questões hemostasia

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Questionário Sistema de coagulação (hemostasia)
Atividade 1: Morfofuncional 305
Questão 01. O que é hemostasia? Cite os estágios e explique o processo de hemostasia primária.
	 Hemostasia é uma série complexa de fenômenos biológicos que ocorrem em uma imediata resposta à lesão de um vaso sanguíneo com objetivo de deter a hemorragia. O mecanismo hemostático ocorrem em 3 etapas: hemostasia primária, coagulação, fibrinólise.
	Lesão vascular (trombogênica) Plaqueta liga ao endotélio (adesão) Crescimento de Trombo ( agregação plaquetária)
1. Adesão: plaqueta-parede vascular
a) Plaqueta liga-se ao FvW através da GPIbexpõe a GPIIb-IIIa a qual se liga ao Fvw permitindo o processo de adesão
2. Agregação: plaqueta-plaqueta (crescimento do trombo se dá graças a essa etapa)
a) Receptor de agregação: GPIIb-IIIa
b) O FvW e o fibrinogênio irão promover a agregação plaquetária ao favorecerem pontes entre as plaquetas adjacentes pela ligação com a GPIIb-IIIa
3. Liberação: ativação plaquetária e liberação de grânulos
a) A ativação plaquetária depende de agonistas de receptor desencadiando a liberação de seus grânulos e síntese de novos agonistas, ampliando o fenômeno da ativação
	O receptor ativado por um agonista associa-se a proteína G ativa fosfolipases a qual hidrolisa o fosfatidil inosetol da membrana plaquetária, gerando compostos lipídicos que funcionam como 2° mensageiro A partir daí podem gerar 2 caminhos:
I. Diacilglicerol ativa a Proteína Quinase C muda a conformação do receptor GPIIb-IIIa, tornando possível a ligação com o fibrinogênio (agregação plaquetária)
II. Inositol-trifosfatoliga-se ao sistema tubular denso plaquetário promovendo a mobilização do Calcio intracelular
IIa. O Calcio leva a ativação do sistema contrátil actina-miosina, transmutando a célula plaquetária de uma forma discoide para um formato esférico, permitindo a liberação de seus grânulos
IIb. O Calcio leva a ativação da Fosfolipase A2, fazendo com que haja a liberação do ácido araquidônico da membrana fosfolipidica plaquetária, que através da ação da ciclooxigenase, fará sua conversão em endoperóxidos, o qual pela ação da tromboxano sintáse irá se converter em Tromboxano A2
	
Questão 02. Explique a hemostasia secundária e diferencie a via intrínseca e extrínseca. Explique como ocorre a regulação hemostática.
Cascata de Coagulação
· Plaquetas: membrana rica em fosfolipídios de carga negativa, serve para a ocorrência de uma serie de reações que envolvem fatores vitamina K dependentes (X,VII, IX, X) e seus cofatores (V, VIII).
· O FT é uma glicoproteína presente nas células endoteliais expressas em caso de dano vascular. Esse funciona como receptor do Fator VII circulante.
· Complexos Xase extrínseca (VIIa, TF, PL[fosfolipídios], Ca2=) e Xase intrínseca (IXa, VIIIa, PL, Ca2=) gerando Xa
· Complexos Protrombinase (Xa, Va, PL, Ca2=), gerando trombina
· A via inicial, ou Xase extrínseca, é rapidamente inativada pelo inibidor da via do cofator tecidual (TFPI), que forma um complexo quaternário com VIIa, TF e Xa. A geração ulterior de trombina passa agora a ser dependente da via intrínseca.
· Passo a Passo
· O Fator VII liga-se ao FT (único iniciador da geração de trombina e formação de fibrina), ativando-se (VIIa)
· O FT e o VIIa, em uma membrana fosfolipídica na presença de Ca2+, forma o Complexo Tenase Extrínseco, que catalisa a ativação do Fator IX e X.
· O Xa interage com o cofator Va em uma superfície fosfolipídica na presença de Ca2+, formando o Complexo Protrombinase, o qual cliva a molécula de Protrombina (II)[molécula instável, sintetizada continuamente no fígado e dependente da vitamina K para sua ativação], gerando a Trombina (insuficiente para consolidar a hemostasia, mas suficiente para promover a ativação de plaquetas, dos cofatores V e VIII e do Fator XI). A via inicial, ou Xase extrínseca, é rapidamente inativada pelo inibidor da via do cofator tecidual (TFPI), que forma um complexo quaternário com VIIa, TF e Xa. A geração ulterior de trombina passa agora a ser dependente da via intrínseca.
