Farmacologia - Antineoplásicos

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Antineoplásicos I
Nomenclatura:
Tumor - Aumento de Volume (ex. processo inflamatório)
Neoplasia - “Novo crescimento”; aumento no número de células
Câncer - exclusivamente maligna
Neoplasias benignas - Assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados; tendem a
apresentar um crescimento lento; São bem delimitados; Permanecem localizados no sítio de
origem.
Neoplasias malignas (câncer) - São pouco diferenciadas ou completamente indiferenciadas
(anaplásicos); Geralmente crescem mais rápido; invadem tecidos normais adjacentes; formam
metástases.
Neoplasia maligna ou câncer:
Carcinoma: derivam de células epiteliais
Adenocarcinoma: derivam do epitélio glandular
Sarcoma: derivam dos tecidos mesenquimais
Leucemias e linfomas
Genes:
Proto-oncogenes - Genes celulares NORMAIS cujos produtos promovem a proliferação celular.
Oncogenes - Versão mutante ou superexpressão de proto-oncogenes que funcionam de forma
autônoma. Tipos de oncogenes:
● Fatores de crescimento
● Proteínas quinase citoplasmáticas
● Fatores de transcrição
● Ciclinas e CdKs
● Receptores de fatores de crescimento
Genes Supressores tumorais - Inibem a proliferação e a sobrevivência celular.
Quimioterapia
1. Primária
Uso: Câncer avançado; metastático; sem tratamentos locais alternativas
Objetivos: Menor progressão do tumor; Aumento da sobrevida
Passíveis de cura (5 anos sem progressão da doença):
● Adultos: Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, Leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de
testículo.
● Crianças: Leucemia linfoblástica aguda (LLA), Linfoma de Burkitt, tumor de Wilms.
2. Neoadjuvante - Administrada antes da cirurgia, com radioterapia (concomitantemente
ou de modo sequencial)
Uso: Câncer localizado; mais frequente nos tumores de: mama, pulmão de células não
pequenas, laringe, esôfago, bexiga e anal; câncer localizado
Objetivos: Redução do tamanho do tumor (facilitar ressecção); preservação de órgão vitais.
3. Adjuvantes - Administrada após a cirurgia
Objetivos: Reduzir recidiva local e sistêmica; prolongar sobrevida sem doença (tempo sem a
doença voltar) e sobrevida global (total, tempo de vida até a morte).
Uso: Câncer localmente avançado.
Adjuvantes: Quimioterapia, Radioterapia, Terapia hormonal, Imunoterapia, Terapia alvo
molecular - Terapias adjuvantes, como cirurgia e radioterapia, constituem outras modalidades
importantes utilizadas para reduzir o número de células tumorais antes do início da
quimioterapia.
Cinética do ciclo celular e resposta aos quimioterápicos
● Cinética de crescimento tumoral não é exponencial e reduz com o tempo
● Fármacos citotóxicos - Cinética de destruição logarítmica (log kill)
Curva A - curva de crescimento do câncer não tratado.
Curva B - tratamento local curativo(cirurgia e/ou radioterapia) antes da disseminação
metastática da neoplasia maligna
Curva C - tratamento local do tumor primário, seguido imediatamente de quimioterapia sistêmica
administrada em ciclos (setas para baixo) para erradicar células cancerosas metastáticas
remanescentes. Observe que cada ciclo de quimioterapia reduz o número células cancerosas
por uma fração constante(aqui, em cerca de dois"logs",ou aproximadamente 99%)e ocorre
algum crescimento do câncer, na medida em que os tecidos normais têm tempo para se
recuperar entre os ciclos de quimioterapia
Curva D - tratamento local seguido de quimioterapia sistêmica, que falha quando tumor torna-se
resistente aos fármacos utilizados ou quando surgem efeitos tóxicos dos fármacos que são
intoleráveis para o paciente. Observe que, em geral, é necessária a presença de 10 nonos a 10
10 décimos células cancerosas para um tumor setor detectável;por esse motivo, são necessários
múltiplos ciclos de quimioterapia para erradicar o câncer, mesmo quando não há nenhum tumor
remanescente detectável
Em geral, o crescimento de tumores é exponencial, e o tempo de duplicação depende do tipo de
câncer. O modelo de matança celular logarítmica estabelece que a destruição celular causada
pela quimioterapia do câncer é de primeira ordem; ou seja, cada dose de quimioterapia mata
uma fração constante de células. Se o tumor começa com 10¹² células e 99,99% forem
destruídas, permanecerão 10 oitavos células malignas. A próxima dose de quimioterapia matará
99,99% das células remanescentes, e assim por diante.
