Sistema Complemento

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SISTEMA COMPLEMENTO E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Sistema Complemento 
Sem sistema complemento a resposta imune não é funcional, as doenças oportunistas (infecções de repetição) vão acontecer.
É formado por inúmeras proteínas (mais de 30), e ele tem como objetivo de fazer a resposta imune mais eficaz.
Recebeu o nome de complemento, pois acreditavam que ele tinha função de complementar a resposta imune em função dele se ligar a igG e igM. Depois de algum tempo descobriram que isso era apenas uma função do sistema complemento, mas mantiveram esse nome.
· Definição:
São proteínas plasmáticas que estão presentes na forma inativa no nosso sangue e que quando ativadas vão sendo clivadas (tendo fragmento maior e menor), e cada situação pede uma ação diferente desse sistema.
Quando as reações sucessivas que vão acontecendo a ideia é que uma molécula seja quebrada e que a junção dela ou não com outra seja necessária para a ativação da outra molécula, é uma cascata.
Sistema complemento também é conhecido como uma reação em cascata. 
· Nomenclatura
De C1 a C9 (C= complemento)
Essa forma de C é a forma inativa, quando são ativadas essas moléculas recebem uma letra. 
Ex.: C1q, C1r e C1s; C2a e C2b; C3a e C3b; C4a e C4b; C5a e C5b
C6, C7, C8 e C9 não são a b, pois são complexo de ataque a membrana, elas se ligam assim: C6 se liga no C5b, C7 se liga no C6, C8 no C7, C9 no C8 formando um buraco.
Além dos C tem outros fatores: B, D e P. 
· 3 vias para que essas moléculas possam se ativar
Via clássica- padrão 
Via alternativa- presença do estranho clivando uma molécula
Via da lectina- expressão de açucares permitindo que aconteça a reação
· Os fatores C (de 1 a 9) são exemplos de via clássica
A via alternativa tem C3, C5, C6, C7, C8 e C9. Para substituir o C1, C2 e C4 tem os fatores B, D e P
· Os fragmentos são quebrados em fragmentos maiores e menores.
Os maiores recebem denominação b (ex.: C4b é maior que C4a)
Porém ocorre exceção no C2, o C2a > C2b
Na via clássica a clivagem do C2 vai gerar C2a e C2b e pela regra o que se prende é o fator maior, no fator 2 fica o a no b
· Características gerais:
- Aproximadamente 30 proteínas, sempre inativas no soro
- Início da síntese acontece no primeiro trimestre de vida fetal
- Produzido no fígado e por macrófagos 
- Prefixo i no complemento diz que está inativo 
- Uma barra em cima do complemento significa que está ativo 
- Há 3 maneiras (vias) para ocorrer ativação (já citadas acima)
· Funções do sistema complemento
- A principal é promover a lise: cascata de reações acontece e célula é destruída por diversos buraquinhos na superfície dela
- Opsonização: fagocitose induzida, o fagócito tem em sua superfície receptores para o complemento que está preso na bactéria e automaticamente formou-se pseudópodes e ali faz o fagossomo, depois o fagolisossomo. O produto disso ajuda no extravasamento no processo inflamatório e na degranulação dos mastócitos (que liberam diversos produtos que estimulam a resposta inflamatória)
- Clearance dos imunocomplexos formados: depuração, “limpar a bagunça”. Nem todo imunocomplexo (antígeno + anticorpo) é eliminado direto pelo fagócito, as vezes ele fica depositado (uma das causas é a deficiência de complemento). Uma vez com receptores para complemento e complemento fixando alguns anticorpos (como igG e igM) ele consegue remover imunocomplexos e destruí-los (dependendo da célula é destruída no baço) 
· Ativação do complemento
· Via Clássica:
Para acontecer é preciso do complexo antígeno + anticorpo. Precisa de 2 moléculas de igG ligadas ou 1 molécula de igM ligada
· Via Alternativa:
O fato do agente microbiano ser estranho faz a clivagem espontânea do componente C3
· Via da Lectina
Os antígenos da superfície (açúcares) se ligam a proteínas e essa ligação permite ativação do complemento.
