Imunidade Inata

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Imunidad� Inat�
Fonte: Imunologia Celular e Molecular - Abbas
INTRODUÇÃO
O sistema imune inato, consiste em muitos tipos celulares e moléculas
solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem microrganismos de
entrarem e estabelecerem infecções. Se os microrganismos se estabelecerem, as
respostas imunes inatas fornecem a defesa inicial, antes que as respostas imunes
adaptativas possam se desenvolver.
FUNÇÕES E REAÇÕES DAS RESPOSTAS IMUNES INATAS
A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem
contra microrganismos e lesões teciduais.
• A imunidade inata é a resposta inicial aos microrganismos que previne, controla ou
elimina a infecção do hospedeiro por muitos patógenos. As respostas imunes inatas
a esses microrganismos podem manter a infecção sob controle até que as
respostas imunes adaptativas mais especializadas sejam ativadas.
• Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo
de reparo tecidual. Esses mecanismos reconhecem e respondem às moléculas do
hospedeiro que são produzidas pelas, ou liberadas, ou acumuladas em células
mortas do hospedeiro, estressadas e danificadas. A lesão que inicia essas
respostas inatas pode ocorrer no contexto de infecção e célula estéril e dano
tecidual na ausência de infecção.
• A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a
natureza das respostas adaptativas para torná-las otimamente efetivas contra
diferentes tipos de microrganismos. Assim, a imunidade inata não atua somente em
funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o
sistema imune adaptativo para responder.
Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protegem
contra microrganismos são a defesa inflamatória e a antiviral. A inflamação é o
processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para
os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes
agressores. A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou
mortas e aos acúmulos de substâncias anormais nas células e nos tecidos. A
defesa antiviral consiste em alterações nas células que previnem a replicação viral e
aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando, assim, os
reservatórios de infecção viral.
Em adição à inflamação ativa e resposta antiviral às infecções, o sistema
imune inato inclui defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais tais como a pele
e cobertura dos tratos gastrintestinal e respiratório, que atuam todo o tempo para
bloquear a entrada microbiana.
De forma geral, a imunidade inata é uma resposta imediata, já que não
requer exposição anterior ao patógeno. Após a exposição repetida ao mesmo
micro-organismo, a resposta é igual a primeira exposição, pois não geral memória
imunológica. Não forma uma reação contra as própria células em indivíduos
saudáveis e tem especificidade limitada.
RECONHECIMENTO NA IMUNIDADE INATA
O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são produzidas
pelos patógenos microbianos. As substâncias microbianas que estimulam a
imunidade inata frequentemente são compartilhadas por classes de microrganismos
e são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Essas
estruturas incluem ácidos nucleicos que são exclusivos dos microrganismos, tais
como RNA de fita dupla encontrado em vírus em replicação e sequências de DNA
CpG não metiladas encontradas em bactérias; características de proteínas que são
encontradas em microrganismos, tais como iniciação por N-formilmetionina, que é
típica de proteínas bacterianas; e lipídios complexos e carboidratos que são
sintetizados pelos microrganismos, mas não por células de mamíferos, tais como
lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias Gram-negativas, ácido lipoteicóico em
bactérias Gram-positivas e oligossacarídeos com resíduos de manose terminal
encontrados em glicoproteínas de microrganismos, mas não em glicoproteínas de
mamíferos.
O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são
produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são
chamadas de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Os DAMPs
podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas
eles também podem indicar lesão estéril às células causada por qualquer das
inúmeras razões, tais como toxinas químicas, queimaduras, trauma ou redução no
suprimento sanguíneo. Os DAMPs geralmente não são liberados de células que
estão em processo de apoptose.
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em
diferentes localizações nas células, e moléculas solúveis no sangue e secreções
mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. As moléculas de reconhecimento
associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por fagócitos
(primariamente macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, células epiteliais que
formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo e muitos
outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos.
Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano
frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão, que
são expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos
celulares, todos sendo localizações onde os microrganismos podem estar
presentes. Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a
célula se ligam aos PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que
promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais
eles são expressos.
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO ASSOCIADOS À CÉLULA E
SENSORES DA IMUNIDADE INATA
Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de
transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares, incluindo a
produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos
microrganismos.
RECEPTORES DO TIPO TOLL
Os receptores do tipo Toll (TLRs) são uma família conservada
evolucionariamente de receptores de reconhecimento de padrão em muitos tipos
celulares que reconhecem produtos de uma grande variedade de microrganismos,
assim como moléculas expressas ou liberadas por células estressadas ou em
processo de morte.
Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais, de tipo I, de membrana que
contêm repetições ricas em leucina flanqueadas por locais ricos em cisteína em
suas regiões extracelulares, que estão envolvidas na ligação ao ligante, e um
domínio de homologia do receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas,
que é essencial para a sinalização.
Os TLRs de mamíferos estão envolvidos em respostas a uma grande
variedade de moléculas que são expressas pelos microrganismos, mas não por
células saudáveis de mamíferos. Os TLRs também estão envolvidos na resposta a
moléculas endógenas cuja expressão ou localização indicam dano celular.
As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos
módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligam
diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs.
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas
intracelulares e são, então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes
localizações celulares.
O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de
várias vias de sinalização e, por fim, nos fatores de transcrição, que induzem a
expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e
antivirais.
Na detecção dos PAMPs e DAMPs no citoplasma por receptores citosólicos,
temos a formação de inflamossomos que gera as formas ativas das citocinas
inflamatórias IL-1β e IL-18, levando a inflamação.
