantes europeias têm maior atividade transcricional. 
Fatores relacionados ao hospedeiro referem-se à resposta imunitária, a hábitos/condições de vida 
(especialmente tabagismo, vários parceiros, multiparidade) e a coinfecção com HIV ou outros agentes 
sexualmente transmissíveis. 
No colo uterino, as lesões proliferativas são de dois tipos: (1) lesões precursoras (neoplasia intraepitelial 
cervical); (2) carcinoma invasor. 
 
Lesões Precursoras 
O conhecimento das lesões precursoras do câncer cervical tem enorme importância, pois são alterações 
facilmente identificadas morfologicamente que podem ser diagnosticadas antes de ocorrer invasão e 
disseminação da neoplasia. 
Ao exame clínico, as lesões causadas pelo HPV podem ser planas (condiloma plano), suspeitadas à 
colposcopia, ou, mais raramente, espiculadas (condiloma acuminado). Tais lesões, que são duas vezes mais 
comuns no lábio anterior do que no posterior (seguindo a frequência da ectopia), foram denominadas por 
Richart, em 1967, NIC (neoplasia intraepitelial cervical), podendo ser NIC I, II e III. NIC I corresponde à 
displasia leve, enquanto a NIC II, à displasia moderada. Como nem sempre é possível distinguir displasia 
acentuada de CIS e como ambas as lesões têm comportamento semelhante, displasia acentuada e CIS são 
considerados em uma mesma categoria, a NIC III. 
Principais sistemas de classificação das lesões precursoras do carcinoma cervical: 
 
Histologicamente, as lesões precursoras apresentam distúrbios da proliferação e maturação celulares, perda 
da estratificação do epitélio e atipias variadas. 
A. Epitélio escamoso normal. B. Displasia leve (NIC I). 
Proliferação e atipias do epitélio no terço basal; nessa 
região, há perda da polaridade e da maturação das 
células. A metade superficial do epitélio é normal. C. 
Displasia moderada (NIC II). As atipias estão presentes 
também no terço médio do epitélio. D. Displasia 
acentuada (NIC III). Distúrbios acentuados de 
proliferação e diferenciação das células escamosas em 
quase toda a espessura do epitélio. Notar pleomorfismo 
celular, hipercromasia nuclear e figuras de mitose. E. 
Carcinoma in situ (NIC III). Hipercelularidade, perda da 
polarização e atipias celulares em toda a espessura do 
epitélio, estendendo-se por superfície às glândulas endocervicais. F. Padrão espectral da lesão intraepitelial 
escamosa numa mesma região, de displasia leve (1), moderada (2), acentuada (3) a carcinoma in situ (4). 
O epitélio escamoso normal, sem atipias, está mostrado na figura A. Na displasia leve (B), as alterações 
celulares estão presentes no terço basal do epitélio, onde se observam proliferação com atipias celularesdiscretas e alterações da polaridade das células. Na displasia moderada (C), as atipias e os distúrbios da 
polaridade e da diferenciação celulares são mais intensos e alcançam metade da espessura do epitélio; 
figuras de mitose são mais frequentes, inclusive acima da camada basal. Na displasia acentuada (D), as 
alterações são ainda mais evidentes, atingindo praticamente toda a espessura do epitélio; figuras de mitose, 
típicas e atípicas, são mais comuns. À medida que a lesão progride, intensificam-se as atipias nucleares e 
aumenta a relação núcleo/citoplasma. A diferenciação entre displasia acentuada e CIS (D e E) baseia-se no 
encontro, na primeira, de algum grau de diferenciação ainda preservada na camada mais superficial do 
epitélio. As lesões podem estender-se ao canal cervical e atingir o epitélio escamoso não metaplásico. 