● Quanto menor o tumor, maior a proporção de células eliminadas com uma determinada
dose.
● Tumores são mais sensíveis à quimioterapia quando apresentam crescimento rápido,
basicamente por estarem progredindo pelo ciclo celular. Essas células metabolicamente
ativas são suscetíveis a fármacos que interferem em crescimento e divisão celulares
(hipótese da mitotoxicidade).
● A quimioterapia para o câncer ser frequentemente tóxica para medula óssea, mucosa
gastrintestinal e folículos pilosos, esses tecidos habitualmente se recuperam
A lesão do DNA é normalmente percebida por moléculas, como p53 (gene supressor tumoral,
que codifica uma fosfoproteína nuclear que desempenha um papel importante no controle
do ciclo celular, no reparo do DNA e na indução da apoptose).
Cânceres que expressam p53 de tipo selvagem, como a maioria de leucemias, linfomas e
cânceres testiculares, são, com frequência, altamente responsivos à quimioterapia. Em
contrapartida, cânceres que adquirem uma mutação em p53, incluindo muitos cânceres de
pâncreas, pulmão e cólon, exibem, com frequência, resposta mínima ou são até mesmo
resistentes aos fármacos que provocam lesão do DNA, porque a apoptose não é deflagrada em
resposta ao dano do DNA.
M - Divisão celular em duas
células-filhas idênticas ocorre
durante a mitose.
G1 - Metabolismo Ativo na
ausência síntese de DNA.
S - Síntese de DNA.
G2 - A célula se prepara para a
mitose.
Fármacos Ciclo-específicos, por
exemplo, podem ser administrados
para atuar ativamente em células
neoplásicas em replicação,
enquanto agentes não
ciclo-específicos podem ser
utilizados para atuar sobre células
neoplásicas quiescentes (que não
estão em replicação).
Poliquimioterapia
Objetivos: Destruir o máximo de células, em diferentes fases do ciclo celular, dentro de uma
faixa tolerável de toxicidade
● Combinar fármacos com diferentes perfis de toxicidade
● Retardar o surgimento da resistência aos agentes individuais
● Intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto possível, para recuperar tecidos normais
(sobretudo medula óssea) e impedir novo crescimento tumoral.
Limitações: Fármacos citotóxicos só atingem um aspecto da biologia tumoral; Toxicidade sobre
células normais que se dividem rapidamente:
● Mielossupressão - fator de estimulação de colônia de granulócitos e eritropoietina
● Dano ao epitélio gastrointestinal
● Náuseas e vômitos graves - profilaxia antiemética
● Perda de pelos/cabelos (alopecia)
● Comprometimento da cicatrização
● Depressão do crescimento em crianças
● Esterilidade
● Teratogenicidade
● Carcinogenicidade: muitos fármacos citotóxicos são mutagênicos; Doses dos
quimioterápicos devem ser ajustadas de acordo com o peso do paciente, superfície
corporal, função renal, função hepática ou monitoramento de níveis plasmáticos.
Outras indicações dos Antineoplásicos - A capacidade imunossupressora dos antineoplásicos
pode ser usada para o tratamento de doenças autoimunes.
● Artrite reumatoide (Metotrexato e ciclofosfamida)
● Psoríase (Metotrexato)
● Anemia falciforme (Hidroxiureia)
● Doença de Crohn (6-Mercaptopurina)
● Transplante de órgãos (Metotrexato e Azatioprina)
Resistência
● Primária ou inerente - Resistência a fármacos na ausência de exposição prévia aos
agentes padrões disponíveis. (ex. mutação no gene p53 - resistência a alguns agentes
antineoplásicos)
● Adquirida - Desenvolve-se em resposta à exposição a determinado agente
antineoplásico. Do ponto de vista experimental, a resistência a fármacos pode ser
bastante específica para um único fármaco e, em geral, baseia-se em uma alteração
específica no aparelho genético de determinada célula tumoral, com amplificação ou
aumento da expressão de um ou mais genes.
Mecanismos de Resistência: Aumento do efluxo dosfármacos (↑ na expressão gene MDR = ↑
expressão da glicoproteína P); Desregulação das proteínas apoptóticas; Ativação insuficiente do
fármaco (p. ex., fluoracil); Aumento na inativação (p. ex., citarabina); Maior concentração da
enzima-alvo (metotrexato); Maior utilização de vias metabólicas alternativas (antimetabólitos);
Aumento no reparo no DNA (agentes alquilantes); Mutações nos alvos, como no gene abl
(imatinibe); Mutações em diversos genes (ex: família Bcl-2, p53, telomerase)
Quimioterápicos - Agentes citotóxicos
Mecanismos Gerais de ação:
1. Formam complexos com o DNA, impedindo sua replicação - Agentes Alquilantes e
Compostos de platina
2. Bloqueiam as vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA - Antimetabólitos
3. Antimitóticos e Inibidores da topoisomerase Derivados de plantas - Alcaloides da vinca,
Taxanos, Etoposídeo, Campotecina
4. Bloqueiam a divisão celular e síntese de RNA - Antibióticos antitumorais
Ciclo-inespecíficos
Tumores com alta taxa de proliferação são mais suscetíveis a tratamentos com agentes
citotóxicos ciclo-específicos; Alguns fármacos ciclo-inespecíficos também são ativos em tumores
de crescimento lento.
1- Agentes Alquilantes (extremamente citotóxicos)
● Dacarbazina (pró fármaco; alquilante não clássico - ativação metabólica no fígado; via
parenteral; tratamento de melanoma maligno, linfoma de hodgkin, sarcoma de tecidos
moles e neuroblastoma; sua principal toxicidade que limita sua dose é a
mielossupressão)
● Mostardas nitrogenadas - Ciclofosfamida (alta biodisponibilidade oral; adm. via oral ou
intravenosa), Ifosfamida
● Nitrosureias (altamente lipossolúveis e têm a capacidade de atravessar a barreira
hematoencefálica, tornando-as efetivas no tratamento de tumores cerebrais; Efeito
cumulativo depressor grave sobre a medula óssea; toxicidade medular mínima; utilizado
no tratamento do carcinoma de células das ilhotas do pâncreas secretor de insulina) -
Lomustina
Mecanismo de ação - Formação de ligações covalentes com grupos nucleofílicos (amina,
hidroxila) de constituintes celulares, principalmente o DNA; Bloqueio da replicação do DNA
Incapacidade de reparo do dano → apoptose.
A alquilação do DNA no interior do núcleo provavelmente representa a principal interação que
leva à morte celular. Entretanto, esses fármacos também reagem quimicamente com grupos
nucleófilos celulares. Embora os agentes alquilantes não sejam específicos do ciclo celular, as
células são mais sensíveis à alquilação nas fases G1 tardia e S do ciclo celular.
Resistência - O mecanismo de resistência adquirida aos agentes alquilantes podem envolver
aumento da capacidade de reparo das lesões do DNA por meio da expressão e atividade
aumentadas das enzimas de reparo do DNA, diminuição do transporte do fármaco alquilante
para dentro da célula e aumento na expressão e na atividade da glutationa e das proteínas
associadas à glutationa, que são necessárias para conjugar o agente alquilante, ou o aumento
na atividade da glutationa S-transferase, que catalisa a conjugação.
Efeitos colaterais - Geralmente associados a dose e ocorrem principalmente nos tecidos de
rápido crescimento, como a medula óssea, o trato gastrointestinal (TGI) e o sistema reprodutor;
náuseas e vômitos; potentes vesicantes e podem causar lesão dos tecidos no local de
administração; toxicidade sistêmica; natureza carcinogênica (risco aumentado de neoplasia
secundárias).
Toxicidade:
● Efeito TGI - Emese aguda (Antieméticos são obrigatoriamente indicados - ondansetrona);
Ulceração oral; Desnudação intestinal.
● Mielossupressão - Trombocitopenia, Anemia, Neutropenia, Leucopenia (É obrigatório o
uso de fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF); Em caso de suspeita de
infecções oportunistas: antibióticos profiláticos; Em caso de trombocitopenia e/ou anemia
é necessária a transfusão de sangue; Imunossupressão humoral e celular (Útil em
doenças autoimunes - AR, Síndrome nefrótica - e transplantes); Infecções oportunistas.
● Alopecia
● Depressão da gametogênese (sobretudo nos homens)
● Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda
● Neurotoxicidade - convulsões e coma.
2- Compostos de platina - Formação de ligações covalentes intra e entre as fitas do DNA
Bloqueio da replicação do DNA Incapacidade de reparo do dano → apoptose.
Mecanismo não completamente compreendido mas acredita-se que seja semelhante ao
mecanismo dos alquilantes; matam as células tumorais em todas as fases do ciclo celular e
ligam-se ao DNA levando a inibição da síntese e da função do DNA. Os análogos de platina
parecem exercer um efeito sinérgico com outros fármacos antineoplásicos, incluindo os agentes
alquilantes, as fluoropirimidinas e os taxanos.
● Cisplatina - Baixa mielotoxicidade, altamente nefrotóxica e causa vômitos muito
graves.
● Carboplatina (segunda geração) - Ambas as cisplatina e a carboplatina possuem
atividade de amplo espectro contra uma variedade de tumores sólidos; derivado da
cisplatina, com menor toxicidade (nefro, neuro e ototoxicidade), náuseas e vômitos -
embora seja mais mielotóxica.
3- Antibióticos citotóxicos - Doxorrubicina e Daunorrubicina (Antraciclinas)
Mecanismo de ação: Intercalação com o DNA e estabilização do complexo
DNA-topoisomerase II → bloqueio da síntese do DNA e RNA; Produção de radicais livres de
semiquinona e radicais livres de oxigênio.
Efeitos Adversos - O efeito adverso mais grave é a cardiotoxicidade dose dependente e
irreversível, resultante da geração de radicais livres e da peroxidação de lipídeos.
Ciclo-específicos
1- Antimetabólitos - Inibem a fase S
● Antagonistas de folato: Metotrexato (excreção renal constitui a principal via de
eliminação, necessita de alteração de dose em pacientes com insuficiência renal)
Mecanismo de ação: Inibe a Di-hidrofolato redutase → Inibição da síntese de purinas,
timidina e dos aminoácidos metionina e serina timidina → Inibição da síntese de DNA, RNA e
proteínas-chaves.
Metotrexato também é usado para tratamento da Psoríase (uso crônico/baixa dose), AR, doença
de Crohn e doença do Enxerto contra o hospedeiro.
● Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil (fluoropirimidina; meia vida curta 10 a 15 minutos;
Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupressão, toxicidade gastrintestinal na
forma de mucosite e diarreia, toxicidade cutânea manifestada pela síndrome da mão e pé
e neurotoxicidade).
● Análogos de purina: Mercaptopurina
Mecanismo de ação: É convertida em monofosfato nucleotídeo ácido 6 - tioinosínico ( T I M P,
falso nucleotídeo) → inibição de várias enzimas envolvidas na síntese das purinas; A forma
monofosfato é metabolizada à forma trifosfato, que pode ser então incorporada ao RNA e ao
DNA → quebras e erros no pareamento.
2- Inibidores da topoisomerase II (enzima responsável por reduzir o estresse torcional no DNA
durante a replicação) - Inibem fases S/G2
● Etoposídeo
Mecanismo de ação: Inibe topoisomerase II → quebra das fitas do DNA → parada no ciclo
nas fases S e G2 → apoptose
Usos: câncer de pulmão, linfomas, câncer gástrico.
3- Antibióticos citotóxicos - inibem fase G2/M
● Bleomicina são antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal → geração de radicais
superóxido e/ou hidroxila → fragmentação do DNA
Vantagem: mielossupressão leve
Efeito mais grave: fibrose pulmonar
4- Antimitóticos - inibem fase M
Alcalóides da vinca:
● Vincristina (atividade mielossupressora muito leve, mas é neurotóxico e comumente
causa parestesias - alterações sensoriais)
● Vimblastina - menos neurotóxica, mas causa leucopenia.
