GENÉTICA - Doenças genético metabólicas

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Doenças genético metabólicas (DGM) = erros inatos de 
metabolismo (EIM) 
 
METABOLISMO 
Série gradativa de reações. 
Etapas catalisadas por enzimas específicas. 
Substrato – enzima – produto. 
O produto formado pode ser substrato para outra 
etapa reacional. 
Infinitas vias metabólicas e enzimas envolvidas  + de 
500 doenças genético metabólicas  objetivo apenas 
de reconhecer tais patologias. 
 
ERRO INATO DO METABOLISMO – EIM 
Archibald e Garrod – 1908 
Achados de Mendel + bioquímica. 
EIM = “Distúrbios de natureza genética que geralmente 
correspondem a um defeito enzimático capaz de 
acarretar a interrupção de uma via metabólica”. 
 
Doenças genético-metabólicas – definição atual = 
“Distúrbios bioquímicos, geneticamente 
determinados, nos quais um defeito enzimático 
específico produz um bloqueio metabólico que pode 
originar uma doença. Decorrem de alguma deficiência 
na síntese (anabolismo), transporte, armazenamento 
ou degradação (catabolismo) de uma substância“. 
 
Alguns EIM são assintomáticos e não acarretam em 
doenças. Alguns não se manifestam até o contato do 
indivíduo com determinada substância – geralmente 
não clinicamente importantes. 
Maioria dos EIM = sintomáticos, agudos e apenas 
compatíveis com a sobrevivência normal mediante 
eliminação da causa. 
 
ROTA METABÓLICA 
Pode ser bloqueada em qualquer etapa se a enzima 
necessária estiver ausente ou deficiente. 
Mutação no gene estrutural que codifica a 
enzima (a enzima não se encontrará mais em 
sua conformação correta); 
Mutação em regulador da taxa de produção da 
enzima (diminuição ou ausência de produção 
da enzima); 
Degradação acelerada da enzima; 
Mutação que afeta a absorção ou a biossíntese 
do cofator ou altera o seu sítio de ligação 
(muitas vezes as enzimas necessitam de 
cofatores para atuar corretamente, sem seus 
cofatores, as mesmas perdem função); 
Enzima codificada por 2 ou + genes: basta 
acontecer mutação em um desses genes e a 
enzima não atuará. 
Exemplo – rota da fenilalanina e suas doenças 
associadas. 
 
ROTA METABÓLICA ALTERADA 
Consequências patológicas: 
1. Acúmulo de substrato 
O acúmulo do próprio substrato pode ser prejudicial ao 
organismo. 
Dois tipos de substratos possíveis  difusível 
(moléculas pequenas que se distribuem por todo o 
organismo lesando células que não se relacionam com 
a enzima afetada) e macromoléculas (moléculas 
grandes que afetam apenas os tecidos nos quais o 
substrato acumula). 
2. Ausência do produto final 
Ausência do produto em si e sua possível participação 
em outras vias, que não irão ocorrer. 
3. Excesso de metabólitos 
Vias metabólicas alternativas se desenvolvem com 
superprodução de metabólitos tóxicos. 
 
Perda de múltiplas atividades enzimáticas: 
Uma única mutação pode acometer diferentes vias. 
Enzimas diferentes podem compartilhar de 
uma mesma subunidade, cofator ou proteína 
ativadora/de processamento/de estabilização 
 uma mutação afeta múltiplas vias. 
As enzimas podem ser processadas por uma 
mesma enzima modificadora – mutações nesta 
enzima ou em sua organela afetam diversos 
mecanismos. 
 
Homologia fenotípica: 
Fenótipos de diversas DGM podem ser muito parecidos 
porque enzimas associadas a tais doenças funcionam 
na mesma área do metabolismo. 
Defeitos parciais X completos = geram diferentes 
fenótipos. 
Defeitos completos de enzimas associam-se à 
fenótipos mais graves, geralmente. 
 
