Fígado e metabolismo da bilirrubina

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Julia Ladeira de Moraes
19/08/2021
FUNÇ BIO
FÍGADO E METABOLISMO DA BILURRUBINA
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- Fígado
. Localiza-se na cavidade abdominal, no hipocôndrio direito, abaixo do músculo diafragma, lateralmente ao estômago, acima do pâncreas e anteriormente a vesícula biliar. A margem inferior do lobo direito do fígado apresenta um íntimo contato com o intestino grosso
. O fígado possui quatro lobos: o direito (o maior), o esquerdo, o quadrado, o caudado. Unindo os lobos esquerdo e direito, há o ligamento falciforme, e fazendo a junção entre o fígado e o músculo diafragma, há dois ligamentos, o triangular e o coronário
. É irrigado principalmente pelas artérias hepáticas e é drenado pelas veia cava inferior e veia porta, sendo a última a principal via de comunicação do fígado com o corpo
. Funções básicas: Possui funções metabólicas relacionadas com o metabolismo de carboidrato, lipídio e aminoácido; tem funções vasculares para armazenamento e filtração do sangue; faz a síntese e a quebra de proteínas plasmáticas; realiza o armazenamento de vitaminas e metais; tem a capacidade de metabolizar e desintoxicar xenobióticos (compostos químicos estranhos a um organismo ou ao sistema biológico); e possui funções secretoras e excretoras responsáveis pela formação da bile que flui junto a resíduos metabólicos por um sistema de ramificação de ductos conhecido como árvore biliar que, por sua vez, drena para o duodeno, e, em seguida, os constituintes biliares não reaproveitados são excretados nas fezes
. Circulação esplênica/esplâncnica: O alimento é absorvido pelo intestino delgado, o qual possui vilosidades que possuem em seu interior tecido conjuntivo com vasos sanguíneos (venosos e arteriais) e vasos linfáticos, e, através de um sistema venoso (veias mesentéricas superior e inferior), ele cai na circulação sanguínea. O sangue 
venoso pobre em oxigênio e rico em nutrientes irá se juntar ao sangue que vem do baço e pâncreas, e por meio do sistema porta, esse sangue misturado vai direto ao fígado, onde os nutrientes serão processados, armazenados e, posteriormente distribuídos para outros órgãos ao caírem na circulação sistêmica
. Circulação entero-hepática de sais biliares: Os sais biliares são produzidos no fígado e jogados na bile, indo para a vesícula biliar, onde ela é armazenada e, quando a colecistocinina estimular a contração dessa vesícula, a bile com esses sais é jogada no duodeno e, depois, eles são reabsorvidos pelos capilares, indo para a veia porta 
que irá desembocar no fígado, reiniciando esse percurso
. O fígado desempenha um papel central no metabolismo da glicose, realizando a manutenção da concentração de glicose circulante. Essa função depende de sua capacidade de armazenar um estoque de glicose como glicogênio, e de fazer a gliconeogênese (síntese de glicose a partir de gordura ou proteína), logo esse órgão pode captar ou produzir glicose
. A maioria das proteínas plasmáticas é sintetizada no fígado, logo a doença hepatocelular pode alterar a síntese proteica. A albumina é a proteína mais abundante no sangue e é sintetizada exclusivamente pelo fígado, portanto na doença hepática ocorre comumente uma baixa concentração plasmática de albumina. Este é, contudo, um indicador limitado da função sintética hepática pois, na doença sistêmica (que acompanha frequentemente a doença hepática), existe uma permeabilidade endotelial vascular que permite a perda de albumina para o espaço intersticial
- Bile:
. Secreção em torno de 600 a 1200 ml/dia produzida no fígado, assim como ácidos biliares que são jogados nela e têm um efeito semelhante ao detergente, solubilizando os lipídios biliares e emulsificando a gordura da dieta no intestino para facilitar sua digestão, além de fazerem o transporte e a absorção de produtos terminais da gordura via membrana da mucosa intestinal. Logo, conclui-se que a bile possui importante papel na digestão e absorção das gorduras
. Composição: Água, sais biliares, bilirrubina, colesterol, ácidos graxos, lecitina, Na+, K+, Ca++, Cl-, HCO3-.
