Metabolismo da bilirrubina

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Fígado: 
• Funções vasculares para 
armazenamento e filtração do sangue
• Funções metabólicas relacionadas com a 
maioria dos sistemas metabólicos do 
organismo
• Funções secretoras e excretoras, 
responsáveis pela formação da bile que 
flui pelos dutos biliares (que contém 
bilirrubina em seu interior)
Bile: 
• Secreção em torno de 600 a 1200 ml/dia 
• Secreção de ácidos biliares: emulsificação 
de gorduras e transporte e absorção de 
produtos terminais da gordura via 
membrana da mucosa intestinal 
• Colesterol --- ácido cólico ou 
quenodesoxicólico --- glicina e taurina --- sais 
glicocólico e taurocólico (sais biliares) 
• Importante papel na digestão e absorção 
das gorduras 
• Excreção de vários produtos de 
degradação plasmática, especialmente 
colesterol e bilirrubina 
• Composição: água, sais biliares, bilirrubina, 
colesterol, ácidos graxos, lecitina, Na+, K+, 
Ca++, Cl-, HCO3- 
• CCK – células mucosa duodenal – 
esvaziamento da vesícula biliar e 
relaxamento do esfíncter de Oddi 
Derivados da hemoglobina + 
formação e metabolismo da 
bilirrubina: 
• Hemoglobina, uma proteína conjugada, fica 
dentro da hemácia, possuindo 4 cadeias 
polipeptídicas (2 alfa e 2 beta) ligadas a 4 
anéis tetrapirrólicos (oriundos da 
protoporfirina), com átomo de ferro ligado 
dentro, formando a parte heme (parte não 
proteica); 
• A união da parte proteica com a não 
proteica forma a hemoglobina, que veio de 
células primordiais da medula óssea, nas 
unidades formadoras de colônia de 
eritrócitos, dos eritroblastos, reticulócitos, 
que foram perdendo o núcleo, culminando 
na hemácia, com milhares de moléculas de 
hemoglobina, possuindo alta afinidade com 
oxigênio, que será transportado na corrente 
sanguínea, pois no centro do anel 
tetrapirrólico há radicais metil, vinil, propril 
com o ferro no meio com a capacidade de 
se ligar ao O2 
• As hexoquinases (enzimas da hemácia) 
quebram a glicose, formando energia; essas 
enzimas tem uma meia vida, eventualmente 
perdendo sua atividade glicolítica, e a célula 
não funciona direito, e acaba morrendo 
• Quando as hemácias estão envelhecidas, 
elas serão fagocitadas pelas células 
mononucleares do baço (principalmente), 
medula óssea, fígado (células 
reticuloendoteliais) = lise das hemácias (vida 
média de 120 dias) 
• Logo, uma molécula proteica, chamada 
haptoglobina carreia a hemoglobina quando 
ela não está dentro da hemácia; 
• O anel tetrapirrólico (que nesse momento 
não é mais anel pois não está estabilizado; 
vira uma cadeia linear da protofirina, que vai 
ser montada para formar a porção heme), 
AAS, ferro são reaproveitados 
• Logo, as cadeias polipeptídicas ficam 
isoladas, e o anel heme sofre a ação de 
uma enzima (hemioxigenase), 
transformando-o em biliverdina 
(hidrossolúvel), que sofre a ação da 
biliverdina redutase, transformando isso em 
bilirrubina indireta (insolúvel/ não conjugada), 
que vai ser carreada no plasma pela 
albumina até o fígado 
• A bilirrubina insolúvel é conjugada 
(esterificação de uma ou ambas cadeias 
laterais de ácidos carboxílicos) com ácido 
glicurônico (main), xilose ou ribose (através 
da uridina difosfato glicuronil transferase – 
UDP-GT), formando um sal de bilirrubina 
(solúvel) (bilirrubina conjugada/ diglicuronídeo 
de bilirrubina) dentro do hepatócito, e 
através das proteínas de múltipla resistência 
do hepatócito é jogada para fora 
• Logo ela cai dentro dos canalículos biliares, 
que está dentro das vias biliares; e a 
bilirrubina conjugada adentra o ducto 
hepático, o ducto biliar comum, vai pelo 
ducto cístico até a vesícula biliar, junto com 
água, colesterol, cálcio, HCO3-, sódio (outros 
componentes da bile) 
• Assim, a vesícula biliar se contrai a partir do 
estimulo da CCK, jogando a bile no ducto 
biliar comum, ducto colédoco, até que 
chega ao duodeno 
• Quando a bilirrubina conjugada chega no 
intestino, no íleo terminal e no colon, por 
oxidação bacteriana (hidrolases bacterianas) 
ela é transformada em mesobilinogênio, que 
depois se transforma em urobilinogênio 
• 80% do urobilinogênio se transforma em 
estercobilinogênio, que quando entra em 
contato com o ar forma estercobilina 
(responsável pela cor das fezes) 
• 20% do urobilinogênio vai para a circulação 
enterohepática: a partir da circulação 10% 
vai para o plasma/rins para ser excretado na 
urina (quando em contato com o ar vira 
urobilina), e 90% é reexcretado na bile 
• A própria bilirrubina direta entra na 
circulação enteroporta e retorna a corrente 
sanguínea, indo para o território hepático 
para ser reexcretada denovo 
• Bilirrubinúria = eliminação de bilirrubina 
DIRETA na urina; algum fenômeno fez com 
que ela ficasse elevada na corrente 
sanguínea, que fez com que ela saísse na 
urina 
 
