Sistema Complemento

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Sistema Complemento 
O QUE É SISTEMA COMPLEMENTO? 
• Formado por proteínas séricas e de superfície celular (+/- 30 proteínas plasmáticas que são produzidas no fígado, 
especialmente pelas células de Kupffer) 
• Essas proteínas ficam migrando inativadas e quando é detectada a presença de um antígeno, elas sofrem hidrolise e 
são ativadas, deixando de ser um zimogênio (proteína inativada) e passam a ser uma enzima ativa – proteína do 
sistema complemento 
• As enzimas ativas começam a entrar em uma cascata de proteólise (as proteínas do complemento sofrem clivagem 
proteolítica gerando essa cascata) 
• As proteínas menores formadas são o produto de ativação do complemento 
• Essa ativação ocorre em aproximadamente 3 dias 
Qual o destino dos produtos de ativação? 
Essas proteínas podem se ligar a: 
• Superfície de células microbianas (opsonização) 
• Anticorpos “ligados” aos microrganismos 
• Corpos apoptóticos (se liga a corpos que sofreram apoptose e atrai macrófagos para realizarem a digestão) 
Como o complemento sabe a hora de parar? 
• Quando as proteínas não se ligam mais a corpos estranhos, chegando próximo a uma célula saudável no organismo 
(quando a proteína identifica que uma célula está saudável, ela precisa de uma cascata para saber como agir - 
proteínas regulatórias - para que não aconteça um colapso no corpo humano) 
 Vias de ativação 
→ Sistema complemento pode ser ativado por 3 vias 
Similaridade: convertases (C3) – conjunto de estruturas que vão ser ativadas no 1º momento 
Diferença: forma de ativação na etapa inicial 
- Alternativa: cliva C3 para formar C3-convertase 
- Clássica: depende de anticorpos (IgM ou IgG) 
- Lectinas: depende de açucares 
INÍCIO DAS VIAS 
• O início é onde o primeiro C3 entra 
• A via alternativa pode ser pelo C3b (fragmento maior de C3) proveniente das vias clássica e das lectinas, por isso 
geralmente duas vias estarão sendo ativadas simultaneamente 
• C3b é a principal opsonina do complemento, quando o complemento é ativado apenas pela opsonina, o macrófago 
chega e digere (via para), quando o macrófago não encontra C3b a via segue (opsoniza= digestão; citólise = explosão) 
 
 VIA CLÁSSICA 
→ A via é dependente de anticorpos (IgM e IgG atuando em conjunto) presos a estrutura do antígeno 
→ Essa via trabalha com a resposta imune adaptativa 
 
• Os anticorpos se ligam na enzima C1qrs (estrutura 1q são as hastes da enzima, são as regiões que se fixam no 
anticorpo e dão sustentação; dentro dessa estrutura são encontradas as proteínas r e s que quando se ligam ao 
anticorpo, giram fazendo um movimento centrípeto e quebram as outras proteínas – clivagem proteolítica) 
• C4 entra na via e é clivado proteolíticamente em C4a (é uma anafilotoxina de baixo peso molecular; as anafilotoxinas 
servem para a inflamação) e C4b (fragmento pesado; é uma opsonina que faz uma imunomarcação) 
• A opsonina (C4b) permanece na via para fazer a marcação e a anafilotoxina (C4a) vai para os vasos sanguíneos, 
para assim, causar a inflamação 
• C2 entra na via e é clivado em C2a (permanece na via) e C2b (é uma potente procinina que sai da via e vai para o 
organismo aumentando a permeabilidade vascular) 
→ As etapas até esse momento são uma fase de preparação para a C3-convertase (anticorpo Igm/IgG + C1qrs + C4b 
+ C2a) 
• Quando a C3 entra na via, ela é clivada proteolíticamente em C3a (anafilotoxina) e C3b (opsonina, que pode 
permanecer na convertase ou se soltar para ativar a via alternativa) 
 REGULAÇÃO DA VIA CLÁSSICA 
→ Complexo inibidor C1INH (inibidor de C1) → Trabalha como se fosse uma proteína de acoplamento, quando ele se 
liga, separa o C1q de C1r e C1S, desacoplando a estrutura 
- Deficiência de C1INH: Angioedema hereditário que é o inchaço da mucosa devido ao extravasamento de liquido 
(pode ser por picada de algum inseto, algum alimento...) 
→ CD55 (DAF); CD46 (MCP); FATOR I → Fazem o bloqueio da C3 (eles tem o mesmo tamanho da C3, então se 
ligam no seu lugar e competem pelo sitio de ligação enzimático) 
 VIA DAS LECTINAS 
→ Muito semelhante a via clássica, a diferença é que não usa o anticorpo, mas tem uma proteína chamada lectina 
ligadora de manose (MBL) que é muito parecida com C1→ Normalmente essa via é ativada na presença de bactérias extracelulares e fungos 
→ Ativa na resposta imune inata 
 