. É pela bile que ocorre a excreção de vários produtos de degradação plasmática, especialmente de colesterol e de bilirrubina
. A colecistocinina é estimulada pelas células da mucosa duodenal provocando a contração da vesícula biliar e, consequentemente, o esvaziamento dela, seguido do relaxamento do esfíncter de Oddi, havendo a secreção da bile
- A ingestão excessiva de álcool etílico (etanol) é a principal causa de doença hepática. Essa substância, que é oxidada no fígado, pode provocar a deposição excessiva de gordura nele (esteatose alcoólica), hepatite ou fibrose (conhecida como cirrose no fígado) que, por sua vez, leva à falência hepática
- O heme é uma porfirina (composto cíclico que contém quatro anéis pirrólicos unidos por pontes de metileno), sendo ele um constituinte da hemoglobina, mioglobina e citocromos que é sintetizado na maioria das células do corpo, sendo o fígado a principal fonte não eritrocítica da sua síntese
Sistema porta hepático
- Cerca de 75% de toda a bilirrubina é derivada da hemoglobina de hemácias senescentes/velhas (vivem cerca de 120 dias) que são fagocitadas pelas células mononucleares do baço, medula óssea e fígado. A estrutura anelar do heme, que é o constituinte da hemoglobina das hemácias, é, então, clivada oxidativamente em biliverdina pela enzima heme oxigenasse, e a biliverdina, por sua vez, é reduzida enzimaticamente a bilirrubina, logo conclui-se que a bilirrubina é o produto catabólico do heme
. As concentrações aumentadas de bilirrubina (concentrações maiores que 50 μmol/L ou 3 mg/dL) são rapidamente reconhecidas clinicamente, pois a bilirrubina em excesso causa a icterícia, ou seja, dá a cor amarela à pele, à conjuntiva dos olhos e às mucosas. Portanto, anormalidades no metabolismo da bilirrubina são importantes indicadores no diagnóstico da doença hepática
. A bilirrubina produzida pelo catabolismo do grupo heme nas células reticulo endoteliais é transportada no plasma ligada à albumina, sendo levada ao fígado (onde, posteriormente, se tornará uma molécula solúvel, sendo classificada como bilirrubina conjugada/solúvel/direta, pela ligação com o ácido glicurônico através da enzima UDP-glicuronil tranferase)
. A bilirrubina é metabolizada pelos hepatócitos e excretada na bile por eles
. Enquanto a biliverdina é hidrossolúvel (solúvel em água), a bilirrubina não é, logo ela é classificada como bilirrubina não conjugada/insolúvel/indireta e tem de ser metabolizada adicionalmente antes de sua excreção na bile, pois essa secreção é composta por água
. A hidrofilia (afinidade pela água) da bilirrubina é aumentada por esterificação, conhecida como conjugação, que ocorre no fígado, de uma ou de ambas cadeias laterais de ácidos carboxílicos com ácido glicurônico, xilose ou ribose. O diéster glicuronídio é o principal conjugado e sua formação é catalisada pela enzima uridina difosfato(UDP)-glicuronil transferase
. A bilirrubina que é hidrossolúvel (solúvel em água) é classificada como bilirrubina conjugada/solúvel/direta e é secretada na bile pelos hepatócitos nos canalículos biliares, chegando à vesícula biliar através do ducto biliar. Se esse processo excretor for comprometido e se o paciente ficar com icterícia como resultado disso, é porque alguma bilirrubina conjugada foi perdida na urina, conferindo a ela uma cor escura