Depois que é ativado o complemento a situação é a mesma:
- Recrutar células para o processo inflamatório
- Opsonização de patógenos
- Lise de patógenos 
Todas as vias formam convertase de C3
Essa convertase de C3, quebra o C3 em C3a e C3b. 
O C3b se liga na convertase de C3 e vira C5 convertase, que cliva o C5 em C5a e C5b.
O C5a vai para se juntar com C3a
E o C5b fica para que C6 se ligue nele, depois se ligam C7 no C6, C8 no C7 e C9 no C8, que formam um buraco na superfície da célula, causando a destruição do agente estranho
O C3b auxilia na opsonização para remover complexo imune.
Via Clássica
É ativada por uma interação (antígeno - anticorpo)
IgG é como se fosse um Y, tem a porção de ligação (variável, que liga no antígeno) e cauda (que é a porção constante) 
O anticorpo liga no antígeno e fica com a cauda livre, então tem 2 anticorpos ligados (2 igG).
IgM é como se fosse 5 igG aos mesmo tempo, formando uma “rodelinha”
A via clássica ou acontece por 2 igG ou por 1 igM.
Quando o anticorpo liga no antígeno acontece uma mudança na conformação da estrutura do anticorpo. Quando essa mudança estrutural acontece ela possibilita a entrada do C1, se não o C1 se ligaria em um monte de anticorpo e daria uma confusão, então ele só se liga no anticorpo que está ligado ao antígeno. 
C1 dividido em: C1q, C1r, C1s, ocorre a ativação em sequência disso. C1qr2s2 se liga a 1 igM ou a 2igG
Tipos de igG: igG1, igG2 e igG3 (sendo essa a mais eficaz pra esse processo)
· C1
É uma molécula complexa
“Cabeça” do C1= C1q
Quando vai se ativas a 1ª coisa que acontece é o C1q se ligar a estrutura do anticorpo, logo que se liga o C1q ativa o C1r que ativa o C1s. Então C1 está ativo para fazer o seu papel.
Quem também participa da via clássica são os componentes C4 e C2.
O C1 é o elemento que cliva o C4 (que está inativo) em fragmento maior (C4b) e fragmento menor (C4a). 
O C1 ainda ativo cliva o C2 em fragmento maior (C2a) e fragmento menor (C2b)
C4b2a= fragmento C4b + fragmento C2a= representam a convertase de C3.
Convertase de C3- uma molécula que quebra uma grande quantidade de C3. Quanto mais C3 for clivado, mais C5 convertase vai existir para forma C5a e C5b, o C5a para estimular o processo inflamatório e o C5b para dar continuidade ao processo da lise.
Continuando... o C3 se encaixa na estrutura chamada convertase de C3 e é clivado em fragmento maior (C3b) e fragmento menor (C3a) 
Obs.: O C1 não participa disso, ele continua quebrando C2 e C4.
Um dos fragmentos (C3b) quebrados fica preso a C4b2a, e passa a se chamar C4b2a3b.
C4b2a3b= convertase de C5, que tem função de clivar C5 em C5a e C5b. 
