Trabalho de gnosia - Peumus boldus

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Alunos: Débora Chaves
Diesey Elen Scardin Perin
Gabriel Putton
PEUMUS BOLDUS - Boldo-do-chile
2ª parte - As perguntas abaixo, devem ser discutidas com base na literatura, visando analisar criticamente os fitoterápicos disponíveis no mercado e gerar subsídios para o desenvolvimento de uma nova formulação.
1) Como pode ser realizado o controle de qualidade da droga vegetal utilizada na produção do medicamento?
Pode ser utilizado a cromatografia de camada delgada para identificar a boldina. Como revelador, há a possibilidade de usar o Reagente de Dragendorff, o reagente de Gibbs, ou a solução de iodobismutato de potássio. Já a quantificação de boldina pode ser feita por Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), deve haver no mínimo 0,1% deste composto.
2) Quais extratos são utilizados na produção? São utilizados extratos padronizados? 
Sim, são utilizados extratos padronizados. A farmacopéia brasileira 6º edição preconiza que extrato seco de Peumus boldus Molina, deve conter, no mínimo, 0,1% de alcalóides totais expressos em boldina e no mínimo, 1,5% de óleo volátil. Alguns países ainda exigem a ausência do óleo essencial tóxico, ascaridol. 
3) O extrato utilizado favorece a extração de todos os princípios ativos? Algum método alternativo pode aumentar a concentração dos princípios ativos desta planta ou diminuir seus efeitos colaterais?
Sim, porém a depender do método de extração (como por ultrassom ou por maceração), deve haver a variação da temperatura para o melhor aproveitamento de cada princípio ativo. Sim, há a extração por ultra-som, a qual obtém-se maior teor de flavonóides e maior atividade antioxidante, já a extração por maceração favorece maior teor de sólidos solúveis e boldina, no entanto a concentração de flavonóides é menor. Enquanto que a extração por Soxhlet favorece maior concentração de sólidos solúveis e maior teor de boldina. 
3) A planta possui um bom marcador químico? Ele é facilmente adulterado? Pode se degradar? É o princípio ativo?
A Peumus boldus Molina possui como marcador químico a boldina, um alcaloide isoquinolínico, que por sua vez, também é o principal responsável pela atividade terapêutica (biológica/farmacológica) da planta (colerético e colagogo), sendo assim, o princípio ativo da mesma. Não foram encontrados relatos na literatura de adulteração do marcador boldina, todavia, a identificação do Peumus boldus Molina é necessária, a fim de evitar adulterações da matéria-prima vegetal, uma vez que o Plectranthus barbatus Andrews, popularmente conhecido como boldo-brasileiro ou falso-boldo é muitas vezes utilizado como adulteração/substituição do Peumus boldus Molina. A boldina, pode sofrer eventualmente degradação durante a extração envolvendo calor, todavia esta é relativamente muito baixa, sendo assim, este alcalóide é estável a temperaturas elevadas e a outras condições.
4) Os princípios ativos desta planta são estáveis,nas formulações encontradas? Pode se degradar durante a extração?
A boldina, princípio ativo da Peumus boldus, é estável sob diversas condições, não sofre degradação sob hidrólise alcalina e hidrólise ácida, além disso, o composto pode ser degradado durante a extração envolvendo calor, porém a sua perda é baixa (cerca de 6%). 
5) É relatado na literatura algum tipo de sinergismo entre os compostos da planta? Tem mais de uma classe de princípios ativos?
Sim, na composição química das folhas de Peumus boldus contém carvacrol (também chamado de cimofenol), a essa substância atribui-se atividade bactericida que é potencializada por meio do sinergismo existente com o p-cimeno, um dos principais componentes do óleo essencial do boldo-do-chile. O p-cimeno possui baixa capacidade bactericida, sua ação é desestabilizar a membrana plasmática dos patógenos, e assim, deixando-os mais suscetíveis a ação do carvacrol. 
6) Quais os pontos positivos e negativos são encontrados na bula dos fitoterápicos?
Os pontos negativos são que em todas as bulas analisadas do Peumus boldus Molina e suas associações, há ausências de algumas informações técnicas, como a farmacocinética e a farmacodinâmica, sendo estas de grande valia, a fim de elucidar o local e tempo de absorção do princípio ativo, a descrição da metabolização e biotransformação dos compostos, ligação com proteínas plasmáticas, solubilidade, meia-vida e vias de excreção. Além disso, há deficiência de informações relacionadas ao mecanismo de ação e interações medicamentosas, todavia, é compreensível, visto que a ascensão dos medicamentos fitoterápicos ainda é recente e são necessários mais estudos para a compreensão detalhada do fitoterápico. 
Os pontos positivos, são que mesmo havendo certa ausência de informações mais técnicas nestas bulas, estas ainda oferecem um vasto conjunto de especificações, indicações, precauções e advertências, como “nome científico da espécie da(s) planta(s)”; “nome popular da(s) planta(s)”; “composição”; “parte utilizada da(s) planta(s)”; “para que o medicamento é usado”; “modo de usar”; entre outros.
7) A posologia é adequada? Está de acordo com a meia-vida dos princípios ativos, sua biodisponibilidade e dose necessária para o efeito farmacológico esperado? 
Segundo Saad et al. (2016), a posologia recomendada para o extrato seco de P. boldus é de 400 mg/dia. Assim, analisando outros dados levantados, como bulas de medicamentos fitoterápicos baseados no extrato seco desta espécie (BOLDO HERBARIUM e Boldine®), encontrou-se a posologia em torno de 100 a 125 mg em até 3 vezes ao dia, ou segundo critério médico. Desta forma, relacionando tais dados ao encontrado na literatura, estes estão corroborados. Ainda, não foi possível relacionar a posologia de P. boldus a sua meia-vida, devido à escassez de estudos clínicos sobre o assunto. Entretanto, Jiménez & Speisky (2000) realizaram estudos sobre a meia-vida da boldina em modelos experimentais in vivo e in vitro. De acordo com este estudo, a boldina apresenta meia-vida em cerca de 18 minutos in vitro e 30 minutos in vivo.