Achado importante na infecção pelo HPV é a coilocitose, em que as células escamosas, além de atipias 
nucleares, mostram efeito citopático (halos claros perinucleares). Como se trata de lesão espectral, em um 
mesmo caso podem ser encontradas lesões em vários estágios evolutivos (F). No epitélio displásico, as 
células superficiais expressam o antígeno Ki-67 (marcador de divisão celular) e há superexpressão de p16, 
um inibidor de CDK (cinase dependente de ciclina); p16 é marcador de infecção pelo HPV e indicador de 
integração do DNA viral ao DNA celular e de expressão da proteína E7 (sinal de maior risco de progressão). 
Ambos os marcadores podem ser detectados pela imunohistoquímica. 
A maioria das alterações celulares induzidas pelo HPV é transitória: 90% delas regridem espontaneamente 
em 12 a 36 meses, pela renovação do epitélio e por eliminação do vírus pelo sistema imunitário. Regressão 
é inversamente proporcional à gravidade da lesão. O maior risco de progressão se dá nas lesões de alto 
grau, que é de 10%. 
A Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) reconhece ainda uma outra entidade que 
antecede o carcinoma invasor, denominada carcinoma microinvasor. Trata-se também de neoplasia pré-
clínica, de dimensões microscópicas, que, além dos achados histológicos de CIS, apresenta focos de invasão 
superficial no estroma, medindo até 5 mm de profundidade a partir da membrana basal do epitélio de 
superfície ou glandular e até 7 mm de extensão superficial, sem confluência de focos. O CMI tem baixo 
índice de metástases em linfonodos regionais e pouca tendência a recidiva. O CMI é encontrado em faixa 
etária semelhante à do câncer invasor e também é lesão diagnosticada à colposcopia, por exame citológico 
ou através de biópsia cervical. 
Carcinoma invasor 
Aspectos clínicos 
As displasias cervicais e o CIS não têm sintomatologia própria e são reconhecidos por exame citológico ou 
colposcopia. Nos casos suspeitos, é feita biópsia da lesão. No carcinoma invasor, os sintomas dependem 
do tamanho do tumor e do estadiamento. As lesões pequenas são assintomáticas. Nas lesões maiores e com 
extensão extracervical, as pacientes queixam-se de corrimento, sangramento genital e dispareunia; 
especialmente nos casos avançados, pode ser detectada lesão que deforma ou destrói o colo uterino. A 
extensão do tumor ao corpo do útero e aos paramétrios resulta em diminuição da mobilidade do órgão ou 
provoca aderências a estruturas vizinhas. A extensão à pelve pode causar dor ciática e, com o acometimento 
dos linfáticos, linfedema das extremidades. A infiltração da parede vesical pode provocar hematúria e 
infecção urinária. 
Aspectos morfológicos 
O carcinoma de células escamosas precoce apresenta-se como área endurecida ou pequena úlcera elevada. 
No carcinoma avançado, há três padrões de crescimento: (1) exofítico, caracterizado por massa polipoide, 
verrucosa ou papilífera que se projeta na luz vaginal; é o tipo de melhor prognóstico; (2) ulcerado, de pior 
prognóstico; (3) endofítico, que acomete inicialmente o canal endocervical; pode ser nodular, crescendo na 
luz do canal endocervical, ou ulcerado, mais agressivo, com infiltração precoce da parede uterina e extensão 
aos paramétrios, razão pela qual tem pior prognóstico. Nesses casos, o aspecto da ectocérvice pode até ser 
normal. 
Microscopicamente, trata-se de carcinoma de células escamosas, com aspecto morfológico que varia em 
função do padrão de crescimento, do tipo celular e do grau de diferenciação. As células neoplásicas formam 
linguetas, cordões e ninhos que infiltram o estroma. HPV está presente em praticamente todos os casos. O 
tumor pode ser dos tipos usual ou variantes. De acordo com a extensão da diferenciação escamosa, o CCE 
por ser classificado como bem, moderadamente ou pouco diferenciado. Os tumores bem diferenciados (grau 
1) têm abundante produção de ceratina, com frequentes pérolas córneas. Nos tumores moderadamente 
diferenciados (grau 2), as células são mais pleomórficas, com menor ceratinização individual e pérolas 
córneas mais escassas, enquanto nos tumores pouco diferenciados (grau 3) o pleomorfismo celular é 
acentuado, o índice mitótico é alto e as áreas de necrose são frequentes, sendo difícil identificar 
ceratinização. Entre as variantes do CCE, a mais importante é o carcinoma basaloide, que é bastante 
agressivo e tem alto grau de malignidade; o tumor é formado por massas de células imaturas do tipo basal, 
que formam ninhos geralmente com necrose central. 
