DISTÚRBIOS METABÓLICOS HEREDITÁRIOS DO FÍGADO

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DISTÚRBIOS METABÓLICOS HEREDITÁRIOS DO FÍGADO
Hemocromatose; Doença de Wilson e 
Deficiência de alfa-1-antitripsina → doenças metabólicas hereditárias;
Doenças raras, doenças de acúmulo herdadas geneticamente. Se desenvolvem devido a erros no metabolismo de certos elementos.
Hemocromatose:
→ Doença hereditária causada por um erro na absorção do ferro dietético. 
→ Defeito na síntese de uma proteína chamada de hepcidina, causando o acúmulo de ferro nos tecidos. Tal proteína é um antiporte - uma deficiência nela, causa sobrecarga/ excesso de ferro, que se acumula em diversos tecidos, como fígado, pâncreas, coração (cardiomiopatias), articulações (artralgias) e glândulas endócrinas (testículos, ovários, tireóide, paratireóide).
Ou seja, o excesso de ferro circulante, faz com que este se acumule em diversos tecidos e órgãos gerando diversas condições.
Classificação:
· Hereditária (HH - hemocromatose hereditária);
· Secundária a outras causas - comum na administração parenteral de ferro (transfusões, hemodiálise de longo prazo, síndromes mielodisplásicas) ou defeitos na eritropoiese.
· Neonatal - adquirida no útero, ausência de condição hereditária, não tem carga genética, mas nasce com uma degeneração hepática por conta da hemocromatose. Não se sabe ao certo o porquê. 
Características gerais:
Diabetes mellitus - resultado do acúmulo de ferro no pâncreas; 
O acúmulo de ferro estimula melanócitos, o que interfere na pigmentação da pele.
→ Hemocromatose Hereditária:
Modificação da capacidade absortiva de ferro da dieta pelos enterócitos.
Ferro na forma de Heme - é melhor absorvido; 
OBS - a vitamina C aumenta a taxa de absorção de ferro, pois insere H+.
A hepcidina faz uma regulação negativa da ferroportina, é um contra- porte.
Alterações na expressão de genes (geralmente HFE) levam a redução na síntese hepática de hepcidina. 
OBS:
Consequências do acúmulo de ferro no fígado:
O ferro modifica o metabolismo intracelular, causando estresse oxidativo → liberação de EROS, destruindo a estrutura lipídica da membrana celular → morte dos hepatócitos → ativação das células estreladas, que se transformam em miofibroblastos, depositando colágeno → depósito de colágeno no tecido hepático → cirrose hepática.
A regeneração dos nódulos hiperplásicos da cirrose hepática podem sofrer mutações.
OBS: O risco de um indivíduo com hemocromatose desenvolver CHC é 200x maior.
Além disso, o ferro também é genotóxico e consegue interagir com a estrutura do DNA, provocando lises do DNA, não é mutagênico, mas lisa o DNA, e o reparo do DNA pode resultar em mutação.
Alterações morfológicas:
Aspecto acastanhado, pode haver hepatomegalia.
Aspectos clínicos:
Diagnóstico:
Tratamento:
Doença de Wilson
→ Também chamada de degeneração hepatolenticular;
→ Acúmulo de cobre nos órgãos e tecidos (fígado, cérebro e rins) devido a incapacidade de incorporar o cobre (Cu) a ceruloplasmina (defeito na distribuição) e a uma diminuição de sua excreção biliar.
Cobre - mineral essencial apesar de ser necessário em baixas concentrações.
→ Ocorre por mutação no gene ATP7B, gerando como consequências, a incapacidade de formação do complexo ceruloplasmina (forma pela qual o cobre circula no organismo) que normalmente liga o cobre à sua proteína transportadora (globulina).
Se a ligação não acontece, a concentração do cobre livre fica elevada na circulação sanguínea, fazendo com que ele se acumule nos tecidos e órgãos.
O gene ATP7B em condições normais promove o transporte de cobre para os canalículos biliares a fim de ser excretado. A mutação no gene (deleção), ocasiona uma excreção de cobre deficiente.
Via primária de eliminação do cobre:
O cobre é absorvido no intestino e chega no fígado, onde encontra alfa 2 globulina. O gene ATP7B promove a ligação do cobre à alfa 2 globulina, formando o complexo ceruloplasmina, que atinge a circulação plasmática e atinge os órgãos, como medula óssea e o cérebro. 
O que não é utilizado nos órgãos, volta para o fígado, ainda como ceruloplasmina. Nos lisossomas hepáticos, há quebra da ceruloplasmina, liberando o cobre livre, que passa a ser transportado pelos canalículos biliares, atingindo o intestino para ser excretado nas fezes. O gene ATP7B é o responsável por essa passagem do cobre pelos canalículos. 
Doença de Wilson:
Gene ATP7B mutado:
Bloqueio do transporte biliar de cobre → redução de cobre nas fezes;
Diminuição da ceruloplasmina sérica → aumento de cobre livre na célula; 
O cobre em excesso é muito tóxico para o organismo. O acúmulo ocorre principalmente no fígado, no encéfalo, nos rins, e nos olhos (mudança de coloração). As lesões no SNC são irreversíveis, chamadas de neurodegeneração.
OBS - os rins tentam compensar, excretar o cobre na urina, mas conforme vai evoluindo, prolongando ao longo da vida, há sobrecarga, ou seja acúmulo do cobre nos rins, órgão que não é adaptado à presença de moléculas muito pesadas como o cobre, gerando lesões renais no epitélio tubular. 
Então o paciente com Doença de Wilson, além de ter lesão hepática, pode desenvolver lesões renais ao longo do tempo → insuficiência hepática + insuficiência renal. Isso não é típico da doença de Wilson, pois outras condições hepáticas também podem culminar em lesões renais.
