Estudo dirigido - Imunologia de tumor

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPÍRITO SANTO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA
Imunologia de tumor – Prof. Pedro Miranda
ESTUDO DIRIGIDO
Alice Schunk Baumgarten (2020204028)
Turma 107
1) Quais são as características fundamentais que qualificam uma célula como tumoral?
Há seis que são consideradas essenciais na fisiologia celular e que possibilitam o
crescimento tumoral: autosuficiência em sinais de crescimento, insensibilidade a
sinais de inibição de crescimento, evasão da apoptose, potencial replicativo ilimitado,
manutenção da angiogênese e, finalmente, invasão tecidual e metástase.
2) Explique o processo de carcinogênese identificando os principais fatores
desencadeadores de mutação.
O processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral se dá
lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere e dê
origem a um tumor visível. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar
ao tumor.
O Estágio de iniciação é o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células
sofrem o efeito dos agentes cancerígenos ou carcinógenos que provocam
modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram,
geneticamente alteradas, porém ainda não é possível detectar um tumor clinicamente.
Encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de
agentes que atuará no próximo estágio.
O Estágio de promoção é o segundo estágio da carcinogênese. Nele, as células
geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes
cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada
em célula maligna, de forma lenta e gradual.
O Estágio de progressão é o terceiro e último estágio e se caracteriza pela
multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o
câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações
clínicas da doença.
Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são
chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente
carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da
carcinogênese. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e
continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com
agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns
componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são
exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em
malignas.
Os genes controlam a hereditariedade e as atividades celulares dia-a-dia. O
câncer é causado, na maioria dos casos, por mutação ou ativação anormal dos genes
que controlam o crescimento celular, resultando em modificações progressivas da
biologia celular caracterizadas por alterações na proliferação, diferenciação e na
interação das células com o meio extracelular
3) Quais células estão envolvidas nos mecanismos efetores da resposta anti-tumoral?
Cite, de forma sucinta e com suas palavras, as funções de cada uma dessas células. ?
Linfócitos T são os principais componentes desse mecanismo, podendo matar as
células cancerosas que expressam antígenos tumorais apresentados pelas moléculas
de classe i do mhc.
Os macrófagos são importantes na lise de células malignas, mas sua atividade
natural é pequena, porém quando ativadas por linfocinas, como interferons e
endotoxinas, podem matar células tumorais com eficiência. Atuam na lise celular pela
liberação de enzimas lisossômicas, produz fator de necrose tumoral, que atua
principalmente na vasculatura e impede a chegada de sangue, com oxigênio e
nutrientes ao tumor.
As células NK, possuem os mecanismos junto aos macrófagos, mas também
atuam junto aos anticorpos no mecanismo denominado citotoxidade celular
dependente de anticorpo (ADCC). Nela, o anticorpo específico se liga aos antígenos
tumorais, ativando uma célula NK, que possui receptor Fc do antígeno, que mata a
célula tumoral, além da citotoxicidade dependente do complemento, onde os
anticorpos ficam-se as células tumorais e ativam o sistema complemento, o que
resulta na destruição celular por desintegração osmótica.
4) Explique o que é vigilância imunológica destacando as três fases envolvidas nesse
processo.
Na vigilância imunológica (immunosurveillance), o sistema imune e
principalmente a imunidade mediada por células citotóxicas Natural Killers (NK) exerce
papel fundamental no controle da disseminação das células neoplásicas. A vigilância
imunológica é o primeiro componente de um processo mais amplo conhecido como
edição imunológica dos tumores (immunoediting). A edição imunológica é a habilidade
do sistema imune de controlar a dispersão e o crescimento das células tumorais, sendo
dividida em três fases: fase de eliminação, de equilíbrio e de escape.10 Tais fases
podem ocorrer de maneira sequencial ou de forma totalmente independente. A fase de
eliminação se dá quando as células neoplásicas causam dano tecidual local, acionando
o sistema imune inato que, por meio da resposta mediada por células NK e da liberação
de INF-?, induz a morte da célula tumoral. Desafiando a resposta imunológica observada
na fase de eliminação, algumas células cancerígenas são capazes de resistir e
sobreviver à pressão exercida pela vigilância imunológica, dando origem a variantes
com mutações que conferem resistência ao ataque do sistema imune do hospedeiro,
permitindo que o tumor entre na fase de equilíbrio. As células tumorais resistentes que
sobreviveram à fase de eliminação e passaram pela fase de equilíbrio entram entao na
fase de escape. Nessa fase, as células tumorais multiplicam-se de maneira
descontrolada e são capazes de evadir do sistema imune, sendo conhecidas como
células tumorais editadas.
5) Cite e explique três tipos de mecanismos de escape.
O sistema imune exerce uma pressão seletiva sobre os tumores, induzindo a
eliminação ou seleção de subclones pouco imunogênicos, moldando seu fenótipo
durante a progressão tumoral. Este processo, sendo constituído por três fases é
denominado imuno edição. A primeira fase (imunovigilância) corresponde a capacidade
do sistema imune reconhecer antígenos tumorais ou modificações estruturais celulares,
onde células dendríticas apresentadoras de antígeno migram para os linfonodos e
estimulam a proliferação de linfócitos TCD4 e TCD8 tumor-específicos. Os macrófagos,
células NK e linfócitos TCD8 reconhecem e destroem as células tumorais. Na segunda
fase (equilíbrio), as células do sistema imune e células tumorais sobreviventes entram
num equilíbrio dinâmico, e as células tumorais que não foram destruídas geram clones
com novas mutações e que apresentam baixa imunogenicidade. Na terceira fase
(evasão) as células tumorais acumulam novas mutações que possibilitam a evasão do
sistema imune. Neste processo, as células tumorais que não foram reconhecidas pelo
sistema imune proliferam em um microambiente imunossupressor.
6) O que é uma célula T-CAR? Qual é a sua importância para a imunoterapia tumoral?
Os CARs são receptores produzidos por engenharia genética, com sítios de ligação
antígeno tumoral-específicos codificados por genes variáveis de imunoglobulina (Ig)
recombinante e caudas citoplasmáticas contendo domínios de sinalização tanto do TCR como
dos receptores de coestimulação. CARs são compostos por um fragmento variável de cadeia
única de Ig extracelular específico para um antígeno tumoral, e domínios sinalizadores
citoplasmáticos que ativam células T, como os ITAMs de cadeia ζ do complexo TCR e os motivos
no domínio citoplasmático dos receptores coestimuladores, como CD28 e 4-1BB, que promovem
ativação robusta da célula T. A terapia com células T-CAR tem sido bem-sucedida no tratamento
de certas leucemias e linfomas.