DADOS GERAIS DOS EIM 
10% de todas as doenças genéticas. 
+ de 500 doenças envolvendo síntese, degradação, 
transporte e armazenamento de moléculas. 
Individualmente – raros; EIM em conjunto – 
relevantes. 
Concentração étnica perceptível. 
Maioria – herança autossômica recessiva ou recessiva 
ligada ao X. 
Mutação em apenas um alelo – diminuição da 
produção de somente 50% da enzima 
relacionada – suficiente (enzimas são 
produzidas em quantidades muito maiores que 
o necessário)  fenótipo brando. 
Tratamento pode exigir apenas 
pequena suplementação enzimática 
com visível melhora do quadro clínico. 
EIM = apenas quando o indivíduo apresentar os 
dois genes mutados. 
25% de risco de afetados em prole com pais 
heterozigotos. 
 
CLASSIFICAÇÃO 
Saudubray e Charpentier – principal. 
Divisão em duas categorias com subdivisão da 
categoria 2. 
 
 
 
Existe ainda uma classificação pela ação: 
Distúrbios de transporte; 
Distúrbios de armazenamento, degradação e 
secreção; 
Distúrbios de síntese; 
Distúrbios de metabolismo intermediário. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Crianças perfeitamente normais ao nascimento. 
 Devido equilíbrio intra-útero. 
Fatores exógenos expõe o genótipo em fenótipos 
patológicos. 
DGM são congênitas ou surgem muito cedo no 
desenvolvimento da criança. 
Tendem a aparecer em irmãos, mas não em genitores 
 herança autossômica recessiva em pais 
heterozigotos. 
Ocorrem mais em famílias com consanguinidade 
parental elevada. 
Decorrem de alterações enzimáticas. 
 
DIAGNÓSTICO 
Difícil. 
Morbidade subestimada. 
Enorme número de doenças de grande 
complexidade. 
Variedade de sintomas clínicos. 
Doenças raras. 
Clinica inespecífica e semelhante com doenças 
comuns. 
 
DIAGNÍSTICO DIFERENCIAL 
Síndrome de Reye X EIM 
1970 – diversas crianças com encefalopatia 
metabólica aguda diagnosticadas com Reye 
quando na verdade era um EIM no ciclo da 
ureia. 
Dados que apontam para EIM: 
Visceromegalias, acidose e hipoglicemia no RN. 
Retardo no DNPM. 
Regressão neurológica. 
Encefalopatias, hepatomegalia ou esplenomegalia. 
Déficit de crescimento. 
Alterações osteoarticulares. 
Histórico de mortes precoces em crianças na família, 
sem causa definida e com presença de 
consanguinidade entre os pais. 
 
Mediante suspeita médica  exames 
complementares. 
Diagnostico deve ser feito o mais rapidamente possível 
– impedir que sintomas apareçam e retardar sua 
progressão. 
Existem diversas variáveis – necessidade de feeling 
para diagnóstico de DGM. 
Mediante suspeita diagnóstica = iniciar terapia de 
suporte. 
Essencial realizar triagem neonatal. 
Exames complementares são feitos em crianças com 1 
ou + sinais – exames de sangue e urina em busca de 
metabólitos alterados. 
Se resultados positivos = avaliações 
especificas. 
Estudos moleculares devem ser feitos para 
identificação de mutações especificas se 
suspeita clinica ou teste de triagem positivo. 
 Aconselhamento genético é fundamental. 
Normalmente indicado para pais 
heterozigotos – possível diagnóstico 
pré-implantação ou pré-natal. 
 
TRIAGEM NEONATAL 
Detectar doenças genéticas ou congênitas em fases 
pré-sintomáticas nos RNs para prevenção clinica 
precoce e tratamento adequado, com diminuição da 
morbimortalidade e das consequências irreversíveis no 
desenvolvimento físico e intelectual devido à DGM. 
Obrigatória no Brasil. 
Independe de histórico familiar. 
Realizada idealmente entre o 3º e 7º dia de vida. 
Permite exposição aos desequilíbrios exógenos 
e é feita antecipadamente aos sintomas. 
Realização comum em 48h após o nascimento. 
Pode ser feita em até 30 dias – não é o ideal. 
Fases da triagem neonatal: 
 
 
Teste do pezinho – nome popular. 
Distribuição no Brasil não é homogênea. 
Alguns estados ainda se encontram na fase I. 
Os testes devem ser sensíveis e específicos. 
O diagnóstico deve ser acompanhado de intervenção. 
Analisar custo-benefício para aplicação na população. 
Técnica mais usada – espectrometria de massa. 
 
TRATAMENTO 
Cerca de 200 DGM são tratáveis. 
Tratamento depende do diagnóstico correto e do 
conhecimento bioquímico acerca da doença. 
Tratamentos costumam ser específicos. 
Sucesso diretamente relacionado à intervenção 
precoce. 
Tratamento de emergência: 
Deve ser feito em todos os pacientes até que o 
diagnóstico seja fechado. 
Envolve principalmente remoção de 
metabólitos tóxicos por transfusão sanguínea 
ou estimulação da excreção. 
Suspender ingesta de proteínas e carboidratos. 
 Manter nutrição parenteral. 
 Suplementação com cofatores enzimáticos. 
Tratamento de controle: 
 Maioriadependente de dieta. 
É possível reduzir substrato, suplementar 
produto ou cofator ou desintoxicar 
metabólitos. 
Tratamento por transplante de MO. 
Tratamento por reposição enzimática. 
SUS  alguns tratamentos enzimáticos disponíveis, VO 
ou EV – alto custo. 
 
 
 
PREVENÇÃO 
1. Triagem neonatal – detecção pré-clínica. 
2. Diagnóstico pré-natal – oferecido para casais 
de risco (consanguinidade ou histórico) como 
opção reprodutiva. Feito por coleta de 
vilosidades coriônicas ou amniocentese – 
altamente especifico. 
3. Detecção de portadores – confirmar mediante 
suspeita permitindo AG. Feita por triagem de 
heterozigotos por diagnóstico molecular ou 
pré-implantação. 
 
DOENÇAS GENÉTICO METABÓLICAS 
 
 
HIPERFENILALANINEMIA 
Defeitos no metabolismo da fenilalanina – aminoácido 
essencial. 
Mutações nos genes que codificam componentes da 
vida de hidroxilação da fenilalanina - 
hiperfenilalaninemias. 
Aumento de fenilalanina no plasma  
Interrompe a mielinização e síntese de 
proteínas cerebrais – retardo mental severo. 
Prejudica o desenvolvimento do SNC no início 
da lactância e interfere no funcionamento do 
cérebro adulto. 
Não é esclarecida a maneira como a mutação 
da doença interfere em tais processos. 
 
 
 
FENILCETONÚRIA – PKU 
Principal das hiperfenilalaninemias – 99% dos casos. 
Grave. 
Mutações da fenilalanina hidroxilase (PAH) – enzima 
que converte fenilalanina em tirosina e produz a 
fenilcetonúria clássica (PKU). 
É o primeiro passo da rota. 
Autossômica recessiva. 
Doença presente no “teste do pezinho”. 
Gene PAH → fenilalanina hidroxilase. 
Mais de 400 alelos descritos. 
Substituições, inserções e deleções → 
prejudicam a atividade enzimática. 
Polimorfismos benignos (que não causam 
efeitos importantes) são menos comuns. 
Níveis de fenilalanina/manifestações clínicas → graus 
variáveis de redução da enzima devido a alelos em 
homogizose ou heterozigone composta. 
Homozigoto: mutação nos dois alelos → 
ausência de produção enzimática 
(manifestação clínica grave). 
Heterozigoto composto: uma mutação é 
diferente da outra → uma mutação não produz 
enzima e a outra, por exemplo, produz 1% de 
enzima (manifestação clínica menos grave). 
Ausência de atividade enzimática de PAH no fígado; 
Acúmulo de fenilalanina → aumento de ácido 
fenilpirúvico e seus metabólitos. 
Desenvolvimento do SN (formação deficiente 
de mielina). 
Redução da melanina e dos níveis plasmáticos 
de adrenalina. 
Diminuição dos níveis de serotonina 
 
SINAIS E SINTOMAS 
Irritabilidade, convulsões e vômitos nas primeiras 
semanas de vida. 
Pele seca com lesões inflamatórias e eruptivas ou 
eczema generalizado. 
Pigmentações mais claras em pele, cabelos e olhos. 
Anomalias neurológicas – tremor e hipertonicidade. 
Se tratamento inadequado – retardo mental aos 6 
meses conduzindo à baixo QI. 
Cerca de 1% dos pacientes institucionalizados por 
retardo mental tem PKU. 
 
TRATAMENTO 
Restaurar níveis sanguíneos normais de fenilalanina 
com restrição dietética parcial. 
Suplementação adequada para crescimento e 
desenvolvimento. 
 
Tratamento precoce impede retardo mental e demais 
sinais. 
Vitalício – não interromper. 
Mulheres grávidas não tratadas – 100% da prole com 
retardo mental, alta incidência de microcefalia e 
defeitos cardíacos estruturais. 
 Fenilalanina é tóxica para crianças intra-útero. 
Mesmo prole Aa apresenta efeitos devido a 
falta de tratamento materno. 
 
Casos de heterogeneidade alélica: 
1. PKU variante – hiperfenilalaninemias brandas 
Mutações em PHA com graus de atividade enzimática 
residual exigem tratamento com dieta menos rigorosa. 
2. Hiperfenilalaninemias não PLU 
Níveis de fenilalanina acima do limite normal mas 
abaixo dos níveis da PKU não exigem tratamento 
quando o aumento é pequeno – atenção clinicamente. 
 
Casos de heterogeneidade de locus: 
1-3% pacientes com hiperfenilalaninemias → 
mutações em genes necessários para a síntese/ 
reutilização do cofator da enzima PAH (tetra-
hidrobiopterina – BH4). 
BH4 → cofator para PAH, tirosina-hidroxilase e 
triptofano-hidroxilase (essenciais para a síntese de 
neurotransmissores de monoamina). 
Sinais e sintomas → problemas neurológicos profundos 
no início da vida. 
Tratamento → doses altas de BH4 oral, reduzindo os 
níveis plasmáticos de fenilalanina (alguns pacientes 
toleram uma dieta normal); normalização dos 
neurotransmissores (administração de produtos de 
tirosina-hidroxilase e triptofanohidroxilase, como L-
dopa e 5-hidroxitriptofano). 
A dieta não irá resolver o problema – não se trata de 
um diagnóstico de PKU, mas, sim, de deficiência de 
cofator para a enzima PAH  diagnóstico diferencial 
importante e que possui tratamento completamente 
diferente, por isso a importância de conhecê-lo. 
 
 
MUCOPOLISSACARIDOSES – MPS 
MPS = grupo heterogêneo de distúrbios do 
armazenamento, ocasionando capacidade reduzida ou 
ausente de degradar um ou mais glicosaminoglicanos. 
Envolvem vias degradativas  defeitos enzimáticos em 
doenças de armazenamento lisossômico. 
Defeitos genéticos das hidrolases  acúmulo de 
substâncias dentro dos lisossomos  progressão para 
disfunção e morte celular. 
Herança autossômica recessiva. 
Síndrome de Hunter – MPS II = herança 
recessiva ligada ao X. 
Existem 10 deficiências enzimáticas catalogadas em 7 
tipos de MPS que compartilham características clinicas. 
Tipos são diferenciados por analises clinicas, 
bioquímicas e moleculares. 
 