OBS: A bilirrubina é classificada como conjugada ou não conjugada de acordo com a conjugação ou não com o ácido glicurônico, e é classificada como direta ou indireta, já que quando o soro do paciente é colhido e levado ao laboratório, ele sofre uma reação com o reativo de Van den Bergh, sendo direta a que age diretamente com esse reativo e indireta a que não age diretamente com esse reativo e, portanto, precisa de um reagente denominado diazoreagente. A bilirrubina conjugada é liberada no intestino, sendo catabolizada por bactérias intestinais para formar o urobilinogênio, que é incolor e que terá sua maior parte oxidada, sendo eliminado do corpo nas fezes sob a forma de estercobilinogênio (quando o estercobilinogênio entra em contato com o ar, ou seja, quando sai do corpo através das fezes, ele se torna estercobilina, que é colorida, dando a cor amarronzada às fezes, e quando o urobilinogênio entra em contato com o ar através da urina, ele se torna urobilina, que é colorida, dando a cor amarelada à urina), e que terá sua menor parte caindo na circulação enterro-hepática (sistema enterro-porta) na qual uma maior porção é reexcretada na bile e uma menor porção é enviada para os rins, sendo excretada para fora do corpo
. Se algo acontecer com alguém de modo que as hemácias sejam mais lisadas do que deveriam, ou seja, na qual a hemólise esteja maior, a quantidade de biliverdina aumenta muito e consequentemente a quantidade de bilirrubina também. Assim, a albumina levará a bilirrubina toda para o fígado e, com isso, todos os compartimentos e estruturas celulares que comportam e tem secreção de ácido glicurônico vão aumenta-la, na tentativa de conjugar a maior quantidade de bilirrubina possível. Se isso for suficiente, todas as bilirrubinas serão conjugadas e as taxas estarão de acordo com os valores de referência, porém, com o passar do tempo, o sistema enzimático não dará conta, acumulando uma quantidade muito grande de bilirrubina indireta (que não conseguiu ser conjugada) e direta (que conseguiu ser conjugada)
- Resumo:
. Ingestão de alimento → estímulo → secreção de CCK → ativação e contração da vesícula biliar → lançamento de bile → duodeno
. Hemólise → liberação de hemoglobina → transformação de biliverdina em bilirrubina → bilirrubina se junta à albumina e é levada ao fígado → conjugação da bilirrubina não conjugada/insolúvel/indireta com o ácido glicurônico, formando a bilirrubina conjugada/solúvel/direta através da enzima UDP-glicuronil tranferase → bilirrubina direta é secretada na bile pelos hepatócitos nos canalículos biliares, chegando à vesícula biliar através do ducto biliar → a bile com a bilirrubina direta é liberada no intestino → bilirrubina direta sofre oxidação por bactérias e é transformada em urobilinogênio → a maior parte do urobilinogênio é excretada sobre forma de estercobilinogênio nas fezes e a menor parte dele é reabsorvida pelo sistema entero-porta, sendo a maior porção dessa menor parte reexcretada na bile e a menor porção dessa menor parte enviada para os rins, sendo excretada para fora do corpo
Metabolismo 
da bilirrubina
Metabolismo intestinal 
 da bilirrubina
- Classificação de distúrbios hepáticos:
. Doença hepatocelular: A doença inflamatória do fígado é denominada hepatite e pode ser de curta duração (hepatite aguda, que tem como causas infecciosas infecções virais, particularmente as hepatites A e E, e como causas toxicológicas álcool e acetaminofeno) ou de longa duração (hepatite crônica, que é definida como uma inflamação na qual persiste por mais que seis meses, e tem como causas infecções virais, particularmente as hepatites B e C, álcool e doenças imunológicas). A cirrose é o resultado da hepatite crônica e é caracterizada microscopicamente pela fibrose dos lóbulos hepáticos, podendo ter como resultado a falência hepática que é o termo usado para indicar uma condição clínica em que a função bioquímica do fígado é grave e fatalmente comprometida. Os fatores de riscos para doenças hepáticas são o consumo de álcool, drogas medicamentosas, relações sexuais, dislipidemias, diabetes e ingestão de alimentos suspeitos, já os sintomas são a icterícia, fadiga, náuseas, vômitos, dores abdominais, dor no hipocôndrio direito, hemorragias intestinais, hepatomegalia e prurido
