GLÂNDULA TIREOIDE

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Glândula Tireoide
Anatomia e histologia
A glândula é composta por um lobo direito e um esquerdo, conectados por um istmo no plano médio-ventral. É drenada por um conjunto de 3 veias em cada lado: veias tireoides superior, média e inferior. Além de receber inervação simpática vasomotora, mas não secretomotora. 
A sua unidade funcional é o folículo tireóideo, que é circundado por uma camada única de células epiteliais – tireócitos. O lúmen folicular é preenchido com coloide, composto de tireoglobulina, que é secretada e iodada pelas células epiteliais tireoideas. 
Além dessas células, existem as parafoliculares (células C) que são a fonte do hormônio polipeptídico calcitonina. 
Produção dos hormônios
A maior parte da produção tireoidiana é de T4, que é principalmente um pró-hormônio. Mas também existe o T3, que é a forma ativa do hormônio da tireoide. Existe, ainda, uma pequena parte que compreende o T3 reverso, que é uma forma inativa.
Como o T4 é o produto primário da tireoide, o seu eixo libera grande quantidade para a conversão periférica, pela ação das desiodases específicas para tironina. A maior parte da conversão de T4 em T3 pela desiodase tipo 1 ocorre em tecidos com alto fluxo sanguíneo e rápida troca plasmática, como fígado, rins e musculatura esquelética.
O cérebro mantém níveis intracelulares de T3 constantes pela ação de uma enzima de alta afinidade, chamada desiodase tipo 2, que é expressa pelas células da glia do SNC, a qual mantém as concentrações de T3 mesmo quando o T4 diminui. 
OBS.: a expressão de desiodase tipo 2 está aumentada durante o hipotireoidismo, o que auxilia a manter os níveis de T3 constantes no cérebro.
Já a desiodase tipo 3 é uma forma inativante, que converte T4 em T3 reverso. Essa está aumentada no hipertireoidismo, o que ajuda a moderar a superprodução de T4.
A síntese do hormônio tireóideo requer dois precursores: iodeto e tireoglobulina.
· O iodeto é transportado, através das células, do lado basal – vascular - até o lado apical – luminal – do epitélio tireóideo. 
· Os aminoácidos são ligados, durante a tradução, na tireoglobulina, que é secretada da membrana apical para o lúmen folicular, que é onde ocorre a síntese de iodotironinas
· A tireoglobulina é enzimaticamente degradada, resultando na liberação dos hormônios tireóideos do esqueleto peptídico da tireoglobulina
O iodeto é ativamente transportado para dentro da glândula contra gradientes químicos e elétricos por um simporter 2Na+II- (NIS) localizado na membrana basolateral das células epiteliais tireóideas. 
*Relação de iodeto livre de 30:1 para tireoide:plasma
A fonte de energia para esse transportador secundário ativo é fornecida pela Na+,K+-ATPase da membrana plasmática.
A expressão do gene NIS é inibida pelo iodeto e estimulada pelo TSH. Citocinas inflamatórias também suprimem a expressão desse gene.
1. O iodeto entra na glândula e vai para a membrana plasmática apical dos tireócitos
2. O iodeto é transportado para o lúmen dos folículos por um transportador iodeto-cloreto não dependente de sódio (pendrina)
3. Esse é oxidado para iodo e incorporado as moléculas de tirosina
4. As moléculas de tirosina não estão livres em solução, mas sim incorporadas por ligações peptídicas na tireoglobulina
5. A tireoglobulina é exocitada para o lúmen folicular e é iodada para formar monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT)
6. Após a iodação, duas moléculas de DIT são acopladas para formar T4, ou uma molécula MIT e uma DIT são acopladas para formar T3
Toda essa sequência de reações é catalisada pela tireoperoxidase (TPO) e o oxidante (aceptor de elétrons) da reação é o peróxido de hidrogênio.
Quando a disponibilidade de iodeto é restrita, a formação de T3 é favorecida. Lembrando que T3 é muito mais potente que T4. 
A proporção de T3 é aumentada, também, quando a glândula é hiperestimulada pelo TSH ou outros ativadores.
