Natriurese pressórica

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RESUMO: NATRIURESE PRESSÓRICA 2011.1
1) Introdução
1.1 - Conceito
A natriurese pressórica consiste no aumento da excreção renal de sódio em resposta a aumentos na pressão de perfusão renal, sendo, pois, um componente central do mecanismo de regulação da pressão arterial e do volume de fluido extracelular a longo prazo. 
A natriurese pressórica ocorre através de mecanismos hemodinâmicos e por ação de moduladores como óxido nítrico, endotelinas e metabólitos do ácido araquidônico.
1.2 - Reabsorção tubular de sódio
O sódio é o principal íon do fluido extracelular (FEC), estando seu transporte quase sempre acoplado ao da água. Por conta disso, sua concentração no FEC é um importante determinante para o volume e a pressão do sangue circulante.
A reabsorção transepitelial de sódio é ativa na maior parte do néfron devido à bomba Na+/K+ ATPase existente na membrana basolateral das várias porções tubulares, a qual retira sódio da célula para o interstício peritubular, mantendo sua concentração intracelular baixa e gerando, assim, um gradiente de sódio entre a luz tubular e a célula, que é a força motriz para os diferentes tipos de transporte de sódio na membrana luminal dos segmentos tubulares.
No túbulo proximal o sódio é reabsorvido sob a forma de NaCl pela via transcelular e paracelular, NaHCO3 através do trocador Na+/H+ presente na membrana luminal, e por co-transporte ativo secundário ligado a solutos orgânicos na membrana luminal. A reabsorção de água é passiva e osmótica como consequência da reabsorção de soluto, principalmente NaCl.
No segmento fino descendente ocorre secreção passiva de sódio para a luz tubular pela via paracelular e reabsorção de água para o interstício medular hipertônico. 
O segmento fino ascendente é praticamente impermeável à água. Por conta disso, a água não acompanha o soluto, cuja reabsorção é preferencialmente passiva e paracelular.
No ramo grosso ascendente a reabsorção de sódio ocorre por transporte ativo secundário através do co-transportador 1Na+: 1K+: 2Cl- (NKCC2) e do trocador Na+/H+ (NHE-3) presente na membrana luminal. Como seu epitélio é altamente impermeável à água, esta não é reabsorvida ao longo desse segmento.
No túbulo distal convoluto a reabsorção de sódio é passiva por meio do co-transportador Na+-Cl- (NCCT) ou ativa secundária, através do trocador Na+/H+.
No túbulo distal final e no ducto coletor cortical e medular, a reabsorção de sódio é eletrogênica, através de canais tipo ENaC presentes na membrana luminal das células principais. Nesses segmentos a reabsorção de sódio é independente da de água, esta última variando diretamente com a concentração plasmática de ADH, que aumenta a permeabilidade à água desses segmentos, permitindo que esta se mova passivamente da luz tubular para o interstício peritubular hipertônico.
1.3 - Hemodinâmica renal
O aumento da pressão arterial é acompanhado de alterações hemodinâmicas sistêmicas, como o aumento do fluxo sanguíneo. O aumento do fluxo sanguíneo renal gera essencialmente um aumento do fluxo sanguíneo medular. As alterações do fluxo sanguíneo cortical são atenuados por mecanismos de auto-regulação do FSR e do ritmo de filtração glomerular, que correspondem ao mecanismo miogênico e balanço túbulo glomerular.
O mecanismo miogênico consiste do aumento na vasoconstrição ou vasodilatação das arteríolas aferentes frente ao aumento ou redução da tensão da parede vascular, respectivamente. O aumento da tensão na parede vascular leva ao estiramento da mesma e abertura de canais de cátions mecanossensiveis presentes na membrana celular da musculatura lisa vascular. O influxo de cátions despolariza a membrana celular, estimulando a abertura de canais de cálcio sensíveis à voltagem, o que gera consequentemente um influxo de cálcio. O aumento da concentração intracelular de cálcio estimula a contração da musculatura vascular, de forma que o aumento da pressão arterial gera vasoconstrição. A queda da pressão arterial produziria contrariamente a vasodilatação das arteríolas aferentes. O balanço túbulo glomerular é um mecanismo desencadeado pela macula densa. 
Como o fluxo sanguíneo medular não pode ser regulado devido a um shunt medular, a elevação do fluxo sanguíneo gera a elevação do FSRm, o que reduzirá a hipertonicidade do interticio.
1.4 - Hipertonicidade medular
A hipertonicidade medular se dá principalmente pela presença de altas concentrações de uréia no interstício medular. A Na+/K+ ATPase presente na membrana basolateral do ramo grosso ascendente da alça de Henle cria um gradiente de Na+ que provoca seu fluxo da luz tubular para a célula através dos canais NKCC2 presentes nesse mesmo segmento. Esses canais são os principais responsáveis pela diluição do fluido tubular, já que essa região é impermeável à H2O e só há passagem de íons, deixando o fluido hipotônico. Isso faz com que haja uma alta reabsorção de H2O na região proximal do ducto coletor e essa reabsorção é acompanhada pela reabsorção de uréia no ducto coletor distal através dos canais UT-A1(luminal) e UT-A3(basolateral). Isso promove o aumento da concentração da uréia no interstício medular e, consequentemente, um aumento na concentração urinária.