. Doença colestática: A colestase é o termo clínico para obstrução biliar, que pode ocorrer nos pequenos ductos biliares do próprio fígado ou nos ductos maiores extra-hepáticos. Os testes/exames bioquímicos de função hepática [que frequentemente incluem as medições de bilirrubina, albumina, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP), e γ-glutamil transferase (γGT)] não podem distinguir entre estas duas possibilidades, que geralmente têm causas diferentes, logo técnicas de imagens, como a ultrassonografia, são mais úteis
. Icterícia: A icterícia é clinicamente óbvia quando as concentrações de bilirrubina plasmática excedem 50 μmol/L ou 3 mg/dL (essa hiperbilirrubinemia, ou seja, o excesso de bilirrubina, é o resultado de um desequilíbrio entre a sua produção e a sua excreção). As causas da icterícia são classificadas de acordo com o tipo de icterícia. A icterícia pré-hepática tem como causas a produção excessiva de bilirrubina causada pela hemólise (que é frequentemente o resultado de doença imune, de presença de hemácias estruturalmente anormais ou de degradação do sangue extravasado, sendo que a hemólise intravascular libera hemoglobina no plasma, onde ela é oxidada, enquanto as hemácias que são hemolisadas extravascularmente, dentro de fagócitos, liberam a hemoglobina que é convertida em bilirrubina não é conjugada) ou de uma anormalidade genética na captação de bilirrubina não conjugada pelo fígado (insuficiência hepática), logo a hiperbilirrubinemia pré-hepática resulta dessas duas causas. A icterícia intra-hepática que tem como causa uma disfunção generalizada dos hepatócitos, logo a hiperbilirrubinemia é geralmente acompanhada por outras alterações nos marcadores bioquímicos da função hepatocelular. A icterícia pós-hepática tem como causas a obstrução da árvore biliar e, portanto, da excreção biliar, logo a bilirrubina plasmática é conjugada e outros metabólitos biliares, como os ácidos biliares, acumulam-se no plasma, fazendo com
que os aspectos clínicos sejam fezes pálidas, causadas pela ausência de bilirrubina e urobilina fecal, e urina escura pela presença de bilirrubina conjugada hidrossolúvel, sendo que na obstrução completa, o urobilinogênio fecal e a urobilina fecal estão ausentes da urina, já que não pode haver conversão intestinal da bilirrubina neles. Os sintomas da icterícia são fadiga, náuseas, vômitos, dores abdominais, dor no hipocôndrio direito, hemorragias intestinais, hepatomegalia e prurido
OBS: Se a bilirrubina não está sendo excretada, as fezes aparecem sem cor (acolia fecal) e a urina com cor de coca-cola (bilirrubinúria)
OBS: Em recém-nascidos, a icterícia passageira é comum (icterícia fisiológica), particularmente em prematuros, e deve-se ao fato de que o feto possui uma maior concentração de hemácias (devido à menor concentração de oxigênio dentro do útero) que serão lisadas/quebradas após o bebê começar a respirar (pois não há necessidade da utilização de toda a hemácia produzida), logo haverá um aumento temporário de bilirrubina, ou ao fato de que o bebê possui um sistema enzimático ainda não efetivo (devido ao leite materno), demorando a iniciar a conjugação, logo há o aumento da quantidade de bilirrubina indireta. Com isso, se a icterícia fisiológica demorar muito a desaparecer, esse bebê precisa de um atendimento diferenciado, já que a bilirrubina não conjugada é tóxica para o cérebro imaturo e causa uma condição conhecida como kernicterus. Se as concentrações de bilirrubina plasmática são julgadas muito altas, então a fototerapia com luz azul-branca, a qual isomeriza a bilirrubina a muitos pigmentos solúveis que devem ser excretados com a bile, ou a transfusão sanguínea para remover o excesso de bilirrubina são necessárias para evitar o kernicterus
OBS: Se a pessoa está com uma doença hepática, a icterícia será hepática
OBS: O paciente com doença hepática grave tem uma pigmentação amarela da pele (icterícia), hematomas aparecem facilmente, pode sangrar abundantemente, tem um abdome distendido com fluido (ascite), e pode estar confuso ou inconsciente (encefalopatia hepática)
OBS: Existe uma proteína transportadora de hemoglobina fora da hemáciachamada aptoglobina. Ela carreia a hemoglobina até o fígado onde será degradada em bilirrubina
OBS: Alguns pacientes anêmicos falciformes vão precisar retirar em algum momento o baço, pois ele vai ficar sequestrando hemácia e aumentando de tamanho
OBS: A baixa concentração de agua, a baixa concentração de sais biliares e o aumento da presença do colesterol na composição da bile vai fomentar a presença de cálculos biliares, pois criam os cristais que se solidificam e viram pedras por haver a diminuição de solvente e aumento de soluto. Os fatores de risco para cálculos biliares são obesidade, sexo feminino, multípara (mais de 5 filhos), idade superior aos 50 anos e diabetes
OBS: O diagnóstico de pedra na vesícula é feito pela dosagem de bilirrubina, dor no hipocôndrio direito do paciente, no ponto cístico (em cima da vesícula), prurido ou ultrassonografia
 Manifestações clínicas 
da insuficiência hepática
Metabolismo normal da bilirrubina
Icterícia pré-hepática 
Icterícia intra-hepática
Icterícia pós-hepática
Exames laboratoriais no diagnóstico diferencial de icterícia
- Casos clínicos:
. Dona Alice 64 anos ictérica deu entrada na enfermaria. Tudo nela combinava, a pele, a esclera e os cabelos louros. Ao colher a anamnese, você percebe que os sintomas são náuseas e vômitos, principalmente após a alimentação rica em gorduras. Ao exame físico nada digno de nota exceto pela icterícia e dor abdominal a palpação no quadrante superior direito do abdômen. O seu preceptor já solicitou alguns exames complementares, tanto de sangue quanto de imagem. Qual é a provável causa da icterícia, que modelo de bilirrubina está presente e qual será a conduta do serviço? R: Esse é um quadro clínico sugestivo de pedra na vesícula, é bilirrubina direta e deve-se solicitar um ultrassom
. Um homem de 65 anos foi admitido no hospital por causa de icterícia. Não existia dor abdominal, mas ele tinha notado a urina escura e as fezes pálidas. A vesícula biliar parecia palpável, mas não macia. Os exames de função hepática mostraram bilirrubina
230 μmol/L (13,5 mg/dL), AST 32 U/L e ALP 550 U/L. O teste de urina de vareta revelou a presença de bilirrubina, mas não de urobilina. Qual é a provável causa da icterícia? R: Obstrução dos ductos biliares
. Paciente masculino, 5 anos, com o diagnóstico de anemia falciforme desde os 6 meses de vida começou a apresentar tosse seca e rinorreia hialina há dois dias. Evoluiu com febre (T 38,6ºC), sem sudorese noturna ou calafrios, associada a dor de forte intensidade em membros inferiores (acompanhante relata que as queixas eram principalmente na região entre joelhos e tornozelos) sem edema ou sinais flogísticos na região, além de mudança do padrão da tosse que se tornou produtiva com secreção esverdeada. Nega falta de ar, dor torácica ou abdominal. Procurou atendimento médico por piora da tosse.
Exame físico: Estado geral regular, fáscies de dor, febril ao toque, hipocorado (2+/4+), desidratado, ictérico (+/+4), paciente irritado e choroso durante o exame. FR: 44 irpm; FC: 115 bpm; normotenso; SatO2 95%. Qual é a possível explicação para as dores em membros inferiores e para a icterícia, e qual é o comportamento das bilirrubinas? R: Hemólise, que está causando aumento da bilirrubina indireta, logo é uma icterícia pré-hepática