A tireoglobulina iodada é estocada no lúmen do folículo como um coloide. Para a liberação de T4 e T3 na corrente sanguínea, é necessária a ligação de tireoglobulina ao receptor megalina, seguida pela sua endocitose e degradação lisossomal. 
As moléculas MIT e DIT, que também são liberadas durante a proteólise da tireoglobulina, são rapidamente desiodadas dentro da célula folicular pela enzima desiodase intratireoidea. 
Transporte e metabolismo dos hormônios tireóideos 
T4 e T3, uma vez secretados, circulam no sangue ligados a proteínas, quase a totalidade. 
A principal proteína ligante é a globulina ligadora da tiroxina (TBG), que é sintetizada no fígado. Outra proteína ligadora é a transtiretina (TTR), bem como a albumina e uma pequena parte está ligada as lipoproteínas. 
O TBG tem como funções importantes:
· Manter um grande reservatório de T4 circulante que tampona qualquer alteração aguda na função da glândula tireoide
· Evitar a perda dos hormônios da tireoide na urina e auxiliar na conservação do iodeto
Efeitos fisiológicos do hormônio tireóideo 
· Efeitos cardiovasculares
O T3 aumenta a frequência cardíaca, garantindo um aporte suficiente de O2 para os tecidos. A velocidade e a força das contrações do miocárdio são melhoradas (efeitos cronotrópico e inotrópico positivos) e o tempo de relaxamento diastólico é diminuído (efeito lusitrópico positivo).
A pressão sanguínea é aumentada e a pressão sanguínea diastólica é diminuída. A pressão de pulso ampliada resultante reflete os efeitos combinados de volume de ejeção aumentado e redução da resistência vascular periférica total, secundária a dilatação dos vasos sanguíneos na pele, músculo e coração.
Esses efeitos são decorrentes do aumento, nos tecidos, da produção de calor e CO2 induzidos pelo hormônio. Ao mesmo tempo, o hormônio diminui a resistência vascular sistêmica pela dilatação das arteríolas de resistência na circulação periférica. O volume total de sangue é aumentado pela ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, aumentando a reabsorção renal tubular de sódio.
Os efeitos inotrópicos cardíacos do T3 são indiretos, mediados pelo aumento da resposta as catecolaminas e diretos. A captação de cálcio pelo miocárdio é aumentada, o que aumenta a força contrátil. O hormônio tireóideo inibe a expressão do anticarreador Na+-Ca2+, aumentando a [Ca2+] intramiocelular. 
Esse hormônio também aumenta os canais rianodina Ca2+ no retículo sarcoplasmático, o qual promove a liberação de Ca2+ do retículo durante a sístole.
· Efeitos no metabolismo basal 
O hormônio tireóideo aumenta a taxa basal de consumo de oxigênio e a produção de calor. Ele aumenta a expressão das proteínas desacopladoras mitocondriais (UCP), com exceção do cérebro, gônadas e baço. 
A captação e a oxidação de glicose e ácidos graxos são aumentadas.
A termogênese precisa aumentar concomitantemente com a utilização do O2. Assim, variações na temperatura corpórea são paralelas as flutuações na disponibilidade do hormônio tireóideo. 
*O hipertireoidismo é acompanhado por intolerância ao calor, e o hipotireoidismo intolerância ao frio.
O T3 aumenta a absorção de glicose no TGI e aumenta o seu turnover (captação, oxidação e síntese de glicose). No tecido adiposo, o hormônio induz as enzimas de síntese de ácidos graxos, acetil-CoA carboxilase e ácido graxo sintase, e intensifica a lipólise pelo aumento de receptores beta-adrenérgicos.
*Aumento do turnover de lipídios 
O turnover de proteínas (liberação de aminoácidos do músculo, degradação de proteínas, síntese proteica e formação de ureia) é aumentado também.
Além disso, estimula a síntese de colesterol e oxidação e secreção biliar do colesterol. O efeito final é um decréscimo dos níveis plasmáticos e corpóreos de colesterol total e ligado a lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
· Efeitos respiratórios
O hormônio tireóideo estimula a utilização de O2 e o aumenta o seu aporte.
Aumenta a frequência respiratória em repouso, ventilação minuto e resposta ventilatória a hipercapnia e hipóxia.