Além do transporte mediado pelos canais UT-A1 e UT-A3, há também outros tipos de canais: canais tipo UT-B, que estão localizados na vasa recta e promovem um transporte de uréia do interstício para o capilar e vice-versa; e canais do tipo UT-A2, presentes no ramo descendente fino que promovem secreção de uréia para a luz tubular. Isso caracteriza um mecanismo de contracorrente. Esse mecanismo também é importante para a manutenção da hipertonicidade medular.
A hipertonicidade medular provoca concentração de urina e, portanto é um mecanismo anti-diurético.
1.5 - Pressão hidrostática do interstício renal (RIHP)
A pressão hidrostática do interstício renal (especialmente na medula) é um parâmetro que depende do fluxo sanguíneo que passa pelo rim. Na região medular o fluxo sanguíneo não possui regulação eficiente, por isso aumento na pressão arterial aumenta o fluxo medular. Isso provoca maior pressão hidrostática no interstício medular, porque o sangue hiposmótico que passa pela vasa recta provoca retenção de água no interstício, aumentando a pressão hidrostática.
Parte importante do transporte de sódio, cloro e água ocorre por vias paracelulares. A reabsorção de sódio por essa via é feita quando há gradiente de concentração ou gradiente eletroquímico favorável para seu transporte da luz tubular para o interstício.
Quando há aumento da pressão hidrostática do interstício, há alterações nas forças de Starling, o que provoca diminuição da reabsorção de sódio. É importante destacar que o efeito da RIHP em cada segmento depende da permeabilidade de seu epitélio.
Figura 1.5.1: efeito do aumento da RIHP na reabsorção de sódio.
Portanto, a natriurese está associada à RIHP: alterações nela determinam uma maior ou menor reabsorção de sódio. Assim, um aumento da RIHP favorece a natriurese por inibir a reabsorção desse íon. 
1.6 - Lavagem papilar
O interstício medular é um microambiente com grandes concentrações osmóticas ao longo de sua extensão, aumentando progressivamente em direção a papila renal. Esse gradiente é criado pelo mecanismo de contracorrente já descrito e provado em muitos trabalhos na literatura. É essa hipertonicidade do interstício em relação à luz túbular que funciona como força motriz para secreção de solutos no ramo descendente da alça de Henle, criando uma força química que expulsa principalmente sódio, e a consequente reabsorção de água.
A vascularização medular pela vasa recta não possui regulação pressórica e é independe da regulação das arteríolas glomerulares, portanto um aumento na pressão de perfusão renal rapidamente se transmite para a medula. Com o aumento da pressão há perfusão de vasos não perfundidos anteriormente, aumentando o fluxo sanguíneo medular. Esse fluxo sanguíneo aumentado, devido a hipotonicidade do plasma em relação à medula, irá “lavar” o interstíciomedular de seus solutos impulsionando-os do interstício para o vaso.
É por causa da hipertonicidade medular (e de outros fatores de transporte) que há uma concentração do fluido tubular na alça de Henle, através da secreção de sódio e reabsorção de água. Esta concentração será importante nas partes distais do túbulo para a reabsorção de alguns solutos, principalmente o sódio. Sendo assim, o aumento na lavagem medular irá diminuir a reabsorção de sódio, promovendo a natriurese.
Entretanto a teoria da lavagem medular ainda gera controvérsias na sua atuação natriurética. Fortes evidências mostram que o aumento da pressão arterial e do fluxo medular não levam a alterações relevantes na tonicidade do interstício medular (SADOWSKI, 2003). Deste modo o aumento do fluxo medular não seria determinante na natriurese pressórica.
2) Moduladores
2.1 - NO
O óxido nítrico é uma substância volátil, relativamente apolar, fisiologicamente ativa no organismo. Hoje sabe-se que ele atua em uma série de processos como transporte de NaCl ao longo do néfron e hemodinâmica dos vasos sistêmicos. NO é gerado por três diferentes enzimas conhecidas como NO sintase (NOS) 1, 2 e 3, que possuem diferentes expressões nas regiões do rim. No processo de produção de NO, L-arginina é catabolizada em L-citrulina, liberando uma molécula de óxido nítrico. Hoje sabe-se que há produção de NO no endotélio e em vários segmentos do néfron.
Aumento da PAR estimula a produção de óxido nítrico. De modo geral, NO tem efeito diurético e natriurético. Perda de seus efeitos pode aumentar a pressão arterial. Óxido nítrico aumenta a excreção urinária de sódio por inibir diretamente seu transporte tubular e por alterar a hemodinâmica intrarrenal. ( RG EVANS et al., 2005). NO causa vasodilatação: seu mecanismo de sinalização intracelular envolve aumento da produção de GMPc pela guanilato ciclase, que culmina em redução da concentração intracelular de cálcio e relaxamento da musculatura lisa. Na inibição direta dos canais transportadores de sódio, NO também parece atuar via GMPc.
Seus efeitos natriuréticos não foram acompanhados por alterações no ritmo de filtração glomerular (RFG) e no fluxo sanguíneo renal (FSR), sugerindo que seu mecanismo de atuação é também de regulação do transporte tubular.
