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Fisiopatologia da litíase biliar • A função da vesícula biliar é armazenar a bile, líquido produzido pelo fígado que atua na digestão de gorduras no intestino, emulsificando gordura que ingerimos para facilitar a absorção. A bile é formada pela mistura de várias substâncias, entre elas o colesterol, responsável pela imensa maioria da formação de cálculos (pedras), que podem impedir o fluxo da bile para o intestino e causar uma inflamação chamada colecistite. • A vesícula é a sede predominante dos cálculos biliares. A litíase dos canais biliares resulta, geralmente, da migração a partir da vesícula. Menos frequentemente, os cálculos podem se formar nos próprios canais, quando há infecção ou estase biliar. • A litíase biliar é condição altamente prevalente nos países ocidentais, onde 10 a 15% da população adulta abriga cálculos no interior da vesícula. Apresenta elevada prevalência familiar, provavelmente por influência genética, mas os fatores ambientais também são responsáveis pela formação dos cálculos. Raramente é observada em crianças e adolescentes, sendo mais frequente em mulheres a partir da 5ª década de vida, aumentado progressivamente com a idade. • Os cálculos de colesterol são três vezes mais frequentes na obesidade acentuada. Fatores modificáveis e não modificáveis ÉRICA LUANA – MED XI – UNIRV – 5ºP - FISIOPATOLOGIA • Os sais biliares são detergentes – capazes de solubilizar moléculas insolúveis (gordura) em água, como o colesterol, lecitina e bilirrubina não conjugada • A secreção dessa bile pelo fígado não é a única condição necessária para formar cáculos, já que + 50% dos indivíduos normais secretam bile supersaturada em colesterol (bile litogênica) após uma noite de jejum Conteúdo da bile: • 70% SAIS biliares e ÁCIDOS biliares • 10% colesterol • 5% fosfolipídeos • 5% proteínas • 1% bilirrubina O sal biliar possui colesterol, porção hidrofóbica, hidrofílica que se liga ao H+ Principais fatores: • Redução da motilidade da vesícula que leva a estase biliar, provendo discinesia da parede da vesícula, deixando mais relaxada • Alteração da composição da bili, tendo as vezes mais colesterol, ou ácido. Isso facilita a formação de cálculo • O excesso de muco gruda nas células biliar podendo causar estase biliar Causas: • Excesso de absorção de água na bile, isso concentra o liquido • Excesso de absorção de bile, isso faz com que tenha precipitações • Excesso de colesterol, ou seja, diminui a capacidade de emulsificação e de solução da gordura • Inflamação de epitélio, fazendo com que a vesícula diminua a motilidade ❖ Caminho que a bile percorre até chegar no intestino: a bile sai do fígado através dos dutos hepáticos, que se unem, formando o duto hepático comum D une-se ao ducto cístico D forma o duto biliar comum D esse desemboca no intestino delgado pelo esfíncter de Oddi ❖ Durante o repouso ou jejum a bile que sai do fígado fica armazenado na vesícula biliar, e durante a digestão chega até o intestino ❖ Cerca de metade da bile secretada entre as refeições é conduzida diretamente ao intestino delgado pelo duto biliar comum, o restante é desviado pelo duto cístico para ser armazenado na vesícula biliar ❖ Na vesícula biliar, cerca de 90% da água contida na bile é absorvida pela corrente sanguínea, tornando o restante da bile muito concentrado. Quando os alimentos chegam ao intestino delgado, um conjunto de sinais hormonais e nervosos desencadeia a contração da vesícula biliar e o relaxamento e a abertura do esfíncter de Oddi. A bile flui, então, da vesícula biliar para o intestino delgado, onde se mistura com o conteúdo alimentar, dando início às suas funções digestivas. ❖ Quando a bile percorre o intestino delgado, cerca de 90% dos sais biliares são reabsorvidos pela corrente sanguínea através da parede do segmento mais distal do intestino delgado. O fígado extrai os sais biliares do sangue e lança-os novamente para a bile. Os sais biliares realizam esse ciclo cerca de 10 a 12 vezes por dia. Cada vez que o fazem, perdem-se pequenas quantidades de sais biliares que não são absorvidos, sendo enviados para o intestino grosso, onde são decompostos pelas bactérias. Alguma quantidade de sais biliares é reabsorvida no intestino grosso. O restante é excretado nas fezes. Maioria das vezes as pedras são formadas dentro da vesícula, mas pode se movimentar Secreção hepática de colesterol e formação de cálculos biliares ▪ Os sais biliares são formados nas células hepáticas a partir do colesterol do plasma sanguíneo. No processo de secreção dos sais biliares, cerca de 1 a 2 gramas de colesterol são removidos do plasma sanguíneo e secretados na bile a cada dia. ▪ O colesterol é quase completamente insolúvel em água pura, mas os sais biliares e a lecitina na bile se combinam fisicamente com o colesterol para formar micelas ultramicroscópicas na forma de uma solução coloidal. Quando a bile fica concentrada na vesícula biliar, os sais biliares e a lecitina ficam concentrados junto com o colesterol, que mantém o colesterol em solução. ▪ Em condições anormais, o colesterol pode precipitar na vesícula biliar, resultando na formação de cálculos biliares de colesterol. A quantidade de colesterol na bile é determinada em parte pela quantidade de gordura que a pessoa ingere, porque as células do fígado sintetizam o colesterol como um dos produtos do metabolismo da gordura no corpo. Por esse motivo, as pessoas que seguiram uma dieta rica em gordura por um período de anos estão propensas ao desenvolvimento de cálculos biliares. ▪ A inflamação do epitélio da vesícula biliar, frequentemente resultante