Há, ainda, um aumento do hematócrito, resultante do estímulo da produção de eritropoetina pelos rins. 
· Efeitos na musculatura esquelética
A glicólisee gliconeogênese são aumentadas, e o glicogênio e a fosfocreatina são diminuídos por um excesso de T4 e T3.
· Efeitos no SNA e ação das catecolaminas
Os hormônios da tireoide são sinérgicos com as catecolaminas e aumentam a taxa metabólica, produção de calor, frequência cardíaca, atividade motora e a excitação do SNC.
O T3 pode aumentar a atividade do SNS por aumentar o número de receptores beta-adrenérgicos no músculo cardíaco e a geração de mensageiros intracelulares secundários, como o AMPc.
· Efeitos nos ossos, tecidos duros e derme
Estimula a ossificação endocondral, crescimento ósseo linear e a maturação dos centros epifisários ósseos. 
O T3 aumenta a maturação e a atividade dos condrócitos na placa de crescimento cartilaginosa. Em adultos, estimula a remodelação óssea. 
Além disso, desenvolvimento e erupção dos dentes, ciclo normal de crescimento e maturação da epiderme, folículos capilares e unhas também dependem do hormônio tireóideo. 
Isso ocorre porque o hormônio inibe a síntese e aumenta a degradação dos mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanos) e fibronectina no tecido conjuntivo extracelular.
· Efeitos no sistema nervoso 
Regula a velocidade e o ritmo do desenvolvimento do SNC. Aumenta a vivacidade, o estado de alerta, resposta a vários estímulos, audição, consciência de fome, memória e a capacidade de aprendizagem.
· Efeitos nos órgãos reprodutores e glândulas endócrinas
O hormônio tireóideo estimula a síntese hepática e libera a globulina ligadora de esteroides sexuais.
A produção pituitária do hormônio do crescimento é aumentada pelo hormônio da tireoide, enquanto a prolactina é diminuída. 
A secreção adrenocortical de cortisol é estimulada, mas os níveis de cortisol livre no plasma permanecem normais.
A relação entre estrogênio e androgênio é aumentada nos homens (podendo ocorrer crescimento dos seios nos casos de hipertireoidismo.
Regulação da função da tireoide
O TSH tem ações imediatas, intermediárias e de longa duração sobre o epitélio da tireoide.
Imediatas: indução da extensão de pseudópodos, endocitose de coloide e a formação de gotículas de coloide no citoplasma. Logo depois, aumenta a captação de iodeto e atividade do TPO. Ao mesmo tempo, o TSH estimula a entrada de glicose para a via da hexose monofosfato. Além disso, estimula a proteólise da tireoglobulina e libera T4 e T3 da glândula.
Intermediários: envolvem síntese de proteínas e expressão de genes, incluindo aqueles que codificam NIS, tireoglobulina, TPO e megalina.
Longa duração: hipertrofia e hiperplasia das células foliculares. 
O bócio é gerado pela falta de iodeto na dieta, resultando em baixos níveis de hormônio tireóideo e níveis altos de TSH.
A regulação da secreção do hormônio tireóideo pelo TSH está sob controle de uma retroalimentação negativa. Os hormônios da tireoide circulantes agem sobre a glândula pituitária para diminuir a secreção de TSH, reprimindo a expressão do gene da subunidade beta do TSH.
A glândula pituitária expressa a desiodase tipo 2, de alta afinidade. Assim, pequenas alterações no T4 livre no sangue resultam em alterações significativas no T3 intracelular do tireotrofo pituitário.
Os hormônios da tireoide também estabelecem feedback com os neurônios secretores de TRH. Nesses neurônios, o T3 inibe a expressão do gene pré-pró-TRH.
Outro regulador importante é o próprio iodeto, que tem uma ação bifásica. Se tiver pouco iodeto, a taxa de síntese de hormônio tireóideo diminui, porém, se tiver em iodeto em excesso, há uma supressão da atividade da NADPH-oxidase e dos genes NIS e TPO.
*Fenômeno de autorregulação: efeito Wolff-Chaikoff – como o nível de iodeto intratireoideo diminui subsequentemente, os genes NIS e TPO não são mais reprimidos e a produção de hormônio tireóideo volta ao normal.