Apesar de não se saber ao certo o mecanismo pelo qual o aumento acontece, há teorias hoje bem aceitas que explicam essa resposta. A auto-regulação do aumento da PAR envolve vasoconstrição da vasculatura pré-glomerular, de modo que o fluxo sanguíneo continua o mesmo e a velocidade do sangue aumenta. Como resultado, há crescimento do estresse de cisalhamento na parede dos vasos, o que seria o estímulo para a ativação da NOS 3 (endotelial). 
Aparentemente, sem produção de NO há queda abrupta do fluxo sanguíneo renal, resultando em retenção de sódio. Com o aumento do fluxo sanguíneo medular mediado por NO, o sangue da vasa recta que chega à medula é hiposmótico, de modo que reabsorve menos água e mais sódio; e causa lavagem papilar. Esse fenômenos reduz a reabsorção de sódio e água nos túbulos coletores, o que provoca natriurese.	
As respostas a NO em transportadores individuais no túbulo proximal são conhecidas e consistentes: o trocador Na+/H+ (NHE3) tem sua atividade reduzida, assim como Na+/K+ ATPase, cuja ação é inibida possivelmente por geração de peroxinitrito (ONOO-).
NO é um fator importante na regulação da reabsorção de NaHCO3 e NaCl no ramo ascendente grosso da alça de Henle. Estudos com ramos ascendentes grossos isolados e perfundidos demonstraram que doadores de NO inibem reabsorção de Cl- e HCO3-. Mais tarde, descobriu-se que esse efeito é causado pela inibição de NKCC2 e NHE3.
Estudos antigos, datados de quando ainda não se tinha descoberto a atividade fisiológica do óxido nítrico, mostraram que nitroprussiato, um doador de NO, era capaz de inibir o transporte de sódio nos túbulos coletores através do aumento da concentração de GMPc. Anos mais tarde, pesquisadores provaram a ação inibitória de NO no transporte de sódio no túbulo coletor devido à inibição da entrada de Na+ via ENaC. Aparentemente, NO atua autocrinamente no ducto coletor. Ambos os segmentos (medular e cortical) expressam NOS 1 e 3. 
O GMPc é uma importante molécula de sinalização celular, e atua também mediando a excreção tubular de sódio (Na+) e por conseguinte, a pressão sanguínea. Estudos demonstraram que GMPc no interstício renal (IR) inibe a reabsorção de sódio (Na+) via ação direta no túbulo renal.	
Estudos in vitro sugeriram que durante aplicação de substância doadora de NO (SNAP; S-nitroso-N-acetylpenicillamina), o GMPc é transportado para fora das células tubulares proximais através de um transportador de íons orgânicos sensível à Probenecida (droga que inibe tais transportadores), e esse GMPc extracelular atuaria de forma autócrina ou parácrina de forma a inibir o transporte transepitelial de Na+, diminuindo a reabsorção do íon e aumentando a natriurese, contribuindo para o controle da pressão sanguínea, diminuindo-a.
Figura 13: níveis de GMPc e excreção de sódio em diferentes grupos de animais, em situação controle e de alta pressão.
	
Os gráficos acima fazem parte dos mesmos experimentos e são chaves para o entendimento do conceito de natriurese pressórica, pois demonstram que quanto maior a pressão sanguínea (maior pressão de perfusão renal), maior a exportação de GMPc, que como é uma molécula que sinaliza uma diminuição na reabsorção de sódio, promove aumento substancial da natriurese (aumento da UNaV) como mecanismo compensatório de regulação da pressão sanguínea.
A administração de Probenecida apenas, por inibir a exportação do GMPc, diminui a concentração deste no IR (gráfico A) e diminui a resposta natriurética (gráfico B), como conseqüência. 
2.2 - Endotelinas
As endotelinas são peptídeos, que podem ser de três tipos: entotelina 1, 2 e 3. Ela possui efeitos hipotensivos e hipertensivos, os quais dependem do receptor. O receptor ETa é vasoconstrictor e o ETb é natriurético e diurético. O bloqueio do ETb cria hipertensão arterial e diminui a excreção de sódio e água. 
A entotelina-1 age na natriurese sem alterar o fluxo sanguineo renal, nem o ritmo de filtração glomerular. Assim, o efeito dele é dado por inibir a atividade de canais ao longo do nefron pela via do NO. Ele bloqueia, no grosso ascendente, o NKCC2 e no ducto coletor, reduz a probabilidade de abertura do ENaC. 
A via de liberação de NO que envolve endotelina é dada da seguinte forma: a Endotelina-1 se liga ao receptor ETb, o qual ativa a IP3-K (3-inusitol fosfato quinase), a qual fosforila a serina treonina quinase (PK-B) Por sua vez, a PK-B ativada fosforila diretamente a NOS3 (NO sintase 3), desencadeando a produção de NO e seus efeitos posteriormente. 
Foi descoberto também, em estudo recente o envolvimento do GMPc e posteriormente da PKG na via de sinalização posterior à liberação de NO (sendo o GMPc um segundo mensageiro do NO), promovendo a natriurese e, consequentemente a diurese.
Não se sabe ao certo qual estímulo desencadeia a produção das endotelinas. Há hipóteses que correlacionam a sua liberação ao aumento da osmolaridade, ao estresse de cisalhamento e ao aumento intracelular de cálcio. 
2.3 - Cininas
As cininas são peptídeos vasodilatadores, presentes em diversos tecidos do organismo (como coração e os rins), sendo o mais conhecido a bradicinina. As cininas são formadas pelo sistema chamado calicreína-cinina, onde a calicreína (enzima ativadora) quebra o zimogênio precursor (cininogênio), formando a cinina ativa. No caso do homem e de alguns outros animais, temos a formação da calidina (etapa intermediária). Este sistema está apresentado na figura 2.3.1. A bradicinina liga-se a seu receptor B2, iniciando uma cascada de sinalização, que terá como molécula efetora o óxido nítrico (NO) ou fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) ou a prostaglandina I2 (PGI2), ambos os mecanismos efetores culminarão no relaxamento do músculo liso vascular, sendo observadoo fenômeno de vasodilatação.
No rim, os componentes teciduais do sistema calicreína-cinina foram detectados especialmente no túbulo distal convoluto, túbulo de conexão e ducto coletor. Foi verificado que nestas regiões havia uma inibição do transporte tubular pela ação da bradicinina, se determinando, assim, uma natureza natriurética e diurética para este peptídeo.
Diversos estudos sugerem que um sistema calicreína-cinina é necessário para o controle da natriurese pressórica e pressão arterial, porém, pouco é conhecido sobre os mecanismos envolvidos
O bloqueio do receptor de cinina B2 seletivamente reduz o fluxo sanguíneo papilar (FSP) e reduz a resposta natriurética à expansão de volume sem afetar o FSC ou o RFG. Enquanto que a infusão local de bradicinina no interstício medular renal aumenta o FSP e a excreção de sódio e água, sem afetar a hemodinâmica de todo o rim. A vasodilatação medular produzida pelas cininas parece ser principalmente devido a produção de NO.
As cininas renais devem fazer parte deste mecanismo porque elas podem ser liberadas pelo endotélio em resposta ao aumento do estresse de cisalhamento e também porque suas ações na medula renal são devido à liberação de NO.
O efeito potente e de longa duração do antagonista da bradicinina B2 (Hoe140) na natriurese pressórica e na auto-regulação do FSP foi avaliado, demonstrando que o efeito do bloqueio do receptor de cinina na natriurese pressórica não é um fenômeno transiente, mas um mecanismo de longo prazo no controle da pressão arterial, pois ratos submetidos a longo prazo à uma infusão intrarrenal de Hoe140, desenvolveram hipertensão arterial, o mesmo ocorrendo com os animais tratados com o inibidor da No sintase, demonstrando que a via efetora da bradicinina é por óxido nítrico, também no controle a longo prazo da pressão arterial.
Na primeira experiência, é medido o efeito da bradicinina no fluxo urinário (Figura 2.3.2) e excreção de sódio (Figura 2.3.3) com e sem inibição do BK-B2. As medidas efetuadas de clearance (inulina e para-amino-hipurato) são obtidas da urina coletada nos intervalos de tempo indicados pelo gráfico 
 Figura 2.3.2 Figura 2.3.3
Na figura 2.3.2, nota-se que ao adicionar bradicinina ocorre um aumento gradual do fluxo urinário em relação ao controle (depois de 40 minutos temos aproximadamente 0,58 ml/min de fluxo com BK versus 0,4 no controle). Contudo, quando adicionado o inibidor do receptor Bk-B2 (HOE-140) não ocorre essa mudança, com resultados próximos a curva controle, evidenciando a importância desse receptor no controle da bradicinina sobre diurese. Logo podemos concluir que a bradicinina tem efeito diurético sinalizado pelo receptor BK-B2.
Na figura 2.3.3, temos os resultados do experimento em relação ao fluxo urinário de sódio, cujo os resultados são muito semelhantes ao primeiro. Com a adição de bradicinina temos um aumento da excreção de sódio (notável depois dos 40 min, com valores de aproximadamente 105uEq/min com BK versus 75 uEq/min do controle). Esse efeito natriurético é anulado com a adição do inibidor do receptor BK-B2 (HOE-140), apresentando valores próximos ao controle, de onde podemos concluir a importância do recepto BK-B2 na resposta natriurética da bradicinina.
De acordo com este experimento, a bradicinina tem efeito tanto natriurético quando diurético e ambos são mediados pelo receptor BK-B2.
2.4 - Sistema renina-angiotensina-aldosterona
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é uma cascata hormonal ativada frente à redução do volume circulatório efetivo, que corresponde à porção do fluido extracelular que esta contida no espaço vascular e que efetivamente perfunde os tecidos. O objetivo desse sistema é a regulação do volume do fluido extracelular e da pressão arterial, a partir da regulação da excreção de sódio. A renina é o primeiro agente que ao ser liberado ativa o sistema, sendo secretada por células granulares do aparelho justaglomerular. Estas são células musculares modificadas, localizadas junto à túnica muscular das arteríolas aferente.