• A MBL possui um tem um domínio que reconhece o açúcar de superfície, então ela se fixa nos PAMP´s (manose) 
• Essa lectina tem sua estrutura semelhante a C1q, e da mesma maneira que tem C1r e C1s, a MBL tem MASP1 e 
MASP2 
• MASP1 e MASP2 ficam inativadas, e quando o sistema reconhece o PAMP, elas são ativadas e “giram o motor” e 
começam a clivar proteolíticamente C4 e C2 (MASP2 quebra C4 e C2 simultaneamente) 
• Acontece o mesmo da via clássica, C4b e C2a permanecem na via para formar a C3-convertase 
• Com a C3-convertase formada, chega a C3 (enzima), é clivada proteolíticamente e C3b pode permanecer para a 2ª 
etapa ou ativar a via alterativa 
 
 REGULAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS 
→ CD55 (DAF); CD46 (MCP); FATOR I → Fazem o bloqueio da C3 (eles tem o mesmo tamanho da C3, então se 
ligam no seu lugar e competem pelo sitio de ligação enzimático) 
 
 
 VIA ALTERNATIVA 
→ Pode ser ativada pelo C3b fruto das outras vias ou pela C3 “intacta” 
 
• Quando a C3 está inativada (produzida pelo fígado) ela é um zimogênio, então, precisa sofrer uma hidrolise 
• A C3 tem uma ligação tio-éster que fica “escondida” e quando acontece esse processo de hidrolise (se ligando a 
superfície do antígeno), essa ligação é exteriorizada e C3 sofre a clivagem proteolítica 
• C3a é liberado para o corpo e C3b inativa permanece na via ligada ao receptor 
• C3b vai se ligar ao fator B (proteína) que vai atrair o fator D 
• Fator D quebra o fator B, em Ba (vai para a circulação sanguínea) e Bb (permanece na via para se ligar a outra C3-
convertase) → essa é a única via em que é necessário 2 moléculas de C3 para formar a convertase 
• Se o C3b não for utilizado, o C3a volta para ele e a ligação tio-éster é “escondida” novamente 
• Properdina: estabiliza a ligação do Bb com o C3b (atua como se fosse uma “cola”), a properdina é necessária para 
essa via 
• Deficiências do fator D e de properdina → aumento do risco de infecções piogênicas (gera pús) 
 
 REGULAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA 
→ Fator H: antagonista a properdina (enquanto a properdina estabiliza, o fator H desestabiliza, impedindo o 
acoplamento de Bb com C3b) 
→ CD55 (DAF); CD46 (MCP); FATOR I → Fazem o bloqueio da C3 (eles tem o mesmo tamanho da C3, então se 
ligam no seu lugar e competem pelo sitio de ligação enzimático) 
 
 Produto final comum
 
• Independente da via inicial, entra em uma via comum 
• C5 entra nas 3 convertases 
• A etapa final é a formação de um sistema de tubos (estrutura similar a um canhão): 
 
• Quando a C3-convertase é formada, o C5 entra na via e é clivado proteolíticamente em C5a (por ser a última a ser 
liberada, é a pior anafilotoxina do nosso corpo) e C5b 
• C5b atrai a proteína C6 
• C6 se liga a C7 (proteina de ancoragem – atravessa a membrana da célula contaminada) 
• C7 se liga a C8 (também se fixa na membrana) 
• Por último chega a cauda poli-C9 (5 fragmentos separados que se unem para montar a estrutura) e se fixa em C5b 
• Nesse momento ocorre a formação do CAM (complexo de ataque a membrana) ou C5-convertase 
• Esse é o mecanismo que garante a função de citólise (entrada de água na célula contaminada ocorrendo a 
“explosão” da célula, retirando antígenos marcados por opsonina para encontrarem com os macrófagos) 
 CD 59 (PRINCIPAL PROTEÍNA REGULATÓRIA) 
 
• É antagonista a C9 (CD 59 se encaixa perfeitamente em C5b) 
• Expresso nas células normais do hospedeiro → limita a formação do CAM 
• Ocorre a ativação exacerbada do complemento na superfície dos eritrócitos que devido a ausência das proteínas 
regulatórias CD55 (DAF) (que controla ativação de C3) e CD59 (que controla a formação do CAM), ocorre hemólise 
intravascular, associada a anemia hemolítica crônica e trombose venosa. 
• Deficiência de CD55 e CD59 → HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA 
 FUNÇÃO DOS PRODUTOS BIOLÓGICOS 
Procininas: controlam a permeabilidade vascular, causando inchaço 
Anafilotoxinas (C3a e C5a): C5a é a pior por ter sido liberada por último 
 
• Elas possuem um receptor chamado CD88 
 
• Ambas realizam a quimiotaxia, para atrair o neutrófilo, ela atrai outras células, para fazer a destruição, se tiver muita 
pode gerar problemas no organismo. 
 
Opsoninas: A principal é a C3b pois é a primeira a ser ativada 
 
 
CR1: o IC3b indica que a opsonina está ali mas foi inativada. Promove a sinalização das células para eliminar 
parasitas, células tumorais, para fazer fagocitose e a eliminação de complexos imunes. 
 
CR2: facilitar o processo da captura do antígeno. 
• CR3 e o CR2 são idênticos. 
• IC3b é inativada por ácido siálico presente nas células dos mamíferos 
 
Resumo