 
 
Etapas do metabolismo da bilirrubina: 
 
1 - Formação
2 -Transporte 
plasmático
3 – Captação 
hepática e 
transporte 
intracelular
4 - Conjugação 5 - Excreção 6 - Transporte biliar
• Transtorno 1,2,3 = bilirrubina indireta 
aumentada; 4,5,6 – bilirrubina direta 
aumentada 
• Se o problema do fígado for relacionado a 
captação da bilirrubina, haverá um 
transtorno hepático, porém, a bilirrubina que 
estará aumentada é a indireta 
• Pode haver um caso de doença hepática, 
em que o problema está relacionado a 
excreção, por ex, um paciente com defeito 
genético nas proteínas de múltipla 
resistência, o que faz com que sinusoides, 
principalmente linfáticos, que estão muito 
colados a essas células, captem a bilirrubina 
muito acumulada dentro da célula, por conta 
do aumento da permeabilidade; logo, nesse 
caso a bilirrubina direta estará aumentada 
Doença hepatocelular: 
• Doença inflamatória do fígado (hepatite), 
pode ser aguda ou crônica 
• A hepatite crônica pode se dever ao álcool, 
doenças autoimunes e vírus da hepatite B e 
C 
• Cirrose é consequência de hepatite crônica, 
que provoca fibrose dos lóbulos hepáticos 
Doença colestática: 
• Colestase = obstrução biliar; pode ocorrer 
nos ductos intra-hepáticos ou extra-
hepáticos 
• Vesícula biliar com pedras: vias coladas a 
árvore biliar que faz com que grande 
quantidade dessa bile, por trocas, consiga 
passar para o sistema linfático e aparecer 
elevada na corrente sanguínea (bilirrubina 
direta) 
Sintomatologia nas doenças 
hepáticas: 
• Icterícia 
• Fadiga 
• Náuseas 
• Vômitos 
• Dores abdominais 
• Dor no hipocôndrio direito 
• Hemorragias intestinais 
• Hepatomegalia 
• Prurido 
Caso clínico: 
• Colelitíase, litíase biliar ou pedra na vesícula; pode haver uma pedra no infundíbulo da vesícula 
obstruindo total ou parcialmente, e quando há contração da vesícula, pode sair um pouco dessa bile, 
mas pode não sair tudo; pode estar preso no segmento do colédoco e na papila de Vater – 
colestase 
• Conduta: cirurgia, com retirada da vesícula biliar 
• Bilirrubina direta aumentada por ser icterícia obstrutiva 
• Icterícia nas vias biliares extra-hepáticas: obstrutiva, pós-hepática 
• O indivíduo pode cursar com esteatorreia por conta da dificuldade da passagem da bile no intestino; 
mais comum em obstrução mais volumosa 
• Se a obstrução impedir a absorção adequada, com mudança de hábito intestinal e dificuldade de 
evacuar, as fezes saem finas por conta de obstrução, e podem perder a cor (acolia fecal) 
Bilirrubinas plasmáticas: 
• Técnica: reagente de “diazoreagente” 
• Bilirrubina conjugada = direta – solúvel 
• Bilirrubina não conjugada --- catalisador ---- indireta – insolúvel 
• Valores de referência: direta – até 0,4 mg/dl; indireta – até 0,8 mg/dl; total – até 1,2 mg/dl 
• Nos adultos normais, o nível diário de bilirrubina é de 250-350 mg 
Icterícia - definição: 
• Coloração amarelada das conjuntivas, pele e mucosas por aumento na concentração sérica 
de bilirrubinas (possui tropismo pelas mucosas) 
• Melhor avaliada na luz natural 
• Limiar plasmático para aparecimento: adultos – maior que 2,5 mg/dl (bilirrubinatotal); 
neonatos – 8-9 mg/dl; diferencia-se de hipercarotenemia pela pigmentação das conjuntivas 
 