As metástases se dão preferencialmente por via linfática, sobretudo nos linfonodos pélvicos (as cadeias 
mais acometidas são as sacrais, ilíacas, para-aórticas e inguinais). Metástases hematogênicas em órgãos 
distantes são menos comuns e ocorrem nos estádios avançados da doença, afetando qualquer órgão, em 
especial a medula óssea, o fígado e os pulmões. Complicação importante e grave é a extensão do tumor à 
bexiga e ao reto, provocando distúrbios urinários e intestinais. 
Adenocarcinoma 
Aspectos morfológicos 
O adenocarcinoma parece originar-se das células de reserva do epitélio glandular, responsáveis pela sua 
renovação. A maioria das lesões surge na zona de transformação e apenas 10 a 15% delas se inicia em 
regiões mais altas no canal endocervical, não sendo reconhecíveis à colposcopia. As lesões precursoras 
endocervicais são a displasia endocervical (também conhecida como hiperplasia atípica/lesão intraepitelial 
glandular de baixo e alto grau) e adenocarcinoma in situ. A maioria das pacientes apresenta alterações 
citológicas ao exame de Papanicolaou. A utilização de critérios citológicos para o diagnóstico de 
adenocarcinoma in situ é algo relativamente recente. O carcinoma microinvasor representa 12% dos casos. 
Macroscopicamente, o tumor é geralmente exofítico, polipoide ou papilífero (50%), podendo ter também 
crescimento infiltrativo difuso (15%); pode haver ulceração. Em 15% dos casos, a lesão não é visível 
macroscopicamente, sendo diagnosticada apenas em estádio mais avançado. No adenocarcinoma do tipo 
endocervical (70%), o tumor é constituído por células similares às do epitélio da endocérvice, as quais 
formam estruturas glandulares com ramificações complexas ou papilas. A variante viloglandular acomete 
mulheres mais jovens e tem melhor prognóstico, já que a infiltração pode não ocorrer ou ser mínima. O 
adenocarcinoma endometrioide (30%) é semelhante ao adenocarcinoma do endométrio; por isso mesmo, a 
distinção entre adenocarcinoma endocervical e adenocarcinoma endometrial nem sempre é possível, 
mesmo com o exame macroscópico detalhado da peça cirúrgica. Estudo imunohistoquímico e alguns 
achados morfológicos, como diferenciação escamosa das células, podem ajudar no diagnóstico. 
REFERÊNCIA: Patologia Básica – Robbins 
NEOPLASIAS DO COLO DO ÚTERO 
A maioria dos tumores de colo do útero é de origem epitelial e é causada por cepas oncogênicas do 
papilomavírus humano (HPV). Durante o desenvolvimento, o epitélio colunar mucossecretor da 
endocérvice é unido à cobertura epitelial escamosa da ectocérvicena abertura do colo do útero. Com o 
início da puberdade, a junção escamocolunar sofre eversão, tornando o epitélio colunar visível na 
ectocérvice. As células colunares expostas, no entanto, subsequentemente sofrem metaplasia escamosa, 
formando uma região chamada zona de transformação. 
 
 
 
 
 
 
 
PATOGENIA 
O HPV, o agente causador da neoplasia cervical, tem tropismo para as células escamosas imaturas da zona 
de transformação. 
A maioria das infecções por HPV é transitória e eliminada em poucos meses por uma resposta inflamatória 
aguda e crônica. No entanto, um subconjunto de infecções persiste, e algumas delas progridem para 
neoplasia intraepitelial cervical (NIC), uma lesão precursora a partir da qual mais carcinomas invasivos 
do colo do útero se desenvolvem. 