Mecanismo de ação: Se ligam à tubulina, impedindo a polimerização dos microtúbulos →
inibem a formação do fuso mitótico. Inibem outras atividades celulares que requerem o
funcionamento microtubular, como a fagocitose de leucócitos e a quimiotaxia, bem como o
transporte axonal em neurônios → neurotoxicidade
Taxanos
● Paclitaxel
● Docetaxel
● Cabazitaxel
Mecanismo de ação: Estabilizam os microtúbulos na forma polimerizada → apoptose
Efeitos adversos: mielossupressão e neurotoxicidade cumulativa.
AntineoplásicosII
Terapias Alvo molecular - Podem pertencer a 2 classes:
● Anticorpos monoclonais (mab’s) - Altamente específicos; t1/2 longa; Administrados em
combinação; Ativar resposta imune do paciente ou inativar fatores de crescimento ou
inativar os receptores para fatores de crescimento
● Moléculas de baixo peso molecular (inibidores enzimáticos) - Inhibidores de tirosina
quinase (tinib’s)
1. Inibidores da quinase Bcr/Abl (oncogene resultante da translocação cromossômica em que
proto-oncogene ABL, situado no cromossomo 9, é transferido para o cromossomo 22, na região
chamada BCR, criando o BCR-ABL).
Mecanismo de ação: Inibidores seletivos das proteínas da família da tirosina quinase, incluindo
a proteína bcr/abl e o receptor c-Kit. Inibe a proliferação e induz a apoptose.
A proteína quinase bcr-abl ativa vias de transdução envolvidas na proliferação e sobrevivência
celular; A mutação BCR-ABL está associada à Leucemia Mieloide Crônica (LMC).
● Imatinibe (VO)
● Dasatinibe (VO)
● Nilotinib
Toxicidade: TGI (Diarreia, náusea e vômito); Retenção de fluidos (Edema); Hepatotoxicidade;
Mielossupressão.
Resistência: Mutação na BCR-ABL; aumento de glicoproteína P
2. Inibidores EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
● Erlotinibe (VO)
● Gefitinibe
● Cetuximabe (IV)
● Panitumumabe
Toxicidade: Efeitos dermatológicos (Pele seca, rash cutâneo, prurido); edito TGI (diarréia,
náusea e vômito); doença pulmonar intersticial.
Resistência: Mutação no EGFR
3. Inibidores do HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor-type 2)
● Trastuzumabe (IV)
● Lapatinibe (VO)
4. Inibidores do BRAF e MEK
● Dabrafenibe (VO)
5. Inibidores do VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors)
● Bevacizumabe (IV)
● Sunitinibe (VO)
● Sorafenibe
● Lenalidomida
6. inibidores do checkpoint imunológico
● Anti-CTLA-4 (IV)
● Inibidor PDL-1 (IV)
● Ipilimumabe - anti-CTLA4
● Nivolumabe - anti-PD-1 (célula programadora de morte 1)
Reativação do sistema imunológico pela imunoterapia
As células tumorais expressam a proteína PD-L1 em suas superfícies. PD-L1 liga-se aos
receptores PD-1 (programmed cell death 1) na superfície das células T imunológicas, o que
causa a inativação destas células e consequente falha no reconhecimento e destruição das
células tumorais. O anticorpo Nivolumab previne essa interação e, portanto, reativa as células T
para destruir células tumorais.
As células T também podem ser ativadas através de interações com outro tipo de célula imune,
as células dendríticas, entre as proteínas CD28 e B7, e TCR e MHC. A proteína CTLA 4
(Cytotoxic T Lymphocyte Associated Protein 4) do linfócito T interage com a proteína B7 das
células dendríticas para bloquear a sua interação com CD28, impedindo a ativação dos linfócitos
T. O anticorpo Ipilimumab bloqueia a CTLA4, reativando as células T para haver destruição das
células tumorais.
Efeitos adversos - Parecidos com sintomas de doenças autoimunes: Diarréia, fadiga, prurido,
rash e psoríase. Pode haver resistência via aumento de receptores CTLA-4 ou via outros
mecanismos de imunossupressão.
Inibidores BCR-ABL, EGFR, HER2, BRAF e MEK - Possuem efeito final de inibição do
crescimento, proliferação e sobrevivência celular.
Inibidores VEGF - Efeito final sobre a suplementação de sangue (oxigênio, nutrientes -
micrometástases não conseguem se estabelecer).
Checkpoint imunológico - Atuam restaurando a capacidade dos linfócitos T de detectar células
cancerígenas.