A queda da pressão sanguínea sistêmica, gerada pela queda do volume circulatório efetivo, é percebida por barorreceptores localizados no seio carotídeo, arco aórtico, artéria pulmonar, átrio, ventrículo, fígado e sistema nervoso central. Esses barorreceptores sinalizam para o aumento da atividade simpática junto ao aparelho justaglomerular, o que estimula a liberação de renina. Adicionalmente, a consequente queda da perfusão renal é detectada por barroreceptores renais devido à redução do estiramento da parede vascular, o que provoca uma queda na concentração de cálcio intracelular e produção de AMPc. Em resposta a esses fatores, assim como em resposta a prostaglandinas, endotelinas e a baixa concentração de NaCl na macula densa, a renina é liberada. 
A renina é uma enzima proteolítica capaz de converter o angiotensinogênio em angiotensina I. A angiotensina I é convertida em angiotensina II, um octapeptídeo, pela enzima conversora da angiotensina (ECA), produzida pelo endotélio vascular, principalmente no endotélio pulmonar. Como o angiotensinogênio e ECA também estão presentes no endotélio renal e no epitélio do túbulo proximal, a angiotensina II pode ter origem tanto local quanto sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona renal pode atuar independentemente do sistêmico na regulação da pressão sanguínea e excreção de sódio, de forma que as angiotensinas locais atuam como substancias parácrinas na regulação das funções renais.
Há dois tipos de receptores para angiotensina II: o tipo 1 (AT1R) e o tipo 2(AT2R). Ambos estão acoplados a proteína G e se ligam a Ang II com igual afinidade, porem, o papel funcional de cada um é diferente.
O receptor tipo 1 é o mais abundante no adulto, estando presente no glomérulo e túbulo renal. Está acoplado a proteína Gq, e a ligação da ANGII ao seu sitio especifico gera ativação da fosfolipase C, com consequente produção de diacilglicerol e inositol trifosfato e aumento da concentração intracelular de cálcio, fatores que aumentam a quantidade de proteínas cinases C ativas.
Além disso há estimulação da fosfolipase A2, o que ativa a produção de acido araquidônico, que por sua vez gera metabolitos vasodilatadores, como a prostaglandina E2, o principal vasodilatador prostanoide do rim.
Demostrou-se que a maior parte das ações da angiotensina II é mediada pelo receptor AT1, que desencadeia diversos processos cujo resultado é a redução da excreção de sódio e água. Dentre essas ações e efeitos secundários destacam-se:
Estimulação direta de trocadores Na+/H+, isoforma NHE3 presente na membrana luminal do túbulo proximal, e canais ENaC, presentes na membrana luminal do túbulo coletor.
Estimulo a liberação de aldosterona e ADH.
Estimulo a indução da sensação de sede e “apetite por sal”.
Inibição da biossíntese e secreção de renina, promovendo um mecanismo de feedback negativo responsável por controlar a produção de ANG II, impedindo que haja formação de hipertensões ou isquemias provocadas pela vasoconstrição.
Vasoconstrição sistêmica e local, com consequente alteração na hemodinâmica renal. A ação vasoconstritora da ANG II é maior para a arteríola eferente, o que gera uma redução do fluxo sanguíneo renal e aumento do ritmo de filtração glomerular.
Aumento da fração de filtração, como resultado do aumento do ritmo de filtração glomerular.
Aumento da pressão oncótica peritubular, como resultado do aumento da fração de filtração.
Redução da pressão hidrostática peritubular e da lavagem papilar, como resultado da queda do fluxo sanguíneo renal e consequente queda no fluxo sanguíneo medular.
A aldosterona é um hormônio esteroide liberado pela glândula suprarrenal em resposta a outros fatores além ANG II, como as variações plasmáticas de sódio e potássio, assim como pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Sua ação se da principalmente do ducto coletor. Possui um efeito imediato, induzindoa exposição na membrana luminal de transportadores para potássio, sódio e prótons, armazenados no meio intracelular. Seu efeito tardio é genômico: a aldosterona difunde-se pela membrana plasmática e se liga ao seu receptor intracelular, formando um complexo ativo que penetra no núcleo e induz a transcrição gênica e consequente tradução de proteínas indutoras. Essas proteínas estimulam a atividade da bomba de prótons luminal das células intercalares do tipo alfa, assim como estimulam a síntese e incorporação de canais ENaC e canais de potássio na membrana luminal das células principais, favorecendo a reabsorção de sódio. Por ser eletrogênico, o influxo de sódio pelos canais ENaC tornam a diferença de potencial transepitelial ainda mais negativa e aumenta a atividade da bomba Na+/K+ basolateral, de forma que a concentração intracelular de potássio se eleva e há mais secreção do mesmo. 
A ação principal do sistema renina-angiotensina-aldosterona é anti-natriuretica, apesar de esta ação ser contrabalanceada pelos metabolitos do ácido araquidônico. Tal contrabalanceio é importante para evitar que a vasoconstrição gerada pela angiotensina II leve a quadros isquêmicos.
O receptor do tipo 2 corresponde apenas de 5 a 10 % do total de receptores para angiotensina no rim do adulto. A ativação AT2R promove a ativação de tirosino e serino/treonino fosfatases, desencadeando uma cascata intra e extracelular composta por bradicinina (BK), oxido nítrico (NO) e GMPc. O principal efeito dos receptores AT2 é a alteração da resistência de micro vasos, a partir da vasodilatação gerada pela liberação de oxido nítrico e bradicinina, que eleva o fluxo sanguíneo renal medular.