 
Ocorre acúmulo gradual de substrato em tecidos e 
órgãos devido à dificuldade de degradação do 
substrato no interior dos lisossomos, 
A doença é progressiva. 
Ocorre aumento das massas dos tecidos e órgãos 
acometidos, com hepatoesplenomegalia. 
Se o acúmulo ocorre no cérebro – neurodegeneração 
irreversível. 
Ocorre deterioração multissistêmica crônica e 
progressiva. 
Organomegalia e hérnia umbilical. 
Infecção das vias aéreas. 
Disfunção auditiva, visual, articular e cardiovascular. 
Fáceis típica. 
*5 anos = diagnóstico tardio. 
 
 
MPS I 
Deficiência de iduronidase: primeiro distúrbio descrito. 
Espectro de fenótipos delimitados em 3 grupos: 
 
Mutações diferentes no mesmo gene acarretam em 
níveis de atividade enzimática diferentes, refletindo 
nas manifestações clinicas. 
 
SINAIS E SINTOMAS 
Retardo mental. 
Micrognatia. 
Macroglossia. 
Degeneração retiniana. 
Turvação córnea. 
Cardiomiopatia. 
 
 
TRATAMENTO DE MUCOPOLISSACARIDOSES 
Fármacos: realizar as funções deficientes pelas enzimas 
que faltam. 
Medicamento Laronidase: MPS I. 
Terapia de Reposição enzimática: via venosa realizado 
a cada 15 dias com enzimas deficientes: MPS I, MPS II, 
MPS VI, MPS IV e MPS VII. 
Transplante de medula ossea (MPS I e II). 
 
 
FIBROSE CÍSTICA - FC 
Distúrbio genético autossômico recessivo letal mais 
comum em crianças caucasianas. 
Defeito no transporte. 
Mutação no GENE CFTR – proteína de membrana 
reguladora da condutância transmembrana da FC. 
Variedade de mutações descritas com 
alterações bioquímicas ainda desconhecidas. 
Mutações mais comuns são de sentido 
trocado. 
 Mutação mais comum = DEL508F – deleção de 
fenilalanina na posição 508, na primeira dobra 
de ligação do ATP. 
O canal de cloreto CFTR tem 5 domínios, 2 de 
ligação à ATP e 3 com múltiplos sítios de 
fosforilação  mutações de sentido trocado 
causadoras de FC podem ocorrer em cada um 
desses domínios. 
 
Classes: 
 
Separadas conforme a disfunção. 
Mutação mais comum está na classe 2. 
Guiam tratamento. 
 
SINAIS E SINTOMAS 
Transporte anormal de líquidos e eletrólitos através 
das membranas apicais epiteliais. 
Doença no pulmão, pâncreas, intestino, árvore 
hepatobiliar e trato genital (relacionada a infertilidade 
masculina). 
Anomalias fisiológicas elucidadas nas glândulas 
sudoríparas - por deficiência no transporte, o cloreto 
não é reabsorvido no ducto glândula sudorípara → 
aumento nas concentrações de sódio e cloreto no suor. 
Nome popular: doença do beijo salgado. 
Obstrução neonatal do trato intestinal inferior (10-20% 
dosRN). 
Acometimento do trato genital (mulheres com alguma 
redução na fertilidade; 95% dos homens são inférteis 
devido à ausência bilateral congênita do canal 
deferente). 
 
Pulmão com acúmulo de muco  hiperabsorção de 
sódio e a secreção reduzida de cloreto depletam o 
liquido da superfície das vidas aéreas – muco adere nas 
superfícies celulares e prejudica a eliminação, 
favorecendo infecções. 
Doenças pulmonares  secreções espessas e 
infecções recidivantes, doença pulmonar 
obstrutiva crônica, brônquiectasia. 
 