• O recém nascido possui mais hemácias que adultos, para suprir a necessidade de O2, pois 
dentro do útero há menos oferta de oxigênio que o exterior; quando ele nasce ele começa 
a hemolizar, pois não necessita dessa quantidade toda de hemácias; logo, quando ele começa 
a ter uma hemólise maior ele começa a formar mais bilirrubina indireta; se o bebê estiver 
normal, ele ficará levemente ictérico por poucos dias, e depois a icterícia some = icterícia 
fisiológica do recém-nascido 
• Caso o neném nasça com o sistema enzimático ainda não funcionante (imaturidade 
enzimática), ou seja, a enzima glicuronil transferase ainda não está na quantidade adequada, e 
a bilirrubina não consegue conjugar adequadamente 
• O leite materno pode piorar a atividade enzimática durante um curto período, e o bebê pode 
ficar ictérico 
• Raios ultravioletas abrem anéis de bilirrubina e facilita sua degradação 
• Essa hemólise fisiológica é mais comum de ocorrer em prematuros, pois há a imaturação 
enzimática; bilirrubina indireta elevada apenas; mas quando a conjugação começar a ocorrer, 
hemolítica; aumento na 
produção ou insuficiencia 
hepática na captação de 
bilirrubina; excesso de fração 
não conjugada
metabolismo hepático 
insuficiente ou secreção de 
bilirrubina; aumento de atividade 
enzimatica no soro e aumento 
da fração conjugada
obstrução da excreção biliar; 
impedimento da passagem de 
bile ao intestino; acolia fecal; 
fração conjugada aumentada
a bilirrubina indireta diminui pois cessou a hemólise, e a bilirrubina direta aumenta um pouco = 
PROCESSO FISIOLÓGICO 
• Eritroblastose fetal/ doença hemolítica do recém nascido: reação antígeno-anticorpo oriundo 
de uma sensibilização da mãe do primeiro parto/ gravidez, e na parede das hemácias do feto 
ocorre a reação, e o bebê nasce doente; nasce ictérico, logo, pegar sol por exemplo não 
funciona, pois não se trata de um processo fisiológico nesse caso; é preciso retirar o sangue 
do bebê e colocar um não sensibilizado; aumento da bilirrubina indireta 
• Anemia falciforme: pessoa com alteração genética da hemoglobina, mudando sua 
conformação; eventos de hipóxia podem causar vasoclusão, onde hemácias ficam em forma 
de foice e o paciente possui dor no loca; apresenta icterícia pois ocorre hemólise elevada por 
conta do rompimento das hemácias resultante da oclusão; bilirrubina indireta fica aumentada 
(causa da icterícia); pode haver um aumento da bilirrubina direta e indireta, pois a hemólise 
acentuada leva a conjugação aumentada; não apresentará bilirrubinúria ao apresentar 
bilirrubina indireta elevada, pois ela não sai na urina; quando/se a bilirrubina direta ficar 
aumentada ele passará a apresentar bilirrubinúria 
• A bilirrubina não conjugada é toxica para o cérebro imaturo, e causa uma condição, que é a 
kernicterus; se a bilirrubina plasmática estiver muito alta, tratamento com fototerapia para 
isomerizar bilirrubina a fragmentos solúveis com a bile é feito; a transfusão sanguínea 
também remove o excesso de bilirrubina 
• Icterícia de obstrução: pós o fígado, colestática; ex: pedra na vesícula; bilirrubina direta 
aumentada = urina escura (cor de coca cola) = bilirrubinúria; acolia fecal – ausência de 
bilirrubina e estercobilina; na obstrução completa não há urobilinogênio e urobilina na urina 
• Cirrose: bilirrubina direta aumentada como consequência de falha na excreção, por conta de 
canalículos fibrosados; com o avançar da doença a conjugação fica danificada, pois 
hepatócitos ficam lesionados e sistema enzimático fica mal funcionante, podendo haver uma 
bilirrubina indireta aumentada 
• Síndrome de Gilbert e síndrome de Crigler-Najjar: indivíduos que tem deficiência parcial da 
UDP-GT, a enzima que liga a bilirrubina não conjugada ao ácido glicurônico; relacionado a 
estados metabólicos do indivíduo – estados febris, menstruação, gravidez, uso de 
medicamentos, principalmente anti-inflamatórios, ou seja, há uma expressão ruim da enzima 
nessas situações, e o indivíduo fica levemente ictérico, e quando esses estados passam o 
indivíduo volta ao normal; 
• Na síndrome de Crigler-Najjar pode haver ausência completa da conjugação da bilirrubina; 
quando a enzima está completamente ausente a condição pode ser fatal 
• Sídrome de Dubin-Johnson e Rotor: relacionado com a má expressão ptns de múltipla 
resistência; em estados febris, infecção, com uso de anti-inflamatórios, há a dificultação da 
exteriorização podendo dificultar também a conjugação; indivíduos ficam levemente ictéricos 
nesses estados 
• Soro/ plasma fica ictérico 
 