A angiotensina II é convertida em angiotensina III no rim pela enzima aminopeptidase A (APA). A ANG III é convertida em ANG IV pela aminopeptidase N (APN). Ambas as enzimas são expressão na superfície do endotélio glomerular, mesangios, podócitos e epitélio tubular proximal. Foi comprovado que a ANG III, e não a ANG II, é o agonista preferencial do receptor AT2, de modo que Ang II é um indutor da natriurese.	
Os efeitos principais gerados pelo receptor AT2 se opõem àquele gerado pelo receptor AT1. Enquanto que o receptor AT2 favorece a Natriurese, o receptor AT1 é um antagonista do processo. Entretanto, como a quantidade de receptores AT1 corresponde de 90 a 95 % do total de receptores para angiotensina II, os efeitos antinatriureticos do sistema renina-angiotensina-aldosterona se sobrepõe.
2.5 - Dopamina
A dopamina exerce um papel crucial na regulação da pressão sanguínea via mecanismos renais pela ação direta nos vasos arteriais e venosos por alterar a hemodinâmica renal (estimula a vasodilatação) e pelo balanço de fluido e eletrólitos por efeitos no transporte epitelial de íons (estimula a excreção se sódio, ou seja, a natriurese).
Os receptores renais da dopamina são acoplados a proteína G e classificados em tipo D1 (subtipos D1 e D5) e tipo D2 (subtipos D2, D3 e D4). Todos os receptores estão expressos no túbulo renal e na vasculatura renal. 
Os receptores tipo D1 são acoplados a proteína Gestimulatória que aumenta atividade de adenilato ciclase, elevando os níveis citosólicos de AMP cíclico. Já os receptores tipo D2 são acoplados a proteína Ginibitória modulando a atividade de canais iônicos e/ou inibindo atividade de adenilato ciclase. Todos os subtipos de receptores da dopamina regulam direta ou indiretamente o transporte renal de sódio no (néfron proximal e distal) e, conseqüentemente, a pressão sangüínea. 
O efeito natriurético dos receptores tipo D1 (D1 e D5) é causado por mecanismos tubulares e não hemodinâmicos. Ativados, eles aumentam a produção de AMP cíclico que atua modulando a atividade de transportadores de íons, inclusive os que são responsáveis pela reabsorção de sódio. Desse modo, o receptor tipo D1 ativado é capaz de inibir transportadores de sódio, como NHE3 (trocador Na+/H+), cotransportador NaPi e trocador Cl-/HCO3- que estão na membrana luminal da célula tubular e também a Bomba Na+/K+ ATPase e cotransportador Na+/HCO3- que estão na membrana basolateral da célula tubular. A dopamina também é capaz de estimular via receptor tipo D1, o canal NKCC2 (reabsorve Na+ por cotransporte com K+ e Cl-) no ramo grosso ascendente medular da Alça de Henle. Apesar dessa aparente contradição, devido ao fato da Bomba Na+/K+ ATPase estar inibida, o saldo da ativação dos receptores tipo D1 é a inibição da reabsorção de sódio.
O efeito da ativação dos receptores tipo D2, independente do efeito dos receptores tipo D1, tem ação natriurética quando anti-natriurética. Os receptores tipo D2 acoplados a proteína Ginibitória podem diminuir os níveis intracelulares de AMP cíclico, o que aumenta a atividade da Bomba Na+/K+ ATPase e, conseqüentemente, favorece a reabsorção tubular de sódio. Entretanto, a ativação simultânea de receptores tipo D1 e tipo D2 prejudica a reabsorção tubular de sódio e aumenta a excreção renal de sódio. Isso ocorre por uma interação sinérgica entre os dois tipo de receptores que resulta na inibição da Bomba Na+/K+ ATPase. Além disso, o receptor D3 pode independentemente dos receptores tipo D1 favorecer a natriurese. Ele é capaz de inibir o transportador NHE3 via proteína Ginibitória que, por sua vez, inibe adenilato ciclase. Pelo receptor D4, dopamina também pode estimular a natriurese pela inibição do canal ENaC e do transporte de sódio e água dependente de vasopressina e aldosterona no ducto coletor cortical.
O rim é dotado de dois sistemas hormonais que participam da regulação do transporte de sódio ao longo do túbulo renal proximal. São eles o sistema renina angiotensina e dopaminérgico. Esses dois moduladores da natriurese atuam em sentidos opostos. Sabe-se que a dopamina não somente deprime a ação dos receptores AT1 como também recruta receptores AT2, diminuindo a reabsorção de sódio. 
O receptor tipo D1 quando ativado são só atua na natriurese pelo estimulo a excreção renal de sódio, mas também atua sobre a expressão e distribuição dos receptores tipo AT2 da Angiotensina. A ativação direta sobre o receptor tipo D1 (por agonista) aumentou a natriurese, a diurese e a expressão dos receptores AT2 nas membranas plasmáticas das células do córtex renal e do túbulo proximal. Por outro lado, na presença do antagonista do receptor AT2 ou para receptor tipo D1, a natriurese e a diurese induzidas pelo estimulo ao receptor D1 deixam de ocorrer. Isso significa que a regulação dopaminérgica da excreção renal de sódio envolve o recrutamento dos receptores AT2.