O HPV é detectável por métodos moleculares em quase todos os casos de NIC e carcinoma cervical. Fatores 
de risco importantes para o desenvolvimento de NIC e carcinoma invasivo; portanto, estão diretamente 
relacionados com a exposição ao HPV e incluem: 
•Idade precoce na primeira relação sexual 
•Múltiplos parceiros sexuais 
•Parceiro masculino com múltiplos parceiros sexuais anteriores 
•Infecção persistente por cepas de alto risco de vírus do papiloma 
Embora a infecção por HPV ocorra nas células escamosas mais imaturas da camada basal, a replicação do 
DNA de HPV ocorre em células escamosas sobrejacentes mais diferenciadas. 
Células escamosas nessa fase de maturação normalmente não replicam o DNA, mas as células escamosas 
infectadas por HPV, sim, como consequência da expressão de duas oncoproteínas potentes codificadas no 
genoma do HPV, chamadas E6 e E7. As proteínas E6 e E7 ligam e inativam dois supressores tumorais 
críticos, o p53 e o Rb, respectivamente e, ao fazê-lo, promovem o crescimento e o aumento da 
suscetibilidade a mutações adicionais que podem, eventualmente, levar à carcinogênese. 
Os sorotipos reconhecidos de HPV podem ser classificados 
como tipos de alto ou baixo risco com base em sua 
propensão para induzir carcinogênese. A infecção de alto 
risco por HPV é o fator de risco mais importante para o 
desenvolvimento de NIC e carcinoma. Duas cepas de alto 
risco de HPV, os tipos 16 e 18, são responsáveis por 
aproximadamente 70% dos casos de NIC e carcinoma 
cervical. Em geral, infecções com sorotipos de alto risco de 
HPV são mais propensos a persistir, o que é um fator de 
risco para a progressão para o carcinoma. Esses subtipos de 
HPV também apresentam propensão a integrar o genoma da 
célula hospedeira, um evento que está ligado à progressão. 
Cepas de baixo risco de HPV (p. ex., dos tipos 6 e 11), por 
outro lado, estão associadas ao desenvolvimento de 
condilomas do trato genital inferior e não se integram ao 
genoma do hospedeiro, permanecendo como DNA viral 
livre epissômico. 
Apesar da forte associação da infecção pelo HPV com o câncer do colo do útero, o HPV não é suficiente 
para conduzir o processo neoplásico. Como mencionado adiante, várias lesões precursoras de alto grau de 
infecção por HPV não progridem para câncer invasivo. A progressão de displasias cervicais para câncer do 
colo do útero tem sido atribuída a diversos fatores, como estado imune e hormonal ou coinfecção com 
outros agentes sexualmente transmissíveis. Mais recentemente, as mutações adquiridas somaticamente no 
gene supressor de tumor LKB1 foram identificadas em mais de 20% dos cânceres cervicais. LKB1 foi 
primeiro identificado como o gene mutado na síndrome de Peutz-Jeghers, uma condição autossômica 
dominante, caracterizada por pólipos hamartomatosos do trato GI, e risco significativamente elevado de 
doenças malignas epiteliais em uma variedade de locais anatômicos, incluindo o colo do útero. O LKB1 
também é frequentemente inativado no câncer de pulmão. 
A proteína LKB1 é uma cinase de serina-treonina que fosforila e ativa o AMPK, um sensor metabólico. O 
AMPK regula, por sua vez, o crescimento celular através do complexo mTOR. 
Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) 
A carcinogênese relacionada com o HPV começa com a alteração pré-cancerosa epitelial denominada NIC, 
que geralmente precede o desenvolvimento de um câncer evidente por muitos anos, por vezes décadas. Em 
consonância com essa ideia, a incidência de NIC atinge o ponto máximo por volta dos 30 anos de idade, 
enquanto o carcinoma invasivo atinge o ponto máximo por volta dos 45 anos de idade. 