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE INATO
Barreiras Epiteliais
As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os
microrganismos no meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células
epiteliais produzem agentes químicos antimicrobianos que impedema entrada dos
microrganismos. As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro
mamífero são a pele e as superfícies mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório
e geniturinário. Essas interfaces são recobertas por camadas contínuas de células
epiteliais especializadas que atendem a muitas funções fisiológicas, incluindo a
prevenção da entrada de microrganismos. A perda da integridade destas camadas
epiteliais pelo trauma ou outras razões predispõe um indivíduo às infecções.
A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. As células
epiteliais formam junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos
microrganismos entre as células. A camada externa de queratina, que se acumula à
medida que os queratinócitos da superfície da pele morrem, serve para bloquear a
penetração microbiana em camadas mais profundas da epiderme. O muco, uma
secreção viscosa contendo glicoproteínas chamadas de mucinas, é produzido pelas
células respiratórias, gastrintestinais e urogenitais e prejudica fisicamente a invasão
microbiana.
Barreiras Químicas
As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídeos que
têm propriedades antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de
peptídeos antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas.
• Defensinas são pequenos peptídeos catiônicos, que contêm ambas as regiões
catiônica e hidrofóbica e três pontes dissulfeto intracadeias. Duas famílias de
defensinas humanas, denominadas α e β, são diferenciadas pela localização destas
pontes. As defensinas são produzidas pelas células epiteliais das superfícies
mucosas e pelos leucócitos contendo grânulos, incluindo neutrófilos, células natural
killer e linfócitos T citotóxicos. As defensinas matam os microrganismos por uma
variedade de mecanismos, muitos dos quais dependem de suas habilidades em se
inserir e romper funções das membranas microbianas.
• Catelicidina é produzida pelos neutrófilos e pelas células da barreira epitelial da
pele, trato gastrointestinal e trato respiratório. As catelicidinas ativas protegem
contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma
grande variedade de microrganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e
outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos. O
fragmento Cterminal, chamado de LL-37, pode se ligar e neutralizar o LPS, um
componente tóxico da parede externa de bactérias Gram-negativas.
Barreira Biológica
A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T
intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente
encontrados. Uma característica comum destas células T é a diversidade limitada
de seus receptores de antígenos quando comparados à maioria das células T no
sistema imune adaptativo. Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam
um pequeno número de estruturas microbianas comumente encontradas. Os
linfócitos intraepiteliais podem atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas,
ativando fagócitos e matando células infectadas.
Fagócitos
Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente
macrófagos e neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que
rompem as barreiras epiteliais. O papel essencial que os fagócitos desempenham
na defesa imune inata contra microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de
bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com baixas contagens de
neutrófilos sanguíneos atribuídas a câncer na medula óssea ou quimioterapia e
naqueles com deficiências herdadas em funções dos fagócitos.
Células Dendríticas
As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores
na imunidade inata. Em razão da sua localização e morfologia, essas células são
preparadas para detectar microrganismos invasores. Além disso, as células
dendríticas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de
reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis
sensores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo.
As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as
respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas
respostas imunes inatas aos microrganismos. Essa capacidade reflete a habilidade
das células dendríticas em captar os antígenos protéicos microbianos, transportá-los
para os linfonodos onde as células T imaturas se localizam e apresentar os
antígenos protéicos em uma forma na qual as células T possam reconhecer.
As células dendríticas clássicas são as mais numerosas e capturam
antígenos nos epitélios. As células dendríticas plasmocitóides capturam antígenos
no sangue e produzem citocinas antivirais.
Neutrófilos
Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares,
constituem a população mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes
e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.
O citoplasma contém grânulos de dois tipos. A maioria, chamada de grânulos
específicos, é preenchida com enzimas tais como lisozima, colagenase e elastase.
O restante dos grânulos dos neutrófilos, denominados grânulos aurofílicos, consiste
em lisossomas que contêm enzimas e outras substâncias microbicidas, incluindo
defensinas e catelicidinas.
Os neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de precursores que
também dão origem a fagócitos mononucleares. A produção dos neutrófilos é
estimulada pelo fator estimulador de colônias (G-CSF).
Possuem grânulos específicos: lisozima, colagenase e elastase, e grânulos
azurófilos: peptídeos antimicrobianos.
CÉLULAS NK
As células natural killer (NK), que desempenham importantes papéis nas
respostas imunes inatas principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O
termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células
infectadas, similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T
citotóxicos (CTLs), e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se
desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural).
As células NK constituem 5% a 15% das células mononucleares no sangue e
no baço. As células NK no sangue surgem como grandes linfócitos com numerosos
grânulos citoplasmáticos. Assim como com todas as ILCs, as células NK não
expressam diversos receptores de antígenos clonalmente distribuídos e típicos das
células B e T. Em vez disso, elas utilizam receptores que codificam DNA (discutidos
mais adiante) para distinguir células infectadas com patógeno das células
saudáveis.
As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e
produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruir microrganismos fagocitados.
Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de
outras proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das células
alvo. As granzimas são enzimas que iniciam uma sequência de eventos de
sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose. Com a morte das
células infectadas com vírus e bactérias intracelulares, as células NK eliminam os
reservatórios de infecção.
As células NK distinguem as células infectadas e infectadas das células
saudáveis, e a função da célula NK é regulada pelo balanço entre sinais que são
gerados a partir de receptores ativadores e receptores inibidores, que reconhecem
moléculas na superfície de outras células e geram sinais ativadores e inibidores que
promovem ou inibem respostas NK. Em geral, os receptores ativadores reconhecem
ligantes nas células infectadas ou danificadas, que precisam ser eliminados, e os
receptores inibitórios reconhecem células normais saudáveis, que necessitam ser
preservadas.