· O Fator XIa ativa o IX (Aparentemente o Fator XI não tem papel na iniciação fisiológica da coagulação, tendo um papel suplementar na ativação do fator IX que pode ser importante em locais de traumatismo relevante e no campo cirúrgico). IXa interage com o cofator VIIIa em uma superfície fosfolipídica na presença de Ca2+ formando o Complexo Tenase Intrínseco, que converte o fator X em Xa ( de forma mais forte que FT-VIIa), amplificando o processo de geração de trombina o qual converterá Fibrinogênio (I) [formado no fígado] em Fibrina
· Trombina cliva Fibrinogênio em Fibrina os quais liberam fibrinopeptídeos A e B e se polmerizam ficando frouxxos e insolúveis, e o Fator XIII ativado pela própria trombina e pelo Ca2=, estabilizará o coágulo de fibrina na etapa final da coagulação. 
Mecanismos Reguladores de Geração de Trombina
	Anticoagulantes naturais: inibem uma série de fatores impedindo a geração excessiva de trombina e fibrina e consequentemente a oclusão vascular
· Inibidor da Via do Fator Tecidual (TFPI)
· Produzido pelas células endoteliais e presente no plasma das plaquetas, acumulado no sítio da lesão.
· Inibição do Xa e do complexo VIIa-FT, pela formação do complexo quaternário
· Proteína C e S
· Proteínas vitamina K dependentes. 
· A síntese da proteína C ocorre no fígado e da proteína S no fígado, células endoteliais, megacariócitos, células de Leydig, osteoblastos
· Trombina participa da ativação da proteína C
· Trombina + Trombomodulina na superfícir da célula endotelial- A trombila nesse complexo, perde sua capacidade de clivar o fibrinogênio e ativar as plaquetas e os fatores V e VIII.
· A proteína C liga-se a célula endotelial pelo receptor EPCR onde será ativado pelo Complexo Trombina-Trombomodulina, sendo capaz, agora, de inativar os fatores Va e VIIIa (via proteólise)
OBS: O Fator V pode assumir atividade anticoagulante ao atuar sinergicamente com a proteína S como cofator da PCa na inativação do VIIIa
OBS: Além disso, a proteína C ativada estimula a fibrinólise.
· Antitrombina (AT)
· Glicosaminoglicanos(membrana da célula endotelial- ex: heparina) + AT é capaz de inibir a Trombina (Fator IIa), IXa, Xa, XIa, XIIa, a calicreína plasmática e o cininogênio. Além disso, neutraaliza a ação do VIIa se este estiver ligado ao FT.
Questão 03. Explique quais são os diagnósticos que podem afetar a hemostasia.
a) Alterações congênitas: 
	A doença de von Willebrand: O distúrbio afeta basicamente o componente primário da hemostasia, pelo prejuízo à adesão plaquetária. Na maioria das vezes é do tipo brando, manifestando-se apenas pelo aumento da hemorragia imediatamente após procedimentos invasivos, como a extração dentária. A depleção do fator VIII ocorre pelo aumento da sua degradação enzimática, mas não a ponto de causar hemorragia por distúrbio da hemostasia secundária.vNa dvW Tipo 1, responsável por 80% dos casos, há uma redução leve a moderada nos níveis plasmáticos do fator (50% de atividade ou 0,5 mg/dl). Na dvW Tipo 2, os níveis plasmáticos são normais, porém, há um defeito qualitativo do fator ou no tamanho dos multímeros. A doença pode ser dividida em Tipo 2A, que apresenta deficiência dos multímeros de peso alto e intermediário, ou Tipo 2B, no qual somente os multímeros de alto peso encontram-se deficientes, simplesmente por terem uma adesão exagerada às plaquetas. O resultado é a formação de agregados plaquetários que são rapidamente depurados do plasma. Neste caso, pode haver também trombocitopenia. A dvW Tipo 3 é raríssima. Nesta situação temos ausência quase total do fvW com atividade do fator VIII muito baixa no sangue. É o único tipo de herança autossômica recessiva e que se manifesta com diátese hemorrágica grave (semelhante à hemofilia).
	As hemofilias são distúrbios da coagulação de caráter hereditário, com herança ligada ao sexo (cromossoma X), sendo, portanto, quase exclusivos do sexo masculino. O defeito consiste numa atividade muito baixa do fator VIII (hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia B).Os genes que codificam a síntese do fator VIII e IX encontram-se localizados no braço longo do cromossoma X.
	Deficiência do Fator XI (Hemofilia C) – de contato (fator XI, XII, Calicreína e CAPM) que pode provocar sangramento quando ausente ou com atividade diminuída. Os pacientes com deficiência do fator XI raramente apresentam uma desordem hemorrágica semelhante à observada na hemofilia. 
