Questões sobre a imunologia dos tumores

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Estudo Dirigido – Imunologia de Tumor 
Estudante: Lucas Brumatti Setubal 
Turma: 107 
Questão 1 - Quais são as características fundamentais que qualificam uma 
célula como tumoral? 
As características fundamentais que qualificam uma célula como tumoral são: 
alterações na regulação da proliferação celular, resistência à morte apoptótica, 
capacidade de invadir tecidos, evasão aos mecanismos de defesa, autossuficiência 
em sinais de crescimento (crescimento desordenado) e angiogênese sustentada. 
Questão 2 - Explique o processo de carcinogênese identificando os principais 
fatores desencadeadores de mutação. 
O processo de carcinogênese é iniciado a partir de uma mutação genética, isto é, de 
uma alteração no DNA da célula. Essas alterações podem ocorrer em genes 
denominados proto-oncogenes, que, a princípio, são inativos em células normais. Os 
proto-oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e os anti-oncogenes a 
suprimem (estímulo negativo). 
Quando ocorre o descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição), 
pode ocorrer o processo de neoplasia. Normalmente ocorrem alterações estruturais dos 
oncogenes, como uma troca de base nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por 
outra de cadeia semelhante (a troca de uma purina por outra purina ou a troca de uma 
pirimidina por outra pirimidina). Alterