Metabolismo da Bilirrubina

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Tiago Reis – Med UFMA-ITZ T8 
Metabolismo da Bilirrubina 
Formação e Transporte 
Quando as hemácias envelhecem (média de 120 dias), tornando-se frágeis, elas acabam sendo sequestradas e 
destruídas na polpa vermelha do baço. A hemoglobina liberada é fagocitada pelos macrófagos esplênicos e de outros 
órgãos (chamados em conjunto de sistema reticuloendotelial). A Hb é então dividida em globina e heme. Este ultimo 
é clivado, fornecendo dois produtos principais: 
• Ferro livre, que é transportado no sangue pela transferrina ou incorporado à ferrina dos macrófagos; 
• Protoporfirina, que serve de substrato para a formação de bilirrubina. 
Cerca de 85% da bilirrubina formada é proveniente da Hb, sendo o restante derivado de outras proteínas que contêm 
heme, como, por exemplo, o citocromo P450 e a mioglobina. 
A primeira substancia formada a partir da protoporfina é a biliverdina, que logo é reduzida à bilirrubina livre insolúvel, 
que é liberada dos macrófagos para o plasma. A bilirrubina se combina com a albumina plasmática, sendo transportada 
pela corrente sanguínea. 
A bilirrubina ligada à albumina é camada de bilirrubina indireta ou não conjugada. 
 
Metabolismo Hepático 
O hepatócito desempenha um papel primordial no metabolismo da bilirrubina, e três fases básicas são reconhecidas: 
Captação, Conjugação e Excreção. Dessas etapas, a excreção parece ser a que limita a velocidade do processo, e é a 
mais suscetível quando ocorre dano na célula hepática. 
Captação: A bilirrubina não conjugada ligada à albumina chega ao hepatócito e se dissocia, penetrando a célula e 
ligando-se a proteínas citoplasmáticas. 
Conjugação: A bilirrubina insolúvel precisa ser convertida em um derivado hidrossolúvel, para que possa ser excretada 
do hepatócito pela bile. No citoplasma do hepatócito, a bilirrubina é conjugada com o carboidrato glucoronídeo, 
através da enzima glucoronil-transferase. 
Uma vez conjugada ao glucoronídeo, a bilirrubina passa a ser chamada de bilirrubina direto ou conjugada. 
Excreção para a Bile: Saída da bilirrubina dos hepatócitos para os canalículos biliares. Processo que depende de ATP. 
Por isso, constitui a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina, e é a primeira afetada por distúrbio do hepatócito. 
Qualquer alteração desta etapa significa acúmulo de bilirrubina direta no hepatócito, que então “regurgita” de volta 
para o plasma. 
 
Fase Intestinal 
A Bilirrubina Direta (BD) excretada pelo hepatócito ganha os canalículos, ductulos e ductos biliares, juntamente com 
outros componentes da bile. A bile é secretada e armazenada na vesícula biliar. O destino da bile é ser eliminada na 
luz do duodeno, pela papila de Vater. 
Uma vez no intestino grosso, cerca de 50% da bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio (altamente 
hidrossolúvel) pelas bactérias intestinais no cólon ascendente. 
Uma pequena parte do urobilinogênio é reabsorvida pela mucosa intestinal de volta ao fígado e corrente circulatória 
de onde é excretada pelos rins através da urina em quantidade que não excede 4 mg/dia. Após exposição da urina ao 
ar, o urobilinogênio se oxida em urobilina, enquanto nas fezes, após oxidação, transforma-se em estercobilina, 
contribuindo para as colorações características da urina e das fezes. 
OBS: parte do urobilinogênio que chega ao fígado é excretado novamente na bile. 
Nas situações em que a excreção hepática está aumentada, como na produção exagerada de bilirrubina (hemólise), 
os níveis de urobilinogênio urinários podem subir muito, tornando a urina um pouco mais escura (não tanto como na 
bilirrubinúria!). 
Nas situações em que a secreção hepatobiliar estiver reduzida (hepatite, colestase), ou quando a flora bacteriana 
estiver suprimida (uso de antibióticos), os níveis de urobilinogênio fecais tendem a estar baixos, e as fezes tendem a 
ficar claras (hipocolia ou acolia fecal). 
 
Excreção Renal 
Em condições normais, a bilirrubina não é detectável na urina por métodos convencionais. A BI, em virtude de estar 
fortemente ligada à albumina (e também por ser insolúvel em água), não é filtrada pelo glomérulo normal. 
Já a BD, nas condições em que circula no sangue, é filtrada no glomérulo e acaba aparecendo na urina. Portanto, a 
hiperbilirrubinemia direta acarreta bilirrubinúria... É interessante a capacidade dos sais biliares aumentarem a filtração 
renal de BD. Na síndrome colestática (incapacidade de drenar a bile recém--produzida), o elevado nível plasmático de 
ácidos biliares facilita a excreção de BD pelos rins, provocando intensa bilirrubinúria, quando a urina adquire “cor de 
Coca-Cola” (colúria). 
Tiago Reis – Med UFMA-ITZ T8 
 
Icterícia 
Icterícia é a pigmentação amarelada da pele, da esclerótica e do 
frênulo da língua pela bilirrubina, resultante de níveis elevados 
desta na circulação sistêmica. 
 
 
 
A esclerótica é o local onde mais comumente se identifica um quadro de icterícia. A pigmentação desta estrutura é 
atribuída à sua riqueza em elastina, que possui especial afinidade pela bilirrubina. 
A icterícia deve ser distinguida de outras causas de pigmentação amarela, como a hipercarotenemia, que se deve à 
existência de pigmentos carotenoides na corrente sanguínea, estando associada à coloração amarela da pele, mas não 
das escleróticas! 
 
Classificação 
Os distúrbios do metabolismo da bilirrubina podem ocorrer através de cinco 
mecanismos básicos. 
A doença hepatocelular (hepatite, hepatotoxicidade) interfere com as principais 
fases do metabolismo da bilirrubina: captação, conjugação e excreção. Entretanto, 
como a excreção a fase que limita a velocidade do processo, representa em geral 
o principal distúrbio, fazendo com que a icterícia da hepatite e da 
hepatotoxicidade seja mista, mas predominantemente à custa de BD. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síndrome de Gilbert 
Distúrbio hereditário do metabolismo da bilirrubina mais frequente (7% da 
população caucasiana). Predomina no sexo masculino (3:1) e resulta de uma leve 
deficiência da enzima que realiza a conjugação da BI dentro do hepatócito 
(deficiência na glucoronil-transferase). 
Comporta-se de forma benigna, sem complicações, embora seja crônica, 
caracterizando-se por hiperbilirrubinemia indireta leve e persistente. 
Depois da hemólise, a síndrome de Gilbert é a principal causa de 
hiperbilirrubinemia não conjugada. 
 
Colestase (Síndrome Colestática) 
Colestase é o acumulo de bilirrubina direta e outros componentes da bile (ác. Biliares, colesterol) por um problema 
existente na drenagem biliar intra ou extra-hepático. 
A lesão hepatocelular (ex: hepatite) pode causar colestase intra-hepática por meio do bloqueio da excreção de BD 
pelos hepatócitos. A histopatologia demonstra acúmulo de pigmento biliar nos hepatócitos e células de Kupffer. 
Nos casos de doença do sistema de drenagem biliar intra ou extra-hepático, observa-se dilatação dos canalículos 
biliares entre os hepatócitos, edema e degeneração hepatocitária (por efeito detergente dos ácidos biliares), apoptose 
e alterações nos espaços-porta (proliferação de dúctulos biliares, edema, infiltrado neutrofílico). 
Clinicamente, o paciente apresenta icterícia (forte predomínio da BD) e o restante da síndrome colestática: além da 
icterícia, colúria, acolia fecal, prurido. O prurido tem fisiopatogênese desconhecida, e parece estar relacionado a um 
aumento no tônus opioidoérgico (tanto que melhora com a administração de um antagonista dos receptores opioides, 
o naloxone). 
Laboratorialmente, as enzimas presentes na superfície dos canalículos e dúctulos biliares se elevam na corrente 
sanguínea, pelo efeito detergente dos ácidos biliares. São elas: fosfatase alcalina e gama-GT (gama-glutamil-
transpeptidase). 
Tiago Reis – Med UFMA-ITZ T8 
Colestase Intra-hepática: Incluem as condições em que o hepatócito é incapaz de excretar a bile (hepatite), e aqueles 
em que há algum problema com a drenagem da bile pela arvore biliar dentro do próprio parênquima hepático. 
• Hepatite viral (especialmente a hepatite A aguda); 
• Hepatite tóxicae medicamentosa (principalmente fenotiazinas e estrogênios); 
• Doenças infiltrativas do fígado; 
• Cirrose biliar primária (uma doença autoimune dos dúctulos biliares). 
Colestase Extra-hepática 
Ocorre por obstrução de alguma grande via biliar (principalmente o colédoco). As principais causas de obstrução 
são os cálculos e as neoplasias. A colangite esclerosante é uma doença autoimune que leva a estenoses múltiplas no 
sistema biliar extra e intra-hepático. 
 
Na síndrome de lesão hepatocelular (hepatite aguda), encontramos grande aumento das transaminases (5-20x) e 
pouco aumento da fosfatase alcalina e da gama-GT. 
Já na síndrome de colestase (coledocolitíase, por exemplo) encontramos exatamente o inverso: pouco ou nenhum 
aumento das transaminases (2-3x) e grande aumento da fosfatase alcalina e da gama-GT. 
Dentre as “provas de função hepática”, destacam-se a albumina e o tempo de protrombina (TAP). Estas medem o 
poder de síntese dos hepatócitos; quando gravemente disfuncionantes, sintetizam menos albumina 
(hipoalbuminemia) e menos fatores da coagulação (TAP alargado). 
 
REFERÊNCIAS: 
Medcurso 2018