Isso tudo está acontecendo na superfície do microorganismo (invasor)
O C5b formado tem afinidade ao C6, que se liga nele, e depois se liga no C7. Só que com essa ligada do C7 eles vão entrando sutilmente na camada da membrana. Quando C8 encaixa passa já um pedaço todo da membrana, fica quase grudado no citoplasma. Quando C9 se liga no C8 vai abrindo um pedaço da membrana, forma um monte de poly-C9 (?), esse buraco faz com que a célula vaze material, promovendo a lise = complexo de ataque a membrana (MAC)
· Este complexo (MAC) desloca o fosfolipídeo da membrana
· O C5b é extremamente lábil, a sua inativação ocorre em 2 minutos, se não ligar ao C6 ele é inativado. Isso é válvula de escape para não ter excesso de complemento ativo no organismo, se não começa a ter deficiência e doença autoimune
 
· Elementos que foram liberados na via clássica
· C2b: pro-cinina, clivado pelo plasmina resultando em cinina (edema), se tiver muito C2b com certeza terá edema. Angioderma hereditária é uma doença que causa deficiência do inibidor de C1, então causa muito edema nas extremidades 
· C3a: funciona com anafilatoxina, pode ativar basófilo e mastócito, possibilita a degranulação e causa o aumento da permeabilidade vascular e contração de músculo liso. Em casos extremos podendo levar anafilaxia
· C3b: excelente opsonina
· C4a: outra anafilatoxina
· C4b: opsonina menos eficaz que C3b
· Efeitos biológicos do C5a
Ativação de neutrófilo 
Estimula a adesão e a quimiotaxia 
Estimula produção de citocinas pró inflamatórias 
Degranulação de mastócitos
Via Alternativa
Atores são C3b (equivale ao c4b), fator D (equivaleao C1s), fator B (equivale ao C2) e fator P ou properdina (estabiliza a C3 convertase)
A C3 convertase produzida pela via clássica é muito estável, a da via alternativa é pouco estável por isso é necessária a presença da properdina
Como o C3 é espontaneamente ativado pela estranheza da molécula algumas células são capazes de driblar o sistema complemento. Uma dessas formas de driblar é revestindo as suas moléculas estranhas com ácido siálico 
Para que a via alternativa acontece de forma verdadeira o ser estranho deve ter pouco ácido siálico na superfície.
Sistema imune é preparado para reconhecer o não próprio, o próprio ele não reconhece.
- C3b vai espontaneamente para a superfície
- O fator D cliva o B em Ba e Bb, o Bb (maior) permanece o Ba (menor) vai embora
- C3bBb é o que fica na superfície= convertase de C3 formada na via alternativa
Obs.: Molecularmente falando as convertases de C3 são diferentes (da via clássica e via alternativa) mas ambas possuem a mesma função que é converter C3 em C3a e C3b
- Depois de formada a convertase C3, tem o C3 sendo clivado em C3a e C3b. Um C3b fica preso, formando C3bBbC3b= convertase de C5
Obs.: Convertase de C5 dessa via é molecularmente diferente da via clássica, mas a função é a mesma, que é converter o C5 em C5a e C5b.
- O C5b que foi formado prende-se na membrana e ocorre o mesmo processo que aconteceu na via clássica (liga C6, C7, C8, poli- C9........)
As 3 vias acontecem juntas, para ter mais eficiência. Uma via não substitui a outra. A via clássica tem potencial maior, poque a reação do anticorpo é mais intensa do que a clivagem espontânea. A lectina é que menos tem.
Via da Lectina
Similar a via clássica, só muda o início, pois não tem o complexo antígeno- anticorpo
MBL (proteína que se liga à manose)
Se liga a resíduos de carboidratos presentes na superfície de bactérias e passa por uma mudança conformacional
Semelhante a C1q (é capaz de ativar a via clássica na ausência de C1q)
MASP1 e MASP2- clivam C4 e C2
- Os açúcares estão na superfície das bactérias, são as manoses, isso atrai a MBL
- A MBL ligada dá possibilidade que a molécula de MASP1 se ligue a MBL.
- A MASP1 ligada abre espaço para a MASP2 se ligar também
- A MASP2 ligada ativa
- Esse complexo formado cliva C4, em C4a (que vai embora) e C4b (que permanece). Obs: quem cliva C4 é um pedaço da MASP2, mas só é possível pois ela esta ligada nesse complexo
- Depois vem o C2, que também é clivado, permanece o C2a e o C2b vai embora
- Fica então o C4b2a= convertase de C3
- C3 passa pela convertase de C3, é clivado, C3b permanece
- C4b2aC3b = cliva o C5, C5b permanece
- C5b fica na membrana e faz aquele processo todo que forma buraco
Funções do complemento
· Aumento da fagocitose: principalmente pelo C3b, mas C4b também induz opsonização. Isso é muito bom, pois o fagócito é induzido a fagocitar, é muito mais específico e efetivo. 