A translocação do receptor tipo D1 ativado é provavelmente resultado do estimulo de elementos do citoesqueleto como microtúbulos e microfilamentos. Especula-se que esses mesmos “motores” celulares atuem também na translocação do receptor AT2 para a membrana plasmática. De acordo com essa hipótese, a ativação do receptor tipo e a conseqüente ativação e recrutamento do receptor AT2 levariam a inibição do transportador NHE3 e da Bomba Na+/K+ATPase, reduzindo a reabsorção de sódio nas células do túbulo proximal.
Portanto, os receptores tipo D1 não só se opõem a ação de Angiotensina II – modulada pelo receptor AT1 – como também requisitam do receptor AT2 para reduzir a reabsorção renal de sódio. 
2.6 - Peptídeo atrial natriurético
O peptídeo atrial natriurético (PAN) é secretado pelo átrio do coração em resposta à expansão do volume de sangue. PAN estimula a excreção de sal e dilata os vasos sanguíneos, diminuindo assim a pressão arterial e reduzindo o volume de sangue. Além disso, PAN contrabalança o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) e desempenha um papel central na homeostase cardiovascular.
As atividades hormonais do peptídeo atrial natriurético são mediados pelo receptor do peptídeo natriurético-A (NPRA), que é um segmento transmembrana ligado à atividade intrínseca da guanilato ciclase (GC) no domínio intracelular do receptor.
A ligação da PAN provoca uma grande mudança na estrutura quaternária do dímero do domínio extracelular do NPRA. Essa mudançaconformacional dispara transdução de sinais transmembranares. Assim, há a ativação dos dois domínios intracelulares do receptor:
O domínio da proteína quinase like (PKLD), onde liga-se ATP, aumentando a sensibilização do receptor;
O domínio da guanilato ciclase, onde há a síntese de cGMP a partir de GTP, o que desencadeia respostas fisiológicas regulamentadas através de proteínas efetoras: a proteína quinase dependente de cGMP (PKG), a fosfodiesterase dependente de cGMP (PDEs) e canais iônicos dependentes de cGMP. PDEs degrada cGMP a 5`GMP, regulando as concentrações intracelulares de segundos mensageiros. PKG é ativada pela ligação de GMPc, promovendo a fosforilação de canais que, junto com os canais iônicos dependentes de cGMP, estimulam o relaxamento das células musculares lisas vasculares.
Entre as respostas fisiológicas desencadeadas pelo cGMP podemos citar: aumento da taxa de filtração glomerular, inibição da reabsorção de sódio e inibição da secreção de renina.
Assim, o PAN eleva a taxa de filtração glomerular, aumentando a pressão dentro dos capilares glomerulares. Essa elevação da taxa de filtração ocorre, principalmente, pela dilatação da arteríola aferente e a constrição da arteríola eferente, que são induzidas pela PAN.
O PAN, também, inibe a reabsorção de sódio em todo o néfron. No entanto, nos túbulos proximais PAN diminui a reabsorção proximal, em parte, mediante a neutralização da reabsorção de sódio estimulada pela angiotensina. No túbulo distal e nos segmentos do ducto coletor, o PAN inibe a reabsorção de sódio diretamente através da inibição de canais de sódio epiteliais (ENAC) sensíveis à amilorida (AM) e co-transportadores Na + -Cl -  (NCC) sensíveis à tiazida.
Além disso, o PAN atua na modulação da função renal promovendo a diminuição da secreção de renina pelas células justaglomerulares através de um processo dependente da PKGII.
Portanto, a ligação do PAN com o NPRA aumenta a produção de GMPc celular, com ativação da proteínas efetoras, o que provoca vasodilatação e inibe a reabsorção de sódio (principalmente em segmentos distais do néfron).
2.7 - Metabolitos do Ácido Araquidônico
2.7.1 Prostanóides (PGE2)
Os prostanóides são metabolitos do ácido araquidônico pela via da ciclooxigenase 2. São substâncias vasodilatadoras parácrinas/autocrinas e seu principal tipo produzido no rim é a prostaglandina E2. A PGE2 possui 4 tipos de receptores: EP1 a EP4. O EP1 é o receptor que medeia o relaxamento da musculatura inibindo o influxo de Ca++. EP2 e EP4 são acoplados a proteína G excitatória e deflagram o feedback positivo, enquanto o EP3 esta acoplado a proteína G inibitória e deprime esta sinalização.
O mecanismo que deflagra a produção de PGE2 ainda não foi completamente elucidado, porém sabe-se que uma alta hipertonicidade de interstício aumentará a atividade da fosfolipase A, que produzirá ácido araquidônico a partir de fosfolipídios de membrana. Basta que ocorra o aumento deste composto para que haja expressão de prostanóides, já que a COX-2 (isoforma mais ativa da ciclooxigenase) é produzida intermitentemente no rim. A presença de PGE2 estimulará o aumento da expressão e da atividade da COX-2 através da via EP2/adenilato ciclase/AMPc/proteína kinase A e, conseqüentemente, amplificará a resposta vasodilatadora.
