Metabolismo hepático

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1. Metabolismo da bilirrubina 
1. Secreção biliar
1. Dentro do metabolismo está a icterícia, hiperbilirrubinemia
METABOLISMO DA BILIRRUBINA
1. Após 120 dias, as hemácias são fagocitadas pelo Sistema Retículo Endotelial (baço, fígado e medula óssea) e a fração heme da hemoglobina serve de fonte para a formação da bilirrubina, que é conjugada no fígado para depois ser eliminada na bile. 
1. Cerca de 80% da bilirrubina formada no organismo deriva da hemoglobina de hemácias. O restante (20%) são produtos da degradação de hemoproteínas não hemoglobínicas como catalase e citocromos.
1. O metabolismo hepático da bilirrubina envolve três etapas: captação, conjugação e excreção, onde esta é a etapa limitante é mais susceptível de falha em doenças hepáticas.
1. Os hepatócitos são responsáveis pela formação e excreção da bile. A bilirrubina é um pigmento componente da bile, proveniente do catabolismo da hemoglobina e outras hemoproteínas, após a destruição normal ou patológica das hemácias 
1. Eritrócitos enfraquecidos após 120 dias, suas membranas se rompem e a hemoglobina liberada é fagocitada por macrófagos teciduais ou sistema retículo endotelial em todo organismo
1. a bilirrubina livre é absorvida através da membrana celular hepática e ao passar para o interior das células hepáticas, é liberada da albumina plasmática e, pouco depois, cerca de 80%, são conjugados com ácido glicurônico para formar glicuronídeo de bilirrubina, enquanto cerca de 10% são conjugados com sulfato, formando sulfato de bilirrubina, e os 10% restantes, são conjugados com numerosas outras substâncias e desta forma são excretadas dos hepatócitos por um processo de transporte ativo nos canalículos, biliares e em seguida, no intestino.(HIPÓTESE 5): Se no intestino a bilirrubina voltar a ficar livre, sofre uma redução por enzimas da flora bacteriana, tornando-se estercobilinogênio. Este é oxidado pelo oxigênio atmosférico, convertendo-se a estercobilina, que dá cor às fezes, por ser muito solúvel em água, uma parte do estercobilinogênio é reabsorvido e eliminado na urina
1. Somente a forma conjugada de bilirrubina, que é solúvel em água, é eliminada pelo fígado e rins. Como consequência tem várias ocorrências fisiopatológicas de considerável importância clínica: na insuficiência de glicuroniltransferase ocorre hiperbilirrubinemia porque a bilirrubina indireta não se transforma em direta; icterícia por hiper-hemólise não há eliminação urinária de bilirrubina (urina clara) porque nesses casos, o pigmento retido no sangue é de tipo indireto; nas icterícias causadas por lesão hepatocelular ou hepatocanalicular, bem como na obstrução biliar externa, esta presente a eliminação urinaria de bilirrubina (urina escura), já que o pigmento retido é do tipo direto.
1. A bilirrubina indireta é então enviada para o fígado, que a conjuga com o ácido glicurônico, o que a deixa solúvel em água. A maioria da bilirrubina conjugada (ou direta) vai para a bile e, então, para o intestino delgado.
Hiperbilirrubinemia: há duas explicações para aumento de bilirrubina sérica são:
1. O organismo está produzindo muita bilirrubina (geralmente por causa de hemólise); ou
1. O organismo não está conseguindo remover a bilirrubina (geralmente por causa de obstrução das vias biliares, doença hepática ou distúrbio hereditário no processamento da bilirrubina).
O laboratório libera a quantidade de bilirrubina total, assim como a quantidade de bilirrubina indireta e direta.
1. Indireta: Se uma pessoa tem aumento na bilirrubina, e a maioria é indireta (não conjugada), significa que ela ainda não passou pelo fígado. O problema pode ser devido a uma grande quantidade de heme na circulação e o fígado não consegue metabolizar na mesma velocidade.Pode ser também algum problema com a capacidade de o fígado conjugá-la, como por exemplo na Síndrome de Gilbert, em que há deficiência de uma enzima necessária para sua conjugação.
1. Direta: Se o aumento da bilirrubina é devido principalmente à parte conjugada (direta), significa que o processo de conjugação ocorreu. Então deve ser algum problema prevenindo a secreção de bilirrubina na bile, como por exemplo hepatite e obstrução biliar, e com isso a bilirrubina acumula-se no sangue.
ORIGEM DA BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA
O heme é cindido por ação da enzima heme-oxidase. Perde o ferro e a porfirina tem seu anel tetrapirrólico aberto a nível de uma das pontes de meteno, com liberação de uma molécula de monóxido de carbono (CO). O pigmento que resulta é a biliverdina. Esta sofre ação da enzima biliverdina-redutase e passa a bilirrubina, um pigmento amarelo. A bilirrubina (na forma não-conjugada, ou indireta) é liberada pelas células do SRE e, sendo pouco hidrossolúvel, circula no plasma ligada à albumina. Esta variedade de bilirrubina é processada para eliminação no fígado. O fígado tem um papel central no metabolismo e excreção da bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é captada pelos hepatócitos, que adicionam 2 moléculas de ácido glicurônico à bilirrubina por molécula, tornando-a hidrossolúvel. Esta forma, dita conjugada ou direta, é secretada ativamente pelos hepatócitos para o interior dos canalículos biliares existentes entre eles. É a forma encontrada na bile.
O metabolismo hepático da bilirrubina envolve 3 fases: captação, conjugação e excreção. Esta última é o passo limitante e o mais susceptível de falha em caso de doença hepatocítica. 
1. Captação. A bilirrubina é removida da albumina na superfície sinusoidal dos hepatócitos por um sistema de alta capacidade. Mesmo em condições patológicas, este não é um fator limitante. É um sistema de transporte facilitado que permite equilibrar a concentração de bilirrubina dentro e fora do hepatócito. Como a bilirrubina que entra é logo ligada a proteínas chamadas ligandinas, a concentração de bilirrubina livre no citoplasma é sempre baixa, de modo que o equilíbrio é favorável à entrada de mais bilirrubina. 
1. Conjugação. Ocorre no retículo endoplasmático liso do hepatócito, catalisada pela enzima UDP-glicuronil-transferase, em 2 passos, formando primeiro monoglicuronato, depois diglicuronato, que é a forma predominante. A quantidade insuficiente desta enzima no recém-nascido causa a icterícia fisiológica do 2o ao 5o dia após o nascimento.
1. Secreção. É um processo de transporte ativo com consumo energético, e o passo limitante de todo o processo. Ocorre a nível da membrana do hepatócito que constitui a parede dos canalículos biliares. Quando este processo está diminuído, a bilirrubina que continua sendo conjugada no citoplasma do hepatócito não pode ser excretada na bile e termina por passar para o sangue, um processo chamado regurgitação. Normalmente, toda bilirrubina excretada na bile está na forma conjugada
DESTINO FINAL DA BILIRRUBINA: No íleo e intestino grosso, os glicuronatos são removidos por enzimas bacterianas (b-glicuronidases), resultando os urobilinogênios, que são incolores. Estes são oxidados a compostos corados, as urobilinas ou estercobilinas, que dão cor às fezes. Parte da urobilina reabsorvida nos intestinos (ciclo enterohepático) é excretada na urina, dando-lhe cor amarela. 
icterícea é causada por grandes quantidades de bilirrubina nos líquidos extracelulares, na forma de bilirrubina livre ou conjugada. A concentração plasmática de bilirrubina, que se encontra quase que totalmente na forma livre, é em média 0,5 mg/dL de plasma. Em certas condições anormais, esta concentração pode aumentar e atingir 40,0 mg/dL, e grande parte pode ser transformada na forma conjugada. Em geral, a pele começa a mostrar-se ictérica quando a concentração aumenta para cerca de três vezes o valor normal, isto é, quando ultrapassa 1,5 mg/Dl
TIPOS DE ICTERÍCIA
1. Icterícia hemolítica: neste tipo, a função excretora do fígado não é afetada, mas os eritrócitos sofrem hemólise rápida e as células hepáticas simplesmente não podem excretar a bilirrubina com a mesma velocidade em que é formada. Desta forma, a concentração plasmática de bilirrubina livre aumenta e atinge valores bem acima donormal. De forma semelhante, a velocidade de formação do urobilinogênio no intestino aumenta acentuadamente e grande parte é absorvida no sangue, e posteriormente, excretada na urina. As fezes e urina mostram-se escuras. 
1. Icterícia obstrutiva: é causada por obstrução dos ductos biliares (ocorre mais facilmente por cálculos biliares e câncer obstruindo o colédoco) ou por lesão das células hepáticas (hepatite). A velocidade de formação da bilirrubina é normal, porém a bilirrubina não pode passar do sangue para o intestino para ser convertida em urobilinogênio. Em geral, a bilirrubina livre continua penetrando nas células hepáticas e sofre conjugação de modo habitual. A seguir, esta bilirrubina conjugada retorna ao sangue, provavelmente devido à ruptura dos canalículos biliares congestionados, desaguando a bile diretamente na linfa que deixa o fígado. Por conseguinte, a maior parte da bilirrubina no plasma é mais do tipo conjugado do que tipo livre. As fezes apresentam-se brancas devido à falta de estercobilina e há presença de bilirrubina na urina. 
1. Icterícia parenquimatosa: resultam da lesão do hepatócito sejam por vírus, drogas, podendo ser toxicas ou autoimunes. Apresentam o aumento da bilirrubina direta e nas formas mais graves podem apresentar colúria e acolia fecal.
1. Icterícia neonatal: a bilirrubina formada pelo feto pode cruzar a placenta para dentro da mãe e ser excretada para o fígado desta, mas, imediatamente após o nascimento, o único meio de livrar o recém-nascido da bilirrubina é através de seu próprio fígado, que, durante a primeira semana de vida funciona de modo deficiente e é incapaz de conjugar quantidades significativas de bilirrubina com ácido glicurônico para a excreção da bile.. Esta condição é chamada de hiperbilirrubinemia fisiológica e está relacionada a uma icterícia moderada 
1. Quando há aumento de bilirrubina livre acima de 20,0 mg/dL passa haver risco de acúmulo desta nos núcleos da base (S.N.C.), levando a lesões irreversíveis ao recém-nascido. A este quadro dá-se o nome de kernicterus. Por esse motivo, muitas vezes, utiliza-se da exposição do RN à luz ultravioleta ou mesmo aplica-se injeção de albumina para que haja degradação da bilirrubina acumulada nos tecidos. A icterícia da prematuridade ocorre com muita frequência em bebês prematuros uma vez que eles levam muito mais tempo para conseguir excretar a bilirrubina eficazmente. 
EXAMES ADICIONAIS PARA AVALIAR O DANO HEPÁTICO
EXAMES LABORATORIAIS
1. Bilirrubinas: Na icterícia obstrutiva há aumento da bilirrubina às custas da fração direta, eleva-se de acordo com o grau de obstrução biliar (valor de referência: 0 a 0,4 mg/dL. Na obstrução completa, por exemplo, o valor pode ultrapassar 25-30 mg/dL. Na coledocolitíase, os valores geralmente variam entre 2-4 mg/dL, e raramente excedem 15 mg/ dL.
1. Transaminases hepáticas (TGO/ TGP): O seu aumento indica disfunção hepatocelular, sendo comum o aumento discreto dessas enzimas na obstrução biliar. Valores superiores a 1000 U/L sugerem fortemente hepatite, embora possam ser encontradas, raramente, em pacientes com coledocolitíase e colangite.
1. Fosfatase Alcalina (FA): Seu aumento é virtualmente patognomônico de obstrução biliar, Como a elevação desta enzima pode ser encontrada também em doenças ósseas e na gestação, ela deve preferencialmente ser avaliada conjuntamente com a Gama Glutamil Transpeptidase (Gama GT) para confirmar a origem colestática desse aumento . Elevações superiores a 3 vezes o limite superior da normalidade podem ser vistas na colestase, já lesões hepatocelulares podem levar a um aumento discreto. 
1. Gama Glutamil Transpeptidase (Gama GT): É um indicador sensível da presença de lesão hepatocelular ou dos ductos biliares, no entanto é pouco específica, pois níveis elevados podem ser encontrados em outras patologias como diabetes, hipertireoidismo e insuficiência renal. Níveis aumentados podem ser encontrados nas doenças hepáticas com colestase intra-hepática, extra-hepática e do pâncreas; uso de álcool e barbitúricos.
1. Tempo de Protrombina (TP): Está prolongado nas lesões hepatocelulares. A sua correção com administração de vitamina K sugere diminuição da absorção intestinal de vitaminas lipossolúveis, quadro compatível com obstrução biliar.
ETIOLOGIA DA ICTERÍCIA OBSTRUTIVA 
1-Coledocolitíase: É encontrada em 6 a 12% dos pacientes com colelitíase. Os cálculos de colédoco originam-se predominantemente da vesícula biliar, após migração pelo ducto cístico, ou podem se formar diretamente no trato biliar. Como complicações, citamos a colangite e a pancreatite aguda biliar. A coledocolitíase primária, entidade menos comum, geralmente é deflagrada por colestase e infecção biliar devido a patologias que causam obstrução mecânica do colédoco e, raramente, dilatações congênitas das vias biliares. 
Apresentação clínica: Cálculos na via biliar comum podem ser assintomáticos ou descobertos incidentalmente, podendo também ser sintomáticos. Os sintomas predominantes são cólica biliar, icterícia, colúria, acolia e prurido. A presença de febre e leucograma infeccioso sugere que possa estar ocorrendo um processo infeccioso associado, chamado colangite, caracterizado pela Tríade de Charcot: icterícia, febre e dor abdominal. 
2- Colangiocarcinoma: É um tumor raro e com prognóstico ruim, originário do epitélio dos ductos biliares, que pode surgir em qualquer localização na árvore biliar.Localizam-se, em 60-80% dos casos, na bifurcação do ducto hepático comum
Apresentação clínica: Surge tipicamente na sexta década de vida. Inicia com o surgimento gradual de icterícia e/ou prurido, colúria, acolia, anorexia e perda ponderal. A colangite pode ser a manifestação inicial. O tumor geralmente não é palpável, porém pode-se palpar um fígado aumentado de volume. Cirrose, ascite, esplenomegalia e sangramento de varizes esofágicas denotam um prognóstico sombrio.
3- Neoplasias periampulares: Neste grupo incluem-se os tumores de cabeça de pâncreas, de duodeno, da ampola de Vater e o colangiocarcinoma distal. O mais comum é o de cabeça do pâncreas (85% dos casos), sendo o adenocarcinoma ductal o tipo histológico predominante. O pico de incidência é entre a quinta e sexta décadas de vida. Abaixo, serão abordados os sintomas e diagnóstico dessa neoplasia, por ser a mais prevalente. 
Apresentação clínica: Aproximadamente 75% dos pacientes se apresentam com perda de peso, icterícia e dor abdominal, que costuma ser descrita como surda e acomete 70% dos pacientes, geralmente na transição epigástrio – mesogástrio ou hipocôndrio direito, podendo irradiar-se para o dorso. Dor nas costas ocorre em 25% dos pacientes e está associada a um pior prognóstico. Hepatomegalia pode ocorrer em até 50% dos pacientes sem denotar necessariamente metastatização ou invasão direta. Massa abdominal palpável, presente em 20% dos pacientes, quase sempre significa impossibilidade de cura cirúrgica. A palpação da vesícula biliar (sinal de Curvoisier – Terrier) é característica. 
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE NÃO CONJUGADA – CAUSAS
1. Por superprodução de bilirrubina: Ocorre principalmente por superprodução de bilirrubina na destruição excessiva de hemácias (hemólise). A quantidade de bilirrubina não conjugada excede a capacidade do fígado de removê-la. 
1. Por decréscimo da conjugação : Icterícia fisiológica do recém-nascido é o principal exemplo. Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia não-conjugada entre o 2o e 5o dias. O motivo é que a glicuronil-transferase (a enzima de conjugação) está ainda “imatura”. A enzima pode ser induzida pelo tratamento da mãe ou da criança com fenobarbital. A icterícia fisiológica não está presente no nascimento porque a placenta retira a bilirrubina fetal e a transfere ao sangue materno. No prematuro, a icterícia fisiológica pode ser mais acentuada. Se há um processo hemolítico associado, p. ex. eritroblastose fetal (incompatibilidade para fator Rh), o nível de bilirribina não-conjugada pode atingir 20 mg% ou mais. Como a barreira hemoencefálica no RN a termo,e mais ainda no prematuro, é ainda imatura, a bilirrubina pode atravessá-la e passar ao tecido nervoso, onde é tóxica, causando morte de neurônios. O tecido fica impregnado de bilirrubina, tomando cor amarela. A doença recebe o nome de kernicterus (kern em alemão significa núcleo) e causa crises convulsivas, sendo fatal ou deixando graves seqüelas.
Atualmente usa-se a fototerapia para evitar o kernicterus. Consiste na forte iluminação da criança com luz branca ou azul, que leva a fotoisomerização da bilirrubina não-conjugada a formas hidrossolúveis que podem ser eliminadas na bile sem necessidade de conjugação. A luz ultravioleta ou a luz do sol agem na pele do bebê transformando o excesso de bilirrubina em substâncias mais facilmente captadas pelo fígado.
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA
Ocorre em duas situações básicas:
1. Lesão hepática difusa, como nas hepatites e cirroses.
1. Síndromes colestáticas.
ICTERÍCIA HEPÁTICA (HEPATITES E CIRROSES)	
Em uma hepatite por vírus há lesão dos hepatócitos, envolvendo as três fases do metabolismo da bilirrubina. A secreção é o mais atingido. Em consequência, grande quantidade de bilirrubina conjugada entra no sangue.
 A bilirrubina não-conjugada também aumenta devido à redução da captação e da conjugação. Ocorrem:
1. Ruptura de canalículos biliares, em virtude da necrose dos hepatócitos, que delimitam os canalículos. (Lembrar que cada canalículo fica entre dois hepatócitos vizinhos e não tem parede própria).
1. Compressão de canalículos por hepatócitos balonizados. 
1. Obstrução de ductos biliares intrahepáticos terminais (colangíolos) por células inflamatórias. 
Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos regenerativos
Icterícia pós-hepática (Síndromes colestáticas).
As principais causas são cálculos biliares a nível do canal colédoco e tumores que comprimem as vias biliares extrahepáticas, como o carcinoma da cabeça do pâncreas. 
Provocam hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, bilirrubinúria e fezes descoradas (acólicas). A bilirrubinemia sobe e tende a estabilizar-se, provavelmente por ser compensada pela excreção renal (a bilirrubina conjugada é filtrada nos glomérulos).
CATABOLISMO DO GRUPO HEME
A hemoglobina é degradada em globina e grupos heme, onde a primeira é quebrada e transformada em aminoácidos para reutilização no organismo e, o segundo é fagocitado principalmente no fígado, baço e medula óssea, até a formação de bilirrubina. O átomo de ferro é carreado pela ferritina na circulação sanguínea e reutilizado para formação de outros grupos heme.
A degradação do heme ocorre com a abertura do anel de tetrapirrol da porfirina pela ação da enzima heme oxigenase. Nesta reação ocorre duas oxigenações e o NADPH, com seu poder redutor, libera Fe2+, CO e biliverdina, um pigmento verde. 
Logo, através da enzima biliverdina redutase ocorre a formação de bilirrubina. Essa enzima adiciona um hidrogênio fornecido pelo NADPH reduzindo a dupla ligação entre os pirróis III e IV. O pigmento amarelo formado será carreado até o fígado pela albumina, onde será posteriormente conjugado e excretado
HIPÓTESE 2 CONJUGAÇÃO DA BILIRRUBINA
A bilirrubina é uma molécula apolar, lipofílica e insolúvel no plasma sanguíneo, também chamada bilirrubina livre. Logo após sua formação se liga a albumina e é carreada até o fígado, onde ocorrerá sua conjugação com o ácido glicurônico. A bilirrubina conjugada é uma molécula polar, solúvel nos líquidos corporais e hidrofílica
A bilirrubina entra pela face sinusoidal dos hepatócitos por difusão facilitada, ligando-se à ligandina, uma grande proteína citosólica que tem tanto função de transporte quanto de detoxificação, aumentando a sua solubilidade no citosol. Uma molécula de uridina-difosfato-glicose (UDP-glicose) é transformada em UDPglicuronato através da enzima UDP-glicose desidrogenase. O UDP-glicuronato se liga a bilirrubina, formando o composto bilirrubina diglicuronídeo, reação catalisada pela bilirrubina-UDP-glicuroniltransferase. Por último, a bilirrubina conjugada sai dos hepatócitos para os canalículos biliares por transporte ativo primário, entra no ducto biliar e é armazenada na vesícula biliar (bile), para posterior excreção no duodeno. A bilirrubina conjugada é o principal componente da bile 
Embora o fígado seja o principal sítio de conjugação e excreção da bilirrubina, vias alternativas têm sido demonstradas. Os rins e o intestino são, experimentalmente, sítios capazes de conjugar a bilirrubina, em animais com doenças hepáticas isso é importante
EXCREÇÃO DA BILIRRUBINA
Armazenada na vesícula biliar, a bilirrubina conjugada é então excretada no duodeno (bile), mas sua melhor absorção ocorre no intestino grosso, onde é reduzida a uma série de derivados incolores, chamados estercobilinogênios. A reação é catalisada por desidrogenases bacterianas anaerobicamente no cólon. O ácido glicurônico é removido por ação de enzimas bacterianas específicas (glicuronidases), enquanto o pigmento é reduzido a urobilinogênio. A maioria do urobilinogênio formada no intestino é excretada nas fezes (estercobilina). Uma pequena parte é reabsorvida para a circulação portal e reexcretada na bile. Uma pequena fração (1 a 5%) do urobilinogênio volta para a circulação geral (via ciclo entero-hepático) e é excretado pelo rim (urobilina).
Os locais onde a icterícia é mais frequentemente percebida são conjuntiva ocular e pele. Essa distribuição faz-se como consequência da afinidade da bilirrubina por tecido conjuntivo.
CAUSAS DE ICTERÍCIA
Icterícia por aumento de bilirrubina indireta: pode se acumular quando há uma grande destruição de hemácias – além daquela considerada normal -, jogando na circulação sanguínea uma quantidade de bilirrubina maior do que a capacidade do fígado de excretá-la.
Essa destruição é chamada de hemólise e pode ocorrer por vários motivos:
1. Uso de fármacos, como ribavirina, benzocaína, dapsona, fenazopiridina, paraquat, gás arsênico e chumbo.
1. Infecções, como malária ou leptospirose.
1. Defeitos na própria hemácia, como na esferocitose hereditária, hemoglobinúria paroxística noturna, anemia falciforme, talassemia, etc.
1. Doenças autoimunes.
1. O acúmulo de bilirrubina indireta também pode ocorrer por incapacidade do fígado em conjugar a mesma em bilirrubina direta. A síndrome de Gilbert e a síndrome de Crigler-Najjar são duas doenças genéticas que podem causar icterícia por deficiência da enzima do fígado responsável pela conjugação da bilirrubina 
Icterícia por aumento de bilirrubina direta : ocorre quando o fígado consegue conjugar a bilirrubina, mas por algum motivo não consegue excretá-la em direção aos intestinos. Entre as principais causas podemos citar:
1. Hepatites virais.
1. Esteatose hepática grave.
1. Cirrose hepática.
1. Cirrose biliar primária.
1. Obstrução das vias biliares por cálculos.
1. Câncer do fígado ou das vias biliares.
1. Câncer do pâncreas com obstrução das vias biliares.
SINAIS E SINTOMAS ASSOCIADOS À ICTERÍCIA
Além da pele e dos olhos amarelados, a icterícia costuma acometer também as mucosas. O freio da língua é outro ponto onde pode-se notar o pigmento amarelado da bilirrubina.
A deposição do pigmento na pele, além de ser responsável pela coloração amarelada, também causa uma coceira intensa. Muitas vezes, o paciente se queixa mais da coceira do que da própria alteração de cor da pele.
Quando a icterícia é de origem direta, ou seja, devido a bilirrubina solúvel em água, podemos ter mais dois achados típicos:
Colúria: Quando há muita bilirrubina direta no sangue, há consequentemente muita bilirrubina sendo filtrada pelos rins. O resultado é uma urina cor escura (tipo Coca-Cola) ou com um alaranjado forte, causado pelo excesso de pigmento na mesma.
Como a bilirrubina indireta não é solúvel na água, ela não é filtrada pelos rins. Portanto, a colúria é um sinal típico de icterícia por bilirrubina direta.
 Acolia fecal: Quando ocorre algum impedimentona excreção da bilirrubina conjugada para os intestinos, o paciente pode apresentar fezes mais claras, por vezes, quase brancas, devido a ausência de pigmento na mesma.
1. A bilirrubina não conjugada ou indireta liga-se reversivelmente à albumina, forma pela qual é transportada no plasma. É encontrada em fluidos corpóreos de acordo com seu conteúdo de proteínas, o que explica sua maior concentração em exsudatos que em transutados. Ressalta-se que as sulfonamidas e salicilatos competem com a bilirrubina pela ligação com a albumina. A bilirrubina não conjugada tem afinidade pelo tecido nervoso e, quando em concentrações elevadas no sangue em recém nascidos impregna os gânglios da base causando kernicterus
1. A bilirrubina conjugada ou direta é polar e não absorvida pelo intestino delgado. Uma vez no íleo terminal e cólon, a bilirrubina é hidrolizada por enzimas bacterianas (betaglicuronidases) formando-se o urobilinogênio. Este é não polar e somente uma mínima parcela é absorvida no cólon. Em condições normais essa parcela é reexcretada pelo fígado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situação de disfunção hepática, a reexcreção biliar de urobilinogênio pode diminuir, aumentando a parcela eliminada na urina. Em condições em que há diminuição da excreção de bilirrubina ao intestino ou diminuição da flora intestinal (uso de antibióticos, por exemplo) pode haver diminuição da produção de urobilinogênio. Ao contrário, em situações de aumento da produção da bilirrubina, pode haver aumento da síntese de urobilinogênio e de seus níveis na urina.
1. As fezes normais de indivíduo adulto contêm uma mistura de urobilinogênio e seu produto de oxidação correspondente, de cor laranja, a urobilina. A diminuição ou ausência de excreção de bilirrubina na luz intestinal provoca alterações na cor das fezes tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiçadas (acolia fecal)
1. ICTERÍCIA NEONATAL:  uma vez que o maquinário hepático para conjugação e excreção da bilirrubina não amadurece completamente até cerca de 2 semanas de idade, quase todo recém-nascido desenvolve uma hiperbilirrubinemia não conjugada leve e transitória, conhecida como icterícia neonatal ou icterícia fisiológica do recém-nascido. Essa pode ser exacerbada pela amamentação, como resultado da presença, no leite materno, de enzimas que conjugam a bilirrubina. Entretanto, uma icterícia que persiste no recém-nascido é anormal 
SECREÇÃO DA BILE PELO FÍGADO
Funções da bile: 
1. Digestão e a absorção de gorduras porque os ácidos biliares são responsáveis por emulsificar as grandes partículas de gordura e ajudam a absorção dos produtos finais da digestão das gorduras através da membrana mucosa intestinal.
1. Serve como meio de excreção de diversos produtos do sangue (bilirrubina, produto final da destruição da hemoglobina e o colesterol em excesso)
A bile é secretada pelo fígado em duas etapas: 
1. A solução inicial é secretada pelas células principais do fígado, os hepatócitos; essa secreção inicial contém grande quantidade de ácidos biliares, colesterol e outros constituintes orgânicos. É secretada para os canalículos biliares, que se originam por entre as células hepáticas.
2. Em seguida, a bile flui pelos canalículos em direção aos septos interlobulares para desembocar nos ductos biliares terminais, fluindo, então, para ductos progressivamente maiores e chegando finalmente ao ducto hepático e ao ducto biliar comum. Desde esses ductos, a bile flui diretamente para o duodeno ou é armazenada por minutos ou horas na vesícula biliar, onde chega pelo ducto cístico 
 ARMAZENAMENTO E CONCENTRAÇÃO DA BILE NA VESÍCULA BILIAR
A bile é secretada continuamente pelas células hepáticas, mas sua maior parte é, nas condições normais, armazenada na vesícula biliar, até ser secretada para o duodeno 
 Grande parte da absorção na vesícula biliar é causada pelo transporte ativo de sódio através do epitélio da vesícula biliar, seguido pela absorção secundária de íons cloreto, água e muitos outros constituintes difusíveis
COMPOSIÇÃO DA BILE
As substâncias mais abundantes, secretadas na bile, são os sais biliares, responsáveis por cerca da metade dos solutos na bile. Também secretados ou excretados em grandes concentrações são a bilirrubina, o colesterol, a lecitina e os eletrólitos usuais do plasma. 
No processo de concentração na vesícula biliar, a água e grandes frações dos eletrólitos (exceto íons cálcio) são reabsorvidas pela mucosa da vesícula biliar; essencialmente, todos os outros constituintes, em especial os sais biliares e as substâncias lipídicas colesterol e lecitina, não são reabsorvidos e, portanto, ficam concentrados na bile da vesícula biliar 
A COLECISTOCININA ESTIMULA O ESVAZIAMENTO DA VESÍCULA BILIAR
 Sem dúvida, o estímulo mais potente para as contrações da vesícula biliar é o hormônio CCK. Ela causa o aumento da secreção de enzimas digestivas, pelas células acinares do pâncreas. O estímulo principal para a liberação de CCK no sangue pela mucosa duodenal é a presença de alimentos gordurosos no duodeno. A vesícula biliar também é estimulada, com menor intensidade por fibras nervosas secretoras de acetilcolina, tanto no nervo vago como no sistema nervoso entérico. São os mesmos nervos que promovem a motibilidade e secreção em outras partes do trato gastrointestinal superior. Quando o alimento não contém gorduras, a vesícula biliar se esvazia lentamente, mas, quando quantidades significativas de gordura estão presentes, a vesícula biliar costuma se esvaziar de forma completa em cerca de 1 hora.
A hemoglobina é primeiro cindida em globina e heme, sendo o anel do grupo heme aberto para fornecer (1) ferro livre que é transportado no sangue pela ferritina; e (2) cadeia reta de quatro núcleos pirrólicos, que constituem o substrato, a partir do qual a bilirrubina será eventualmente formada. A primeira substância formada é a biliverdina, mas esta substância é rapidamente reduzida à bilirrubina livre, também chamada bilirrubina não conjugada que é gradualmente liberada dos macrófagos para o plasma. A bilirrubina livre se liga de imediato e fortemente à albumina plasmática, sendo transportada nesta combinação por todo o sangue e líquidos intersticiais
A bilirrubina não conjugada é absorvida através das membranas celulares dos hepatócitos. Ao passar para seu interior, ela é liberada da albumina plasmática e, logo depois, cerca de 80% serão conjugados ao ácido glicurônico para formar glicuronídeo de bilirrubina, cerca de 10% se unirão ao sulfato para formar sulfato de bilirrubina, e em torno de 10% se associarão à diversidade de outras substâncias. Sob essas formas, a bilirrubina é excretada dos hepatócitos, processo de transporte ativo, para os canalículos biliares e daí para os intestinos
No intestino, cerca da metade da bilirrubina “conjugada” é convertida por ação bacteriana na substância urobilinogênio, que é muito solúvel. Certa quantidade do urobilinogênio é reabsorvida através da mucosa intestinal de volta para o sangue. Sua maior parte é reexcretada pelo fígado novamente para o intestino, mas cerca de 5% são excretados na urina, pelos rins. Após a exposição ao ar, na urina, o urobolinogênio é oxidado na urina, pelos rins. Após a exposição ao ar, na urina, o urobilinogênio é oxidado em urobilina, alternativamente nas fezes é alterado e oxidado para formar estercobilina.
As causas comuns de icterícia são (1) destruição aumentada de hemácias, com rápida liberação da bilirrubina no sangue; e (2) obstrução dos ductos biliares ou lesão das células hepáticas, de modo que, mesmo as quantidades normais de bilirrubina, não possam ser excretadas pelo trato gastrointestinal. Esses dois tipos de icterícia são denominados respectivamente icterícia hemolítica e icterícia obstrutiva.
A icterícia hemolítica é provocada por hemólise das hemácias. Na icterícia hemolítica, a função excretora do fígado não está comprometida, mas as hemácias são hemolisadas tão rápido que as células hepáticas simplesmente não podem excretar a bilirrubina com a mesmaintensidade que é formada. Consequentemente, a concentração plasmática de bilirrubina livre se eleva acima dos níveis normais. Outrossim, a formação de urobilinogênio no intestino fica bastante aumentada, muito dele é absorvido pelo sangue e posteriormente excretado na urina.
Icterícia obstrutiva é provocada pela obstrução dos ductos biliares ou por doença hepática. Na icterícia obstrutiva, provocada pela obstrução dos ductos biliares (que ocorre com maior frequência quando calculo biliar ou câncer bloqueiam o ducto biliar comum) ou pela lesão dos hepatócitos (que ocorre na hepatite), a formação da bilirrubina é normal, mas a bilirrubina formada não pode passar do sangue para os intestinos. A bilirrubina não conjugada ainda adentra os hepatócitos, sendo conjugada do modo usual. Essa bilirrubina conjugada é então devolvida ao sangue, provavelmente pela ruptura dos canalículos hepáticos congestionados, drenando de forma direta a bile para a linfa que deixa o fígado. Consequentemente, a maior parte da bilirrubina do plasma é do tipo CONJUGADA, em vez do tipo não conjugada.
DIFERENÇAS DIAGNÓSTICAS ENTRE ICTERÍCIA HEMOLÍTICA E OBSTRUTIVA
Os exames químicos laboratoriais podem ser usados para diferenciar a bilirrubina não conjugada da conjugada no plasma. Na icterícia hemolítica, quase toda a bilirrubina está na forma não conjugada, na icterícia obstrutiva, ela é principalmente da forma conjugada. O teste denominado de VAN DEN BERGH pode ser empregado para diferenciar entre as duas
Quando ocorre obstrução total do fluxo da bile, nenhuma bilirrubina pode chegar aos intestinos para ser convertida em urobilinogênio pelas bactérias. Portanto, nenhum urobilinogênio é reabsorvido pelo sangue e nenhum pode ser excretado pelos rins na urina. Consequentemente, na icterícia obstrutiva total, os testes para o urobilinogênio urinário são completamente negativos. Além disso, as fezes ficam com cor de argila, devido à ausência de estercobilina e outros pigmentos biliares.
Outra diferença importante entre a bilirrubina não conjugada e a conjugada, é que os rins podem excretar pequenas quantidades da muito solúvel bilirrubina conjugada, mas não da bilirrubina não conjugada ligada à albumina. Por conseguinte, na icterícia obstrutiva grave, quantidade significativa de bilirrubina conjugada aparece na urina. Isso pode ser demonstrado de modo simples, agitando-se a urina e observando a espuma, que fica intensamente amarela. Assim, pela compreensão da fisiologia da excreção da bilirrubina pelo fígado e do emprego de poucos testes simples, muitas vezes é possível diferenciar entre múltiplos tipos de doenças hemolíticas e hepáticas, bem como determinar a gravidade da doença.
A unidade estrutural e funcional do fígado é o lóbulo hepático. O lóbulo hepático é constituído de placas de hepatócitos anastomosadas que delimitam capilares sinusóides. Uma veia centrolobular (ou vênula central), no centro do lóbulo, coleta o sangue dos sinusóides, o qual contém uma mistura do sangue originado dos ramos da veia porta e dos ramos da artéria hepática.
Ramos da artéria hepática e da veia porta, juntamente com um ducto biliar, formam a tríade portal clássica encontrada nos espaços porta localizados nos vértices de um lóbulo hepático clássico, o qual apresenta um formato hexagonal. 
A bile produzida nos hepatócitos é secretada em estreitos espaços intercelulares, os canalículos biliares, localizados entre as superfícies contíguas de hepatócitos adjacentes.
A bile flui em direção oposta à do sangue. Flui dos canalículos biliares para os ductulos biliares periportais (colangíolos), e dai para os ductos biliares dos espaços porta após atravessar a placa hepática limitante na periferia do lóbulo hepático. Os ductos biliares dos espaços porta convergem para os ductos biliares intra-hepáticos.
O hepatócito, é a célula com funções exócrina e endócrina do lóbulo hepático contém um retículo endoplasmático granular envolvido na síntese de proteínas plasmáticas, e um retículo endoplasmático agranular (ou liso) altamente desenvolvido, associado à síntese de glicogênio, lipídios e aos mecanismos de detoxificação
As enzimas inseridas na membrana do reticulo endoplasmático agranular estão envolvidas com as seguintes funções:
1. Síntese de colesterol e sais biliares
1. A conjugação da bilirrubina, de esteroides e de drogas com o ÁCIDO GLICURÔNICO (glicuronato)
1. Fragmentação do glicogênio em glicose
1. Esterificação de ácidos graxos livres em triglicerídeos
1. Remoção do iodeto dos horminios da tireoide T3 e T4
1. Desintoxicação de drogas lipossolúveis
A bile possui cinco funções principais: 
1. A excreção de colesterol fosfolipídios, sais biliares, bilirrubina conjugada e eletrólitos. 
1. Contribuição na absorção de gorduras no lúmen intestinal 
1. Transporte de IgA para a mucosa intestinal pela circulação êntero-hepática.
1. A excreção de produtos metabólicos derivados de drogas e melais pesados processados nos hepatócitos.
1. os ácidos biliares conjugados inibem o crescimento de bactérias no intestino delgado
O transporte da bile e de outras substâncias orgânicas do hepatócito para o lúmem do canalículo biliar é um processo mediado pelo ATP. Quatro transportadores dependentes de ATP presentes na membrana plasmática canalicular, participam no mecanismo de transporte de componentes da bile
A bilirrubina é liberada na circulação, onde se liga à albumina e é transportada para o fígado. Ao contrário da bilirrubina ligada à albumina, a bilirrubina livre é tóxica para o cérebro. Relembre nossa discussão sobre eritroblaslose fetal, uma doença hemolítica induzida por anticorpos no recém-nascido, causada pela incompatibilidade dos grupos sanguíneos entre a mãe e o feto. O processo hemolítico resulta em hiperbilirrubinemia causada pela elevação da quantidade de bilirrubina livre, levando a uma lesão irreversível no sistema nervoso central (kernicterus, que quer dizer "icterícia no núcleo"; neste caso, o "núcleo" é o sistema nervoso central)
Quando a bilirrubina conjugada com a albumina atinge os sinusóides hepáticos, o complexo bilirrubina-albumina se dissocia, e a bilirrubina, após se ligar a um receptor de membrana, é transportada através da membrana plasmática dos hepatócitos. Dentro do hepatócito, a bilirrubina se liga à ligandina, uma proteína que impede o refluxo de bilirrubina para a circulação. O complexo bilirrubina-Iigandina é transportado para o retículo endoplasmático agranular, no qual a bilirrubina é conjugada com o ácido glicurônico pelo sistema difosfato de uridina (UDP)-glicuroniltransferase. Esta reação resuIta na formação de um diglicuronato de bilirrubina hidrossolúvel, que se difunde pelo citossol até o canalículo biliar, onde é secretado na bile. 
No intestino delgado, a bilirrubina conjugada da bile permanece intacta até chegar à porção distal do intestino delgado e no cólon, no qual a bilirrubina livre é gerada pela flora bacteriana intestinal. 
A bilirrubina não conjugada é, em seguida, reduzida a urobilinogênio. A maior parte do urobilinogênio é excretada nas fezes. Uma pequena parte retorna ao fígado, sendo absorvida por um processo conhecido como circulação biliar êntero-hepática. Uma outra pequena fração é excretada na urina.
O fluxo de bile para o duodeno depende (1) da pressão de secreção gerada pela secreção ativa de bile pelos hepatócitos e (2) da resistência do fluxo no ducto biliar e no esfíncter de Oddi
O esfíncter de Oddi é um espessamento da camada muscular circular do ducto biliar na junção com o duodeno. Durante o jejum, o esfíncter de Oddi está fechado e a bile flui para a vesícula biliar
A secreção da bile durante a digestão do alimento é iniciada pela contração da camada muscular da vesícula biliar, induzida pela colecistoquinina em resposta aos lipídios presentes no lúmen intestinal, e ajudada pela atividade muscular do ducto colédoco, do esfíncter de Oddi e do duodeno. A colecistoquinina estimula o relaxamento do esfíncter de Oddi, permitindo que a bile entre no duodeno. Note que a colecistoquinina possui efeitos antagônicos:ela estimula a contração muscular da vesícula biliar e induz o relaxamento da musculatura do esfincter de Oddi
Obs: colestase é caracterizada pela formação e excreção defeituosa da bile ao nível dos hepatócitos (colestase intra-hepática) ou devido a um distúrbio estrutural (tumor no pâncreas ou do trato biliar – colangiocarcinoma) na excreção da bile (colestase extra-hepática). Clinicamente ela é detectada 1) pela presença de bilirrubina e sais biliares no sangue, secretados na bile sob condições normais, 2) pela elevação dos níveis sorológicos da fosfatase alcalina (uma enzima associada à membrana plasmática dos canalículos biliares) e 3) pelo exame radiológico (muitos cálculos na vesícula são radiopacos e detectáveis em uma radiografia)
É na membrana canalicular do hepatócito que ocorre a formação e o metabolismo do colesterol. 
O outro sítio, canalículos, ductos biliares e vesícula biliar não estão envolvidos diretamente com a formação da bile, mas sim com a sua transformação. A bile que cai no duodeno não é a mesma que é formada no fígado. As concentrações de substâncias vão sendo alteradas pelas vias biliares.
Ducto biliar: células secretoras fazem absorção e secreções de outras substâncias, alterando sua composição
Ácidos biliares são provenientes do metabolismo do colesterol. Colesterol é metabolizado no fígado em ácidos primários e excretados através desses ácidos biliares, é uma forma de catabolismo do colesterol. 
Suco gástrico é muito ácido, quando ele cai no duodeno, ele não suporta a acidez, é importante ter algo ali para neutralizar a acidez (bile alcalina previne a mucosa duodenal de ser lesada)
A secretina estimula a secreção de bicarbonato pelos canalículos.
Colestase é o termo utilizado para descrever os estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais do sistema biliar. Pacientes colestáticos apresentam concentrações séricas elevadas de substâncias que habitualmente são secretadas na bile, como bilirrubina, os sais biliares e o colesterol.
Os principais achados clínicos são a icterícia, a hipocolia ou acolia fecal, a colúria, o prurido e os xantomas; e os laboratoriais são o aumento sérico dos sais biliares, do colesterol e da BD.
O metabolismo da bilirrubina envolve seis passos importantes:
1. A formação da bilirrubina indireta nas células do reticulo endotelial 
1. O transporte da bilirrubina indireta pelo plasma, ligada à albumina
1. A captação da bilirrubina indireta pelo hepatócito 
1. A conversão da bilirrubina não conjugada em conjugada, no hepatócito
1. O transporte da bilirrubina conjugada pela membrana biliar
1. O fluxo da bilirrubina pelo sistema biliar até o intestino 
A alteração em qualquer um desses passos pode ocasionar icterícia
De modo resumido, a icterícia pode ocorrer por:
1. Aumento da produção da bilirrubina
1. Diminuição de sua captação
1. Redução da conjugação pelos hepatócitos 
1. Diminuição da sua excreção 
Os três primeiros processos cursam com elevação da bilirrubina não conjugada, enquanto que a diminuição da secreção biliar se apresenta com aumento da bilirrubina conjugada
A colestase neonatal é definida como hiperbilirrubinemia conjugada que ocorre no período neonatal ou logo em seguida. A colestase resulta da diminuição da formação e/ou excreção biliar, que pode ser causada por vários distúrbios. O termo “colestase neonatal” é frequentemente usado para se referir à doença hepática colestática que está presente no nascimento e/ou se desenvolve nos primeiros meses de vida. As causas da colestase neonatal podem ser divididas em:
1. Obstrutivas
1. Infecciosas
1. Metabólicas/genéticas
1. Tóxicas
1. Aloimunes
1. A Síndrome de Gilbert é mais frequente no sexo masculino e é causada por alteração em um gene responsável pela degradação da bilirrubina, ou seja, com a mutação no gene, a bilirrubina não consegue ser degradada, se acumulando no sangue e desenvolvendo o aspecto amarelado que caracteriza essa doença. Normalmente a Síndrome de Gilbert não causa sintomas a não ser a presença de icterícia, que corresponde à pele e olhos amarelados. Porém, algumas pessoas portadoras da doença relatam fadiga, tontura, dor de cabeça, náuseas, diarreia ou constipação intestinal, não sendo esses sintomas característicos da doença.
O diagnóstico é feito com objetivo de excluir outras causas de disfunção hepática e, por isso, não solicitados exames de provas de função hepática, como TGO ou ALT, TGP ou AST, e dosagem de bilirrubinas, além de exame de urina, para avaliar concentração de urobilinogênio, hemograma e, a depender do resultado, um exame molecular para pesquisar a mutação responsável pela doença
FEBRE AMARELA: doença pode evoluir e ter manifestações tóxicas e icterícia. pode haver comprometimento dos mecanismos homeostáticos da coagulação sanguínea, do fornecimento e utilização de energia, do controle dos níveis sanguíneos de substâncias orgânicas ativas, levando a uma situação de instabilidade hemodinâmica que pode resultar em hipofluxo circulatório, com consequentes lesões em múltiplos órgãos e falência multifuncional, das quais a renal parece ser a mais importante. Assim, com o surgimento das manifestações hemorrágicas após a agressão hepática pelo vírus amarílico, a doença pode tornar-se grave, de acordo com o grau das alterações hemodinâmicas e consequente hipofluxo circulatório com comprometimento de múltiplos órgãos, dentre os quais se destacam: fígado, rins, cérebro e coração, levando a sérias alterações metabólicas com insuficiências hepática, renal, pulmonar e cárdiocirculatória com encefalopatia metabólica terminal
Desta forma, a evolução clínica da infecção pelo vírus amarílico depende do número e da magnitude das alterações homeostáticas que ocorrem, a partir do comprometimento hepático, podendo assumir caráter de doença crítica com as manifestações hemorrágicas e, principalmente, após a instalação de insufícifincia renal com componente intrínseco importante. 
Os níveis séricos das Transaminases Glutâmicas-pirúvicas e Glutâmicas-oxalacéticas, juntamente com os da Ureia e Creatinina, são importantes indicadores laboratoriais da gravidade da doença
FUNÇÃO HEPÁTICA: o fígado é, sem dúvida, o órgão mais atingido pelo vírus amarílico, sofrendo necrose maciça dos hepatócitos e comprometimento da produção dos fatores de coagulação. Desta forma, além do suporte hemodinâmico citado anteriormente, a reposição dos fatores de coagulação é também fundamental para a recuperação do doente.
A mais característica indicação de febre amarela, ainda que não patognomônica, pois, tem sido descrita também na malária por Plasmodium falciparum, nas hepatites virais, no dengue, na mononucleose infecciosa e em outras febres hemorrágicas virais, é a degeneração hialina (Degeneração hialina caracterizada como um acúmulo de proteínas no interior de células) , acidófila dos hepatócitos, conhecida como corpúsculo de Councilman-Rocha Lima. Mostra-se também comum a degeneração gordurosa (esteatose), observada em células necrosadas e preservadas. Mais raramente, encontram-se os corpúsculos de Torres e Villela, estes encontrados nos hepatócitos, células de Küpffer e macrófago
OBS: Necrose fibrinóide: neste tipo, o tecido adquire um aspecto hialino, acidofilico, semelhante a fibrina. É o substrato das denominadas colagenases, onde estão incluídas as doenças de hipersensibilidade e as da auto-agressão.
 A maior parte da bilirrubina é eliminada nas fezes, mas uma pequena parte é eliminada na urina. Se a bilirrubina não puder passar pelo fígado e canais biliares suficientemente rápido, ela se acumula no sangue e é depositada na pele. O resultado é a icterícia.
DENGUE: na dengue hemorrágica o quadro costuma iniciar-se de maneira semelhante à dengue clássica, com os fenômenos hemorrágicos surgindo no segundo ou terceiro dia de doença, com petéquias na face, véu palatino, axilas e extremidades. Podem ocorrer púrpuras e equimoses na pele, epistaxes, gengivorragias, metrorragias e hemorragias digestivas. Ao exame físico observa-se hepatomegaliadolorosa e, em alguns casos, esplenomegalia. A presença de hepatomegalia, hematêmese e dor abdominal indicam prognóstico, com provável evolução para o choque
Inicialmente os pacientes referem dor abdominal, para depois se tornarem letárgicos, afebris e com sinais de insuficiência circulatória e choque. Instala-se acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada (CIVD). Sem tratamento o óbito costuma ocorrer dentro de quatro a seis horas
A fisiopatologia das duas doenças é diferente, pois enquanto o vírus da febre amarela tem predileção por se replicar nos hepatócitos, explicando assim a maior freqüência de alterações hepáticas observadas nesta doença, o vírus do dengue se replica preferencialmente nas células do sistema fagocitário sanguíneo. Mas no caso do dengue hemorrágico, como há a amplificação da resposta imune e infecção maciça das células monofagocitárias, estas acabam depositando-se no sistema reticuloendotelial, levando mais freqüentemente a quadros hepáticos
Quanto às alterações hepáticas os dois vírus promovem aumento das aminotransferases com a aspartato aminotransferase (AST) em maiores níveis que a alanino aminotransferase (ALT). No caso do vírus da dengue tais alterações são mais comuns e pronunciadas no dengue hemorrágico. 
Também há hepatomegalia, aumento da fosfatase alcalina, gama-GT e bilirrubinas, mas em menor escala que as transferases. Sabe-se que pacientes com episódios de sangramentos no decurso da doença têm níveis maiores de AST, ALT e Gama-GT. 
No tocante a patogenia do acometimento hepático, os dois vírus diferem. O vírus da febre amarela tem sua primeira replicação nas células de Kupffer, tendo como principal alvo o parênquima hepático. O dano hepatocelular é marcado por degeneração celular, correspondendo à necrose de coagulação dos hepatócitos com infiltração gordurosa microvacuolar. Já o vírus do dengue leva a lesões hepáticas que lembram as da febre amarela em seu estágio inicial porém menos severas e mais localizadas, isto é, necrose focal central e paracentral, hipertrofia das células de Kupffer, pouca infiltração gordurosa e pequena infiltração mononuclear portal.
Doenças hemolíticas – como algumas anemias, malária, dengue, febre amarela, doenças autoimunes, podem causar icterícia dependendo do grau de lesão celular
Inicialmente, os sinais e sintomas da dengue e da febre amarela são muito semelhantes. Ambas podem cursar com dor de cabeça, febre alta, dor no corpo, cansaço, náuseas e vômitos. Manifestações hemorrágicas (sangramento gengival, petéquias, etc) também podem ocorrer tanto na dengue como na febre amarela.
Na dengue, geralmente destaca-se a forte dor retro-ocular.
Na febre amarela, cerca de 15% dos casos evoluem com aparecimento de icterícia (“amarelão”); por isto o nome da doença.
Hepatite: é uma inflamação do fígado geralmente causada por um vírus, mas que pode ser causada por uma doença autoimune ou pelo uso de certos medicamentos ou drogas. A hepatite provoca danos ao fígado, tornando-o menos capaz de transportar a bilirrubina para os dutos biliares. A hepatite pode ser aguda (de curta duração) ou crônica (que persiste no mínimo seis meses). A hepatite viral aguda é uma causa comum de icterícia
Doença hepática alcoólica: Beber grande quantidade de álcool por um período prolongado lesiona o fígado. A quantidade de álcool e o tempo necessário para causar lesões variam, mas normalmente elas ocorrem em pessoas que bebem muito por, no mínimo, oito a dez anos
Obstrução do ducto biliar: Se os dutos biliares estiverem obstruídos, a bilirrubina pode se acumular no sangue. A maior parte das obstruções é causada por cálculos biliares, mas algumas são causadas por câncer (como câncer pancreático ou nos dutos biliares) ou distúrbios raros no fígado (como colangite biliar primária ou colangite esclerosante primária).
ICTERÍCIA NO RECÉM NASCIDO
Durante a primeira semana de vida, a maioria dos recém-nascidos a termo desenvolve hiperbilirrubinemia não conjugada, frequentemente causando icterícia que se resolve normalmente no prazo de uma a duas (icterícia fisiológica). Icterícia causada por hiperbilirrubinemia não conjugada é ainda mais comum em bebês prematuros.
As causas mais comuns de icterícia no recém-nascido são
1. Icterícia fisiológica (mais comum)
1. Amamentação
1. Decomposição excessiva de glóbulos vermelhos (hemólise)
A icterícia fisiológica ocorre por dois motivos. Primeiro, os glóbulos vermelhos do recém-nascido se decompõem mais rapidamente que em bebês mais velhos, o que resulta em um aumento da produção de bilirrubina. Segundo, o fígado do recém-nascido não amadureceu ainda e não consegue processar a bilirrubina e eliminá-la do organismo de maneira tão eficaz quanto os bebês mais velhos. Quase todos os recém-nascidos têm icterícia fisiológica. A icterícia fisiológica em geral não causa outros sintomas e se resolve no prazo de uma semana. Se o bebê permanecer ictérico além de duas semanas de idade, o médico avalia o bebê para tentar detectar outras causas de hiperbilirrubinemia além da icterícia fisiológica.
A amamentação pode causar icterícia de duas maneiras, que são denominadas
1. Icterícia associada à amamentação (mais comum)
1. Icterícia do leite materno
A icterícia associada à amamentação ocorre em recém-nascidos que não consomem leite materno suficiente, por exemplo, quando o leite materno ainda não está sendo produzido em quantidade suficiente. Esses recém-nascidos têm menos evacuações e, assim, eliminam menos bilirrubina. À medida que os recém-nascidos continuam a amamentar e a consumir mais leite, a icterícia desaparece por conta própria.
A icterícia do leite materno é causada por substâncias no leite materno que interferem com o processo que o fígado segue para eliminar a bilirrubina do organismo.
A decomposição excessiva de glóbulos vermelhos (hemólise) pode sobrecarregar o fígado do recém-nascido com mais bilirrubina do que ele pode processar. Há várias causas para a hemólise, que são classificadas de acordo com o fato de elas serem ou não causadas por uma
1. Doença imunológica
1. Doença não imunológica
As doenças imunológicas causam hemólise quando há um anticorpo no sangue do bebê que ataca e destrói os glóbulos vermelhos do bebê. EX: Incompatibilidade de Rh e incompatibilidade ABO 
Causas não imunológicas da decomposição excessiva de glóbulos vermelhos incluem a deficiência hereditária da enzima dos glóbulos vermelhos glicose-6-fosfato desidrogenase (deficiência de G6PD) e doenças hereditárias dos glóbulos vermelhos, como a alfa-talassemia. 
COLECISTITE: A colecistite consiste em uma inflamação da vesícula biliar, geralmente decorrente da obstrução do ducto cístico provocada por um cálculo.
1. Normalmente, as pessoas sentem dor abdominal, febre e náuseas.
1. A ultrassonografia geralmente pode detectar sinais de inflamação na vesícula biliar.
1. A vesícula biliar é removida, frequentemente usando um laparoscópio.
A vesícula biliar é um órgão pequeno em forma de pêra, localizado por baixo do fígado. Ela armazena a bile, um líquido que é produzido pelo fígado e ajuda na digestão. Quando o organismo precisa de bile, como quando as pessoas comem, a vesícula biliar se contrai, expulsando a bile pelos dutos biliares até o interior do intestino delgado. (Consulte também Considerações gerais sobre distúrbios da vesícula biliar e dutos biliares.) A colecistite é o problema mais comum provocado pelos cálculos na vesícula biliar. Ela ocorre quando um cálculo bloqueia o duto cístico, que transporta a bile vinda da vesícula biliar. A colecistite é classificada como aguda ou crônica.
Colecistite aguda: começa subitamente, resultando em dor grave e constante no abdômen superior. Pelo menos 95% das pessoas com colecistite aguda apresentam cálculos biliares.
Colecistite crônica: é uma inflamação da vesícula biliar de longa duração. Quase sempre isso é o resultado de cálculos biliares e de crises prévias de colecistite aguda. A colecistite crônica é caracterizada por crises repetidas de dor (cólica biliar) que ocorrem quando os cálculos biliaresbloqueiam, temporariamente, o duto cístico.
No caso da colecistite crônica, a vesícula biliar sofre lesões decorrentes das crises persistentes de inflamação aguda, geralmente provocadas por cálculos biliares, podendo tornar-se pequena, com cicatrizes e paredes espessas. Os cálculos biliares podem bloquear a abertura da vesícula biliar para o duto cístico ou bloquear o próprio duto cístico. 
Colecistite aguda: A dor da colecistite aguda é similar àquela da cólica biliar (dor causada por cálculos biliares), mas é mais intensa e duradoura. A dor pode se tornar insuportável. A maioria das pessoas sente uma dor muito aguda quando o médico pressiona a parte superior direita do abdômen. Respirar profundamente pode agravar a dor. A dor frequentemente se estende para a parte inferior do ombro direito ou para as costas. Enjoos e vômitos são frequentes. Decorridas algumas horas, os músculos abdominais do lado direito podem se tornar rígidos. A febre ocorre em um terço das pessoas com colecistite aguda
Caso se desenvolva icterícia ou eliminação de urina escura e fezes claras, o duto biliar comum provavelmente está bloqueado por um cálculo, provocando acúmulo de bile no fígado (colestase).
A inflamação do pâncreas (pancreatite) pode ocorrer. Ela é causada por um cálculo bloqueando a ampola de Vater (local onde o duto biliar comum e o duto pancreático se unem).
Colecistite crônica: As pessoas com colecistite crônica apresentam crises recorrentes de dor. O abdômen superior, acima da vesícula biliar, fica sensível ao toque. Diferente da colecistite aguda, febre raramente ocorre em pessoas com colecistite crônica. A dor é menos intensa do que a dor da colecistite aguda e não dura por tanto tempo.
A ultrassonografia é a melhor maneira de detectar os cálculos biliares na vesícula. A ultrassonografia também pode detectar líquido ao redor da vesícula biliar ou espessamento da sua parede, que são características típicas da colecistite aguda. 
A colecistografia, outro exame de imagem, é útil quando a colecistite aguda é difícil de diagnosticar. Para esse teste, uma substância radioativa (radionuclídeo) é injetada por via intravenosa. Uma câmera de raios gama detecta a radioatividade fornecida e um computador é usado para produzir uma imagem. Portanto, o movimento do radionuclídeo do fígado para o trato biliar pode ser acompanhado. São obtidas imagens do fígado, dos dutos biliares, da vesícula biliar e da parte superior do intestino delgado. Se o radionuclídeo não preencher a vesícula biliar, o duto cístico está provavelmente bloqueado por um cálculo biliar. A colecistografia também é útil quando os médicos suspeitam de colecistite alitiásica aguda.
São realizados exames hepáticos (exames de sangue) para avaliar a eficiência do funcionamento hepático e se há lesões. Contudo, estes exames não têm a capacidade de confirmar o diagnóstico porque os resultados são geralmente normais ou levemente elevados, a menos que o duto biliar esteja bloqueado.