OBS: Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia e coagulopatia → 3 condições clínicas básicas da insuficiência hepática, que tem a cirrose hepática como desfecho final.
Acúmulo de Cobre no Fígado:
Concentração de cobre livre aumentada → liberação de radicais livres intracelular, que começam a fazer peroxidação lipídica da membrana plasmática das mitocôndrias → disfunção mitocondrial → processos de oxidação de AG livres ficam comprometidos → acúmulo de lipídeos no interior do hepatócito → esteatose → necrose focal de hepatócitos (áreas de necrose pelo fígado) → a necrose acarreta o processo inflamatório → esteatohepatite → balonização de hepatócitos com degeneração hialina (quebra de citoesqueleto - acúmulo de proteínas formando corpúsculos de Mallory-Denk) → cirrose ( fibrose difusa do órgão).
OBS: todas as doenças crônicas do fígado resultam em cirrose, e a cirrose pode progredir para câncer.
Raramente, o excesso de cobre no fígado causa insuficiência hepática fulminante, pois a inflamação foi tão intensa nos hepatócitos, que eles acabam não resistindo de uma hora para outra.
Pontos vermelhos - cobre acumulado;
Acúmulo de Cobre no Cérebro:
Atrofia e cavitação nos núcleos da base (organizam a transmissão neuromuscular - fundamentais para o controle do movimento muscular), gerando alterações neurológicas e psiquiátricas, que se manifestam como tremores musculares semelhantes ao Parkinson, distonia muscular (coreia ou coreoatetose) e alterações comportamentais, com mudanças na personalidade e depressão.
Acúmulo de cobre nos Rins: O acúmulo ocorre nas células tubulares, levando a insuficiência renal.
Acúmulo de cobre nos olhos: Depósitos verdes/acastanhados na íris (anéis de Kayser-Fleischer).
Diagnóstico:
Tratamento:
Fármacos quelantes - substâncias que têm afinidade com metais, retirando da circulação, promovendo a excreção. De tempos em tempos, o paciente precisa passar por essa terapia quelante para retirar o cobre do organismo. Já a suplementação de Zn na dieta reduz a capacidade de absorção de cobre. 
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Doença autossômica recessiva de dobramento proteico, caracterizada por níveis séricos muito baixos de alfa-1 antitripsina um inibidor de proteases (elastase), liberadas em processos inflamatórios por neutrófilos.
Proteases livres, sem controles resultam em lesões nas organelas celulares, por inflamações exacerbadas. 
O gene que codifica a a1-antitripsina é chamado de “PI”, e mais de 100 alelos anormais do PI já foram identificados.
Os alelos que conferem maior risco de enfisema pulmonar, quando em homozigose, são chamados de Null, Z e S. Os portadores de homozigose ZZ também possuem risco de hepatopatia crônica.
São vários locus gênicos associados à produção normal de alfa1 antitripsina.A alteração cromossômica (alelos PISZ e PiZZ), gera redução da síntese hepática de alfa 1-AT. 
O portador deve ter o gene PiZZ mutado nessa condição, formando um peptídeo mutante, a alfa-1-AT-Z, que é anormalmente dobrada/enovelada e se acumula no RE hepático, e inicia uma cascata de apoptose.
Perda de hepatócitos - ocorre pela inflamação e pela apoptose.
OBS: No caso do enfisema pulmonar, a fisiopatologia envolve destruição dos septos alveolares pela elastase neutrofílica, que atua sem a contraposição de seu inibidor natural (isto é, a a1-antitripsina). Já no caso da cirrose hepática, o mecanismo é a polimerização e acúmulo da a1-antitripsina mutante no interior dos hepatócitos! Este acúmulo, por mecanismos pouco compreendidos, gera lesão crônica no parênquima hepático, e pode evoluir para cirrose.
Hepatite (inflamação exacerbado dos hepatócitos) → fibrose → cirrose;
 → Pode se manifestar no neonato como icterícia colestática. É comum os bebês apresentarem icterícia nas 2 primeiras semanas de vida, uma icterícia fisiológica. Quando não cessa, é preciso investigar, e um dos possíveis diagnósticos é a deficiência de alfa-1 antitripsina.
Nos adultos se manifesta com quadros de hepatite/ cirrose (condição crônica).
A doença pode passar despercebida durante a vida, ser silenciosa e se manifestar na meia idade ou no idoso.
Pode progredir para carcinoma hepatocelular em alguns casos.
Diagnóstico:
Tratamento:
Reposição de alfa-1 antitripsina;
RESUMINDO:
→ A hemocromatose hereditária é causada por uma mutação no gene HFE, cujo produto é envolvido na absorção intestinal de ferro pelo seu efeito nos níveis de hepcidina. Ela é caracterizada pelo acúmulo de ferro no fígado e no pâncreas.
→ A doença de Wilson é causada por uma mutação no transportador de íon metal ATP7B, que resulta no acúmulo de cobre no fígado, cérebro (particularmente nos núcleos da base) e olhos (“anéis de Kayser-Fleisher ”). Os efeitos da doença de Wilson no fígado são extremamente variáveis, apresentando-se como necrose hepática maciça aguda, doença hepática gordurosa, ou hepatite crônica e cirrose.
→ A deficiência de α1 -antitripsina é uma doença do desdobramento proteico que resulta na deficiência da secreção de α1 -antitripsina no soro. A variante Z de α1 -antitripsina é a mais suscetível de prejudicar a secreção pelos hepatócitos e causar doença, especialmente quando homozigoto, ou seja, o genótipo PiZZ; as principais consequências são enfisema pulmonar causado pelo aumento da atividade de elastase e lesão hepática causada pelo acúmulo anormal de α1 -antitripsina.