8) Qual via de administração recomendada? A planta pode ser utilizada por outra via de administração? Qual seria a vantagem ou desvantagem dessa administração? Poderia ser gerado um novo medicamento com vantagens aos existentes no mercado usando esta estratégia?
Somente administração via oral com ótima absorção, não foi relatado nenhuma outra via de administração na literatura. A desvantagem da administração via oral é a incapacidade de alguns pacientes ingerir (hospitalizados) e pode acontecer variação na taxa de absorção (devido a motilidade gastrointestinal, fluxo sanguíneo esplênico, tamanho das partículas e formulação e fatores físico-químicos) e irritação da mucosa gástrica. as vantagens são a facilidade de administração, distribuição do fármaco é lenta e isso evita a ocorrência de níveis sanguíneos elevados de uma forma rápida (intoxicação) e possibilidade do uso de lavagem gástrica, em caso de intoxicação.
9) A planta é segura para toda população? As restrições da bula (se tiver alguma), são embasadas na literatura?
Não é segura para pessoas com obstrução das vias biliares e com problemas hepáticos. O seu uso também não é recomendado durante a gestação (atividade ocitócica), na infância e lactação, devido ao perigo de neurotoxicidade pelos alcalóides. Todas são embasadas na literatura. 
10) O princípios ativos são conhecidos e o mecanismo de ação destes foi determinado?
Boldina, sua ação antioxidante está relacionada com a capacidade de sequestrar radicais hidroxila e peroxila. E também, possui a capacidade de atenuar a inativação do citocromo P450 em humano e de inibir a peroxidação de lipídios em microssomos hepáticos tratados com agentes redutores.
11) O uso desta planta é seguro? Sua eficácia foi comprovada em ensaios clínicos controlados?
Peumus boldus Molina é uma planta utilizada ampla e tradicionalmente pela população sul-americana há gerações, e atualmente, abrange outros lugares do mundo. O uso desta pode ser considerado seguro, no entanto, têm-se algumas ressalvas e precauçõessobre, como: a não utilização por tempo prolongado (acima de 4 semanas); a contraindicação para gestantes, lactantes, crianças <12 anos, casos de obstrução de vias biliares, doenças renais e hepáticas graves; e a toxicidade em altas doses (risco de danos reais devido ao ascaridol e efeitos narcóticos ou convulsivantes devido a boldina). Ainda, há escassez em estudos com ensaios clínicos controlados com esta espécie. Gotteland et al. (1995) em um ensaio clínico com voluntários saudáveis, encontraram que o extrato de boldo seco estende significativamente o período de trânsito orocecal. Este estudo valida o conhecimento popular sobre o uso de P. boldus em casos de constipação. Vale ressaltar, que outros estudos, envolvendo diferentes modelos experimentais in vivo e in vitro já foram realizados e comprovam e/ou explicam outras atividades relacionadas a esta espécie. Tais como, colerética e colagoga, diurética, antioxidante e hepatoprotetora, (LANHERS et al., 1991; CEDERBAUM; UKIELKA; SPEISKYF, 1992; SPEISKY; CASSELS, 1994; CERMANOVA et al., 2015).
12) Podem ocorrer efeitos adversos com a utilização dos fitoterápicos?
Sim. Os efeitos adversos que podem ocorrer são: hepatotoxicidade, choque anafilático, prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular.
13) São relatados interações com outras plantas ou medicamentos?
Sim, foi relatado interação com varfarina. Um paciente que faz uso diário de varfarina, após o consumo de boldo, apresentou um aumento do efeito anticoagulante. Para confirmar a interação fizeram a interrupção do uso do boldo e a concentração de varfarina voltou ao normal e logo após a readministração do mesmo o efeito anticoagulante da varfarina voltou a aumentar. Em outro artigo foi descrito uma possível interação com o tacrolimo (fármaco imunossupressor da classe dos inibidores de calcineurina, usado principalmente após transplante de órgão para reduzir a atividade do sistema imune e, assim, reduzir o risco de rejeição), nos quais durante o uso concomitante dos medicamento, o tacrolimo encontrava-se com nível sérico abaixo do indicado. 
14) Quais as orientações devem ser passadas aos pacientes durante a dispensação?
A orientação seria para que o paciente não ultrapasse a ingestão diária recomendada pois poderá causar irritação renal, vômitos e diarréia.
· Proposta da formulação de um novo fitoterápico
Pacientes com disfagia sentem maior dificuldade para engolir medicações de gosto amargo. Isto ocorre em razão do estímulo aos receptores sensoriais pelo sabor amargo, os quais afetam a deglutição. Diante deste problema, a sugestão de formulação farmacêutica é o comprimido. Isto porque, a nossa formulação permite facilidade na administração via oral, precisão na dosagem e isso evita erros que possam levar a toxicidade, o sabor e odor de substâncias desagradáveis não são percebidos, como é o caso do Peumus boldus. Além disso permite melhor estabilidade físico-química do produto final, resistência a choques e permite a adição de vincos e gravações. E entre as desvantagens tem-se a dificuldade de deglutição por idosos e crianças, no entanto pode ser adicionado revestimento para facilitar este processo. Além disso, há a impossibilidade de ajustar a dose no produto final.
Referências 
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