Caso clínico: 
• Insuficiência hepática; degradação do sistema hepatobiliar está muito envolvida com o álcool, 
levando a icterícia; encefalopatia hepática acompanha o quadro, por conta da não conversão 
da amônia em ureia 
• Bilirrubina foi conjugada, mas é eliminada em muita baixa quantidade; logo, fica aumentada na 
corrente sanguínea 
• Ascite = não tem manutenção da pressão osmótica 
• Tem bilirrubinúria, com urina escura 
 
Manifestações clínicas da insuficiência hepática: 
• Eritema palmar 
• Leuconíquia 
• Asterix – evento neurológico em que força-se a palma do paciente para trás, e quando solta 
a mão, o paciente fica com tremores na mão por alguns momentos 
• Atrofia muscular 
• Baqueteamento digital 
• Icterícia esclera 
• Aranhas vasculares – por conta de alterações hematológicas, dos fatores de coagulação 
• Hálito hepático – hálito cetônico/ de amônia 
• Xantelasmas – acúmulos de lipídios 
• Ginecomastia 
• Cabeça de medusa 
• Hepatoesplenomegalia 
• Equimoses 
• Perda de pelos pubianos – por conta de deficiência hormonal 
• Testículos atróficos 
• Edema periférico – de membro inferior 
• Ascite 
• Hérnia paraumbilical 
Caso clínico: 
• Anemia hemolítica; taxa de oxigênio diminuída = choque falcêmico, onde as hemácias passam 
a ter forma de foice, que leva a dor em membros inferiores; a baixa oxigenação nas 
hemácias faz com que sejam destruídas precocemente; vasoclusão fez hemólise aumentada, 
que mostra icterícia, pois hemácias perdem sua capacidade de trânsito, pois obstruem a 
circulação ao se prenderem nos vasos 
• Bilirrubina não conjugada aumentada 
• Icterícia pré-hepática 
• Não tem bilirrubinúria 
Caso clínico: 
• Bilirrubina não consegue chegar ao intestino 
• Bilirrubina direta aumentada na corrente sanguínea; tem colúria - bilirrubinúria; está ictérico 
• Icterícia pós-hepática 
• Urina escura; acolia fecal; perda de peso 
• Tumor na cabeça do pâncreas ou pedra no colédoco ou pancreatite; metástase pode afetar 
o fígado 
• Urobilinogenio e urobilina não conseguem ir embora nas fezes