A NIC normalmente começa com displasia de baixo grau (NIC I) e progride para displasia moderada (NIC 
II) e, então, displasia grave (NIC III) ao longo do tempo; entretanto, exceções foram relatadas, e alguns 
pacientes já têm NIC III quando a condição é diagnosticada pela primeira vez. De modo geral, quanto maior 
o grau de NIC, maior a probabilidade de progressão; é importante destacar, no entanto, que em muitos casos 
até mesmo lesões de alto grau não evoluem para o câncer, e podem até regredir. Como as decisões sobre o 
manejo do paciente são de dois níveis (ou seja, observação versus tratamento cirúrgico), esse sistema de 
classificação de três níveis foi recentemente simplificado para um sistema de dois níveis, com NIC I 
renomeado para lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) e NIC II e NIC III combinados em 
uma categoria denominada lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG). 
Morfologia 
 
A figura ilustra os três estágios de NIC. NIC I é caracterizado por alterações displásicas no terço inferior 
do epitélio escamoso e alterações coilocitóticas nas camadas superficiais do epitélio. Em NIC II, a displasia 
estende-se para o terço médio do epitélio e toma a forma de maturação retardada dos queratinócitos. 
Também está associada a alguma variação na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina 
nuclear e presença de mitoses acima da camada basal que se estende para o terço médio do epitélio. A 
camada superficial de células mostra alguma diferenciação e, ocasionalmente, demonstra as alterações 
coilocitóticas descritas. O próximo estágio, NIC III, é marcado pela perda quase completa de maturação, 
variação ainda maior na célula e tamanho nuclear, heterogeneidade da cromatina, orientação desordenada 
das células e mitoses normais ou anormais; essas alterações afetam praticamente todas as camadas do 
epitélio. A alteração coilocitótica geralmente está ausente. Essas características histológicas correlacionam-
se com as aparências citológicas mostradas abaixo: 
 
Carcinoma Invasivo do Colo do Útero 
Os carcinomas do colo do útero mais comuns são os carcinomas de células escamosas (75%), seguidos por 
adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos mistos (20%) e carcinomas neuroendócrinos de pequenas 
células (menos de 5%). Todos esses tipos de carcinomas são causados por HPV. Curiosamente, a proporção 
relativa dos adenocarcinomas tem aumentado nas últimas décadas devido à diminuição da incidência de 
carcinoma escamoso invasivo e à detecção subótima de lesões glandulares por exame de Papanicolau. 
O carcinoma de células escamosas tem um pico de incidência por volta dos 45 anos, 10-15 anos após a 
detecção do precursor NIC. Como já foi discutido, a progressão do NIC para carcinoma invasivo é variável 
e imprevisível, e requer infecção por HPV, bem como mutações em genes como LKB. Os fatores de risco 
para progressão incluem tabagismo e infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV), sendo que este 
último achado sugere que a vigilância imunológica tem um papel na manutenção da verificação do NIC. 
Embora os fatores de risco possam ajudar a estratificar pacientes que tendem a evoluir de NIC para 
carcinoma, a única maneira confiável de monitorar o curso da doença é via exame físico frequente 
juntamente com biópsia de lesões suspeitas. 
Morfologia 
Os carcinomas invasivos do colo do útero se desenvolvem na zona de transformação e variam de focos 
microscópicos de invasão estromal até tumores exofíticos macroscopicamente visíveis.Os tumores que circundam o colo do útero e penetram o estroma subjacente produzem um colo do útero 
em barril, que pode ser identificado por meio de palpação direta. A extensão para os tecidos moles 
paramétricos pode afixar o útero nas estruturas pélvicas vizinhas. 