· Lise: promover destruição celular
· Neutralização viral: envelopes virais 
· Remoção de complexos imunes: clearance. O C1 liga ao complexo antígeno- anticorpo, ativado forma mais complexos de ataque, os eritrócitos a partir de receptores conseguem remover. As vezes a célula tem um tempo de vida mais avançado, vai ser destruída no baço e muitas vezes essa destruição destrói junto o complexo antígeno-anticorpo
[comentário da digitadora: achei o que ele falou confuso, mas pelo que eu entendi o complexo imune se liga a receptores das hemácias para serem carreados até o baço onde serão destruídos]
· Resposta inflamatória: presença do C3a, C5a e C4a que também estimulam esse processo. Aumenta extravasamento, permeabilidade aumentada. Migração dessas células para o espaço onde está sendo invadido
Consequências 
· Opsonização
C3b é uma importante opsonina 
Reveste o microrganismo e se liga aos receptores (CR) nos macrófagos e neutrófilos
· Recrutamento celular e ativação 
C4a, C3a, C5a (anafilotoxinas- degranulação)
C3a, C5a (quimiotáxicos)
· Lise (bactérias, vírus envelopados)
· Remoção dos complexos imunológicos
Controle
É preciso ter um sistema de controle rigoroso para que não seja ativado em situações desnecessárias 
· Inativação do C1
Uma vez ativado ele automaticamente vai clivar C4 e C2, então para evitar isso é necessário um inibidor de C1. Isso é relacionado apenas a via clássica 
· Prevenção da convertase de C3
· Relacionado a via clássica, mas não só apenas a ela, também pode ser relacionado a via da lectina
C4bBP se liga ao C4b e o inativa
O que o C4bBP não conseguir inativar o fator I cliva em C4c e C4d
Dessa forma o C2a não terá como se ligar ao C4b, impossibilitando a formação de C4b2a (convertase de C3)
· Na via alternativa tem algumas formas de evitar também, pode ser: o fator H não deixa o fator B aparecer para virar convertase de C3 e o que o fator H não conseguir, o fator I cliva o fator iC3b em C3f e depois em C3c. 
· Outra forma é o DAF (fator de aceleração do decaimento) se liga ao C4b2a e não a deixa converter C3 em C3a e C3b. E o que conseguiu passar o fator I cliva (C4b em C4c e C4d)
· Prevenção de ataque as células vizinhas
Muitas vezes o C5b pode se desligar da célula e cair numa outra célula que não tem nada a ver. 
Por isso é necessária a proteína S que ataca o fator C5b na própria célula não deixando que C6 se ligue nele, pois se o C6 se liga gera aquela reação toda que forma o buraco para destruir a célula.
· Prevenção do MAC quando a célula não é estranha
Fator de restrição homologa (HRF) não permite que o C9 seja ancorado no C5b678, não ocorrendo o polímero 
O 8 perfura a membrana, mas é uma perda muito sutil que a célula consegue reverter
Deficiências de complemento
· Se tem deficiência de C1, C4 e C2: doenças dos imunocomplexos, clearance não vai acontecer
· Deficiência de inibidor de C1: aumento de edema pelo aumento de C2. Ex.: Angioderma hereditário 
· Deficiência de C3: 
- falha na função fagocitaria 
- falha na montagem de uma resposta imune adaptativa
- maior susceptibilidade a infecções recorrentes 
· Deficiência de MAC: maior susceptibilidade a meningite meningocócicas 
· Defeitos no ancoramento do DAF e do HRF: lise dos eritrócitos (hemoglobinúria paroxística noturna)
Dosagens de complemento
Pode ser por equipamentos automatizados ou pode ser por reação de precipitação