Pâncreas com secreção deficiente de enzimas que 
causa síndrome de má digestão. 
5-10% dos pacientes tem função pancreática 
exócrina residual (suficientes pancreáticos) e 
conseguem fazer a digestão normal: melhor 
crescimento e prognóstico. 
Digestão e nutrição normais podem ser 
reestabelecidas com suplementos das 
enzimas. 
Heterogeneidade alélica relaciona-se com 
heterogeneidade clínica pancreática (funções 
residuais). 
Dependendo da mutação, terá 
diferentes manifestações da atividade 
pancreática. 
 
DIAGNÓSTICO 
Baseado em achados pulmonares ou pancreáticos e 
nível elevado de cloreto no suor. 
Análises moleculares: mutações no gene CFTR. 
 
TRATAMENTO 
Tratamento intensivo da doença pulmonar prolonga a 
vida (geralmente a morte é decorrente a insuficiência 
pulmonar e infecções). 
Suplementos das enzimas: reestabelecer digestão e 
nutrição. 
 
Heterogeneidade alélica na FC: 
Heterogenidade clinica surge da heterogeneidade 
alélica, de efeitos de loci modificadores ou de fatores 
não genéticos. 
1. O genótipo especifico é um bom preditor da 
função pancreática exócrina. 
Homozigotos para mutação comum delF508 ou para 
alelos nulos (códon de fim prematuro, que não 
produzem proteína)  geralmente apresentam 
insuficiência pancreática. 
Alelos que permitem a síntese de algumas proteínas 
CFTR parcialmente funcionais  associados a 
suficiência pancreática. 
2. O genótipo especifico é um mau indicador da 
gravidade da doença pulmonar. 
Homozigotos delF508: a gravidade da doença é 
variável, sendo que não está claro o porquê. 
 
 
*gene modificador da doença pulmonar: codifica o 
fator de crescimento transformador B1(TGFB1)  duas 
variantes foram associadas a doença pulmonar mais 
grave  realização de teste genético para averiguar 
presença da variante e predizer prognóstico associado 
a doença pulmonar. 
 
 
TAY SACHS 
Doença de armazenamento lisossômico. 
Incapacidade de degradar o esfingolipídio 
ganglioisideo GM2. 
Enzima mutante: hexosamidase A (hexA). 
Produz 3 genes. 
 
Pela análise molecular, é possível diferenciar. 
Antigamente eram todos diagnosticados com 
Tay-Sachs, o que vem mudando com os 
avanços moleculares, entretanto, mesmo 
assim não há nada a se fazer. 
A diferença na mutação ainda não é 
importante pela falta de tratamento. 
 
Muito presente em judeus Ashkenazi. 
Os 3 alelos correspondem a 99% das mutações 
encontradas nos pacientes. 
Na população 1:27 indivíduos é portador de 
um alelo de Tay-Sachs e a incidência de 
crianças afetadas é 100x maior do que em 
outras populações. 
 
A doença gera uma neurodegeneração fatal. 
Crianças normais até 3-6 meses de idade. 
Deterioração neurológica progressiva  
convulsões, espasticidade, estado vegetativo. 
A partir de 1 ano: progressiva perda visual  
manchas vermelho-cereja na retina 
(característica) que surgem devido a morte das 
células. 
Morte aos 2-4 anos. 
 
Ainda não há tratamento. 
Ações mediante a doença  triagem de portador, 
diagnostico pré-natal e pré implantação. 
 
Alelos HEXA com alguma atividade residual  formas 
de doença neurológica de início tardio, com disfunção 
do neurônio motos inferior e ataxia (degeneração 
espinocerebelar); visão e a inteligência geralmente 
continuam normais. É mais branda. A sobrevida é 
muito maior, porém mais raro. 
 
 
Conclusão da aula  algumas vezes, os pacientes 
apresentam quadros muito graves e de evolução fatal. 
Mesmo quando um tratamento não está disponível, a 
identificação dos EIM/DGM é importante para 
aconselhamento genético e para o diagnóstico pré-
natal em uma futura gestação.