	Deficiência de Outros Fatores – Das outras desordens da coagulação hereditárias, destacam-se os distúrbios do fibrinogênio, a hipoprotrombinemia, a deficiência do fator X, do fator V e do fator VII. Todos estes distúrbios se manifestam com graus variáveis de diátese hemorrágica e geralmente são de herança autossômica recessiva, de ocorrência rara. Nas deficiências de fatores da via comum da coagulação (I, II, X, V), temos um alargamento do PTTa e do TP. Na deficiência do fator VII, teremos um alargamento apenas do TP. Nos distúrbios do fibrinogênio (afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia), o tempo de trombina está alargado e, nos dois primeiros, a dosagem plasmática do fibrinogênio encontra-se indetectável ou baixa (< 70-100 mg/dl), respectivamente
	Disfibrinogenemias – As disfibrinogenemias são desordens autossômicas recessivas ou dominantes, nas quais o fibrinogênio produzido é uma molécula defeituosa, com propriedades alteradas. Algumas vezes, o problema está na reação com a trombina, outras vezes, na própria formação do coágulo
	Deficiência do Fator XIII – A deficiência do fator estabilizador da fibrina (XIII) é uma desordem autossômica recessiva bastante rara, porém importante pelas suas especiais características. O paciente sangra desde o nascimento (pelo cordão umbilical) e, eventualmente, evolui para hemorragia grave.
b) Alterações adquiridas
	Deficiência de vitamina K
	Uso de anticoagulantes e trombolíticos
		Heparina: anticoagulante endógeno antitrombina III, aumentando intensamente a sua atividade antitrombina e antifator Xa e, em menor escala, anti-IXa, anti-XIa e anti-XIIa. Com isso, inibe as vias comum e intrínseca da coagulação, alargando, especialmente, o PTTa.
		Cumarínicos (Warfarim): gama-carboxilação dependente da vitamina K para síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X. Os anticoagulantes endógenos proteína C e proteína S também precisam dessa reação para sua síntese e, portanto, também ficam depletados pelo uso de cumarínicos.
		Trombolíticos: Essas drogas agem, em última análise, convertendo o plasminogênio
em plasmina, uma protease capaz de dissolver os polímeros de fibrina contidos no trombo.
	Doença hepática: prejudica a coagulação uma vez que o hepatócito sintetiza todos os fatores da coagulação.
	Coagulação intravascular disceminada (CIVD)
	Fibrinólise Primária
	Inibudores Circulantes de Fatores de Coagulação
	
Questão 04. Qual a importância da vitamina K na coagulação? Fale sobre a trombose e seu processo de formação.
	A vitamina K é um cofator fundamental para a gama-carboxilação hepática dos fatores II, VII, IX e X, além dos anticoagulantes endógenos proteína C e proteína S. Sem a vitamina K esses fatores têm o seu efeito prejudicado pela falta da terceira carboxila nos resíduos de ácido glutâmico. Este radical é fundamental para a interação com o fosfolipídio plaquetário e com o cálcio ionizado.
	A trombose é uma conseqüência de 3 tipos de alterações ("Tríade de Virchow"), agindo isolada ou simultaneamente: 
· Alterações da parede vascular ou cardíaca;
· Alterações reológicas ou hemodinâmicas;
· Alterações na composição sangüínea com hipercoagulabilidade. 
Alterações da parede vascular ou endocardíaca: Evidenciável na maioria das tromboses arteriais e cardíacas, e em algumas venosas. 
· Causas: Traumas (punções muito repetidas, por exemplo), localização de bactérias na superfície vascular, infecções virais de células endoteliais, migração de parasitos na parede vascular (angeites e endocardites), arteriosclerose, infarto no miocardio, erosões vasculares decorrentes de infiltrações neoplásicas. 
· Mecanismo: Lesão endotelial ou endocardíaca provocando exposição do colágeno subendotelial, com conseqüente adesão e agregação plaquetária, e desencadeamento do processo de "coagulação", além da contração das células endoteliais ou endocardíacas. 
Alterações reológicas ou hemodinâmicas: 
· Por estase (ß velocidade do fluxo): Importante principalmente na trombose venosa. A estase altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal, facilitando o contato plaquetas - endotélio, ao tempo que concentra os fatores da coagulação.
· Por turbulência: Predispõem à deposição de plaquetas (por alterar o fluxo lamelar com modificação da corrente axial em marginal) e por traumatizar a íntima cardiovascular, facilitando a exposição do colágeno subendotelial. Por esse motivo é consideravelmente maior a freqüência de trombose nas áreas de estenose e bifurcação vasculares.
  
Alterações sangüíneas (Hipercoagulabilidade): Um dos fatores mais importantes na trombogênese.
· Trombocitose: Anemias ferroprivas, após hemorragias graves (pós operatórios, principalmente de esplenectomias), doença de HODGKIN, disseminação de neoplasias malignas e síndromes mieloproliferativas.
· Incremento de fatores da coagulação: na gestação (VII e VIII), síndrome nefrótica (V, VII, VIII e X) e em algumas neoplasias malignas.
· Redução da atividade fibrinolítica: diabete melito, obesidade, síndrome nefrótica (perda urinária de antagonistas da coagulação). 
· Aumento da viscosidade sangüínea: Anemia falciforme (ß da flexibilidade da hemácia), policitemia, desidratação e queimaduras.