Estas substâncias atuam de forma pró-natriurética pois o aumento da dilatação vascular promoverá um aumento da pressão hidrostática de interstício e a lavagem papilar, dois mecanismos desfavoráveis a reabsorção de sódio. Porém, diferente de outros mecanismos natriuréticos, a produção de PGE2 não é induzida diretamente por pressão, mas sim por um aumento da osmolaridade medular. Este aumento pode ocorrer em resposta a uma diminuição do fluxo medular devido a uma vasoconstrição ou ao aumento da pressão hidrostática capilar, que é uma força de Starling contrária a reabsorção intersticial. Portanto além de seu papel na natriurese pressórica, PGE2 também atua contra-balanceando forças vasoconstritoras na medula renal, evitando desta forma isquemia.
2.7.2 20 HETE e EETs
O 20 HETE e o EETs são metabólitos do ácido aracdônico originados pela via do citocromo P450 e atuam estimulando a natriurese. O 20 HETE é liberado quando há um aumento da pressão de perfusão renal associado a um aumento da pressão hidrostática intersticial no Rim, atuando internalizando o trocador NHE3 na borda em escova do túbulo proximal e inibindo a ação da bomba Na+/K+ basolateral por ação de fosforilação mediada pela PKC, corroborando assim para a excreção de sódio. O papel do EET e do 20 HETE são bem parecidos, mas a ação natriurética é mais efetivamente feita pelo 20 HETE.
2.8 – Heme Oxigenase
A heme oxigenasse é uma enzima que catalisa o passo limitante da degradação do grupo heme, produzindo quantidade equimolares de biliverdina, ferro e monóxido de carbono (CO). Está presente em diversos tecidos, inclusive no renal, onde sua concentração aumenta do córtex (muito baixa) em direção à medula interna (alta). Não se sabe ao certo quais estímulos ativam a HO, mas os mais aceitos hoje em dia são o estresse de cisalhamento e o estiramento.
O produto, mais importante para a natriurese, da degradação do grupo heme catalisada pela HO, é o CO, por ter conhecida ação vasodilatadora (contribui para a natriurese através da hemodinâmica). Esses efeitos hemodinâmicos do CO, porém, através de estudos, foram parcialmente atribuídos ao NO, ou seja, apesar de ainda não elucidada a via de ação do CO, ela deve estar de alguma forma interligada à via do NO. Além do constituinte hemodinâmico, o CO promove natriurese por inibição direta da reabsorção tubular (não se sabe através de que mecanismos).
A inibição (ou deficiência) de HO causa aumento moderado da pressão arterial (PA), mas esta retorna a valores normais após alguns dias. No entanto, quando há ingestão aumentada de sal na situação de inibição da HO, a PA não retorna a valores normais e seu aumento é muito maior, indicando que apesar de ser compensada por outros mecanismos, a natriurese é fundamental na adaptação do rim à ingestão aumentada de sal.
3) Conclusão
	A manutenção do equilíbrio hidráulico do organismo é de vital importância para manter os parâmetros fisiológicos adequados a vida. Como o sódio (em forma de cloreto de sódio) é o principal componente osmótico do fluido extracelular, o seu movimento esta acoplado a um movimento considerável de água, sendo este então extremamente adequado para o controle do volume do compartimento extracelular. Esta pressão evolutiva acabou por selecionar uma série de fatores integrados e, muitas vezes, redundantes, direcionados ao controle da excreção de sódio em resposta ao aumento de volume, criando um mecanismo homeostático de grande complexidade.
	Os trabalhos aqui compilados nos possibilitam vislumbrar parte da grande sinalização que é a natriurese pressórica. Entretanto, como em praticamente todos os sistemas do organismo, não são vias isoladas que vão definir este mecanismo. É a constante tensão entre diversas vias moduladoras, agonistas e antagonistas entre si, que vai determinar se deve haver mais ou menos excreção de sódio. 
	Estudar um sistema complexo e integrado como a natriurese, possui uma investigação sujeita a problemas e controvérsias, tendo em vista que dificilmente um experimento conseguirá isolar completamente as influencias dos outros moduladores. Como é o caso das conexões entre endotelina e óxido nítrico, angiotensina e dopamina, angiotensina e prostaglandina, e outras entre os temas apresentados. Entretanto estas controvérsias são as principais responsáveis pela elucidação da comunicação entre vias de sinalização, 
	Sobretudo, a elucidação das vias natriuréticas é importante para o entendimento e desenvolvimento de possíveis tratamentos a hipertensão, já que a excreção de sódio é o principal fator de regulação crônica da pressão arterial. Desta forma os estudos nesta área devem ser incentivados, principalmente no Brasil onde a população estimada que sofre dehipertensão é próxima dos 35% e o um dos maiores índices de mortalidade é causado por problemas crônicos no sistema circulatório (Ministério da Saúde). Portanto o desenvolvimento de fármacos mais modernos, atuantes na via natriurética, deverão contribuir para o aumento da expectativa e da qualidade de vida da população brasileira.
	Por fim, é importante ressaltar que apesar de ser mediado por diversas substâncias a natriurese pressórica é um sistema único, e deve ser visto como tal. O que implica que os sistemas citados no trabalho não são exclusivos, havendo resposta de todos os sistemas pró-natriuréticos em situação de hipervolemia e de todos os sistemas anti-natriuréticos em situação de hipovolemia. Garantindo uma margem de segurança evolutiva, tendo em vista que caso haja algum problema em uma das vias, certamente não haverá a completa abolição da integração entre a pressão arterial e a excreção de sódio.