de infecção crônica de baixo grau, também pode alterar as características de absorção da mucosa da vesícula biliar, às vezes permitindo a absorção excessiva de água e sais biliares, mas deixando para trás o colesterol na bexiga em concentrações progressivamente maiores. Em seguida, o colesterol começa a precipitar, primeiro formando muitos pequenos cristais de colesterol na superfície da mucosa inflamada, mas depois evoluindo para grandes cálculos biliares. • É caracterizada por aumento do colesterol ou de bilirrubinato de cálcio (cálculos pigmentares) acima da sua solubilidade • Grande maioria das vezes as doenças litíases são por calculo de colesterol 1. Supersaturação 2. Não tem sal/ácido/fosfolipídios suficientes (não consegue solubilizar, levando a precipitação do colesterol) 3. Estase na vesícula (precipita e forma pedrinhas) ❖ O excesso de colesterol supersatura a bile D quanto mais colesterol, mais dificuldade as micelas vão ter de dissolver ele, e isso acontece também quando não tem sal biliar suficiente D quanto menos sal biliar, mais sobra colesterol ❖ Isso promove uma estase da parede da vesícula biliar, deixando-a cheia de gordura. Com isso fica mais difícil a contração e facilita a precipitação das micelas sólidas, grudando uma na outra e forma a pedra ❖ O bicarbonato de cálcio com o colesterol faz com que consiga enxergar a pedra no raio X (radiopaco) Moléculas de esterol hidrofóbicas são secretadas na bile por meio de hemitransportes dependentes de ATP localizados na membrana hepatocanalicular do hepatócito → Na bile hepática, colesterol é solubilizado em micelas e vesículas, que são compostas de ácido biliar e fosfatidilcolina → Se aumentar a concentração de colesterol ou reduzir a concentração de sal biliar e/ou reduzir a concentração de fosfatidilcolina → Colesterol não pode mais ser totalmente absorvidos por micelas mistas → Bile supersaturada → Vesículas instáveis (“cristas líquidas”) ricas em colesterol → Agregação em vesículas multilamelares → Precipitação de cristais sólidos de colesterol • Aumento de progesterona →Gravidez • Perda ponderal importante • Nutrição parenteral total (NPT): não há estimulo da deita que faz com que haja contração da vesícula, levando ao repouso intestinal Proteína G: • É acoplada a membrana celular • Possuem diversas funções, a maior parte em percepção sensorial como olfato, paladar e visão, mas adicionalmente cumprem outras múltiplas funções em todo o organismo • Apresenta subunidade alfa (GDP), beta e gama e sítio de união (amino) D São alvos de muitos fármacos e por isso sua importância • A porção intracelular como propagadora de sinal e substratos para fosforilação de proteínas quinases • A porção de amina funciona como sítios de união a ligantes • A ligação do ligante ao sítio produz uma cadeia de reações como a ativação da subunidade alfa, que fosforila o GDP para transformá-lo em GTP, que por sua vez libera o complexo de subunidades beta e gama • O complexo de subunidades beta e gama livre vai desencadear efeitos na membrana citoplasmática, principalmente sobre os canais iônicos, como canal de K+ Ca+2 • A subunidade alfa, agora com GTP D Aumenta/Reduz AC D Ativando/Inibindo o AMPc D Efeito final sobre: atividade nervosa; Contração de músculo liso; Atividade cardíaca; Função hormonal; Atividade opioide Excesso de colesterol se acumula nas células musculares lisas da parede da vesícula biliar Enrijecimento das membranas celulares Desacoplamento da transdução do sinal mediado pela proteína G Diminuição da contração da vesícula biliar • O desacoplamento da Proteína G facilita a hipomotilidade da vesícula ❖ Essas vesículas que estão dentro da vesícula biliar (se formam por excesso de colesterol ou por redução de ácido biliar) → Vesículas unilamelares → Se agrupam em várias micelas e formam vesículas multilamelares → Essa vesículas sofrem um processo de cristalização e nucleação, como se fosse deixa-las de maneira mais palpável → Hipersecreção de mucina, que faz com que a parede da vesícula fique enrijecida e promove o desacoplamento da Proteína G, dificultando a mobilidade dessa vesícula → Tudo isso facilita a formação da pedra • Hemólise crônica D Aumento da concentração de bilirrubina na bile • Perda de sal biliar leva a: aumento da absorção colônica, da circulação enterohepática e da concentração biliar de bilirrubina ❖ Ressecção ileal: no íleo terminal quase 90% da bile é absorvida, então quando não tem esse ocorre uma perda do sal biliar ❖ Doença de Crohn: provoca uma ileíte regional ❖ Cirrose hepática ➢ O excesso de bilirrubina se junto ao cálcio, e então os bilirrubinato de cálcio grudam um no outro e faz com que tenha o cálculo pigmentar • Formados principalmente sais de cálcio de bilirrubina não-conjugada • Formam-se na vesícula biliar • Anemia falciforme, a esferocitose hereditária e a beta-talassemia • Cirrose com hipertensão portal • Formada principalmente na via biliar principal ou nos ductos biliares intra-hepáticas em casos de estenose biliar ou malformações • Lama biliar ou cálculos relacionados a drogas → Precipitação de metabólitos na bile de medicamentos como ceftriaxone • Hiperinsulinemia: quantidade de insulina no sangue é superior à considerada normal entre os não diabéticos → Aumento da captação e secreção de colesterol → Hipossecreção de sais biliares • Baixa ingesta de fibras na dieta D Prolonga os tempos de trânsito intestinal D Bactérias intestinais aumentam a síntese do ácido desoxicólico biliar hidrofóbico litogênico • Colicistite aguda • Colédoco colitiase • Colelitíase • Pancreatite litiásica
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