A probabilidade de disseminação para linfonodos pélvicos relaciona-se com a profundidade da invasão 
tumoral e a presença de células tumorais em espaços vasculares. O risco de metástases aumenta de menos 
de 1% para os tumores com menos de 3 mm de profundidade para mais de 10% quando a invasão excede 
3 mm. Com exceção dos tumores incomuns que apresentam diferenciação neuroendócrina, que são 
uniformemente agressivos em seu comportamento, os carcinomas cervicais são classificados com base em 
seu grau de diferenciação escamosa. 
Curso Clínico 
O câncer do colo do útero invasivo, na maioria das vezes, é observado em mulheres que nunca passaram 
por um exame de Papanicolau ou que não foram examinadas por muitos anos. 
Nesses casos, o câncer do colo do útero é frequentemente sintomático, sendo que as pacientes procuram 
ajuda médica por sangramento vaginal inesperado, leucorreia, coito doloroso (dispareunia) ou disúria. O 
tratamento é cirúrgico por histerectomia e dissecação de linfonodo linfático; pequenos carcinomas 
microinvasivos podem ser tratados com biópsia em cone. A mortalidade está mais fortemente relacionada 
com o estágio do tumor e, no caso dos carcinomas neuroendócrinos, ao tipo celular. A maioria das pacientes 
com doença avançada morre como resultado da invasão local, em vez de metástases distantes. 
Em particular, a insuficiência renal decorrente da obstrução da bexiga urinária e ureteres é causa comum 
de morte. 
RESUMO 
Neoplasia do Colo do Útero 
• Os fatores de risco para carcinoma do colo do útero estão relacionados com exposição ao HPV, como 
idade precoce na primeira relação sexual, múltiplos parceiros sexuais e outros fatores, como tabagismo e 
imunodeficiência. 
• Quase todos os carcinomas do colo do útero são causados por infecções de HPV, particularmente os tipos 
de HPV de alto risco 16, 18, 31 e 33; a vacina de HPV é eficaz na prevenção da infecção aos tipos de HPV 
16 e 18. 
• O HPV expressa proteínas E6 e E7 que inativam os supressores de tumor p53 e Rb, respectivamente, 
resultando em proliferação celular aumentada e supressão da apoptose induzida por dano ao DNA. A perda 
do gene LKBI também está envolvida. 
• Nas displasias do colo do útero de alto grau (NIC II e III), o HPV é incorporado ao genoma da célula 
hospedeira. 
• Nem todas as infecções por HPV evoluem para NIC III ou carcinoma invasivo. O tempo de curso da 
infecção para doença invasiva é geralmente de 10 anos ou mais. Em geral, o risco de progressão é 
proporcional ao grau de displasia. 
• O exame de Papanicolau é uma ferramenta de triagem altamente eficaz para a detecção de displasia e 
carcinoma do colo do útero, e reduziu significativamente a incidência de carcinoma cervical. 
5. Classificação citológica Bethesda, incluindo a qualidade da amostra, a categorização e a interpretação. REFERÊNCIA: 
Patologia Geral - Bogliolo 
Anos mais tarde, surgiu o sistema de BETHESDA, proposto para incorporar os avanços do conhecimento 
sobre a carcinogênese cervical e para introduzir terminologia histológica uniforme, correlacionando os 
aspectos citológicos com os histológicos. Esse sistema, que é utilizado amplamente no mundo todo, divide 
as lesões em dois grupos: (a) lesões intraepiteliais cervicais de baixo grau (LSIL, low grade squamous 
intraepithelial lesion), que correspondem à NIC I. As alterações epiteliais indicativas de infecção pelo HPV 
(alterações coilocitóticas), mesmo sem displasia, são consideradas lesões de baixo grau; (b) lesões 
intraepiteliais cervicais de alto grau (HSIL, high grade intraepithelial lesion), que se referem às NIC II e III 
e ao CIS. 
Nos exames citológicos cervicais, existe uma outra categoria de alterações, denominada atipias celulares 
de significado indeterminado (ASCUS, atypical squamous cells of undetermined significance), introduzida 
para designar lesões limítrofes ou de classificação incerta. O diagnóstico de ASCUS pode corresponder, 
portanto, a alterações reacionais ou inflamatórias ou a lesões proliferativas. 
Em 2001, o sistema Bethesda foi modificado para incorporar outros conhecimentos adquiridos pelos novos 
métodos de rastreamento por testes moleculares e pelos avanços no entendimento do câncer cervical. O 
diagnóstico das anormalidades em células escamosas vistas em exames citológicos baseia-se em quatro 
categorias: (1) ASC (células escamosas atípicas), com dois subtipos: ASCUS (atipias escamosas de 
significado incerto, incluindo-se as anormalidades sugestivas de lesão de baixo grau) e ASC-H (atipias em 
células escamosas não sendo possível excluir lesão de alto grau); (2) LSIL, que corresponde à NIC I; (3) 
HSIL, que corresponde às NIC II e III; (4) carcinoma de células escamosas. A categoria ASCUS da 
classificação anterior foi modificada por causa das dificuldades na sua aplicação. 
REFERÊNCIA: Cecil – Medicina Clinica 
A classificação mais recente, o sistema de Bethesda, foi originalmente desenvolvida para uso com citologia, 
mas tem sido cada vez mais usada para classificação histológica; ela inclui apenas duas categorias, lesões 
intraepiteliais escamosas de baixo risco (NIC 1) e lesões intraepiteliais escamosas de alto risco (NIC 2 e 
NIC 3/CIS). 
REFERÊNCIA: Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos Cervicais- INCA 
1998 - Esta nomenclatura, baseada no Sistema de Bethesda de 1988 (Instituto Nacional de Câncer dos 
Estados Unidos), somente, foi incorporada universalmente pelos laboratórios de citopatologia que prestam 
serviços ao Sistema Único de Saúde (SUS) a partir de 1998, com a implantação, em todo o país, do 
Programa Viva Mulher – Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero e de Mama. 
2001- Com a atualização do Sistema de Bethesda em 2001 e considerando a necessidade de incorporar as 
novas tecnologias e conhecimentos clínicos, morfológicos e moleculares, o INCA e a Sociedade Brasileira 
de Citopatologia (SBC) promoveram o “Seminário para discussão da Nomenclatura Brasileira de Laudos 
de Exames Citopatológicos – CITO 2001”, o qual ocorreu nos dias 22 e 23 de novembro de 2001, no Rio 
de Janeiro. Com o apoio da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP), Sociedade Brasileira Patologia do 
Trato Genital Inferior e Colposcopia (SBTGIC) e a Federação Brasileira da Associação de Ginecologia e 
Obstetrícia (FEBRASGO), foi elaborada uma proposta de nomenclatura, amplamente divulgada por correio 
e internet, estimulando-se contribuições e sugestões. 
 
NOMENCLATURA BRASILEIRA PARA LAUDOS CITOPATOLÓGICOS CERVICAIS 
Desde que o Dr. George Papanicolaou tentou classificar as células que observava, acreditando serem a 
representação de lesões neoplásicas, ocorreram diversas modificações que incorporaram progressivamente 
o conhecimento adquirido sobre a história natural dessas lesões, sempre na tentativa de melhorar a 
correlação cito-histológica. Deve-se notar que o objetivo do teste continua o mesmo, ou seja, a intenção é 
identificar alterações sugestivas de uma doença e, como consequência, também indicar ações que permitam 
o diagnóstico de certeza. 
Papanicolaou criou uma nomenclatura que procurava expressar se as células observadas eram normais ou 
não, atribuindo-lhes uma classificação. Assim, falava-se em “Classes” - I, II, III, IV e V, em que Classe I - 
indicava ausência de células atípicas ou anormais; Classe II - citologia atípica, mas sem evidência de 
malignidade; Classe III - citologia sugestiva, mas não conclusiva, de malignidade; Classe IV - citologia 
fortemente sugestiva de malignidade; e Classe V - citologia conclusiva de malignidade. Se essa 
classificação se preocupava pouco com os aspectos histológicos das lesões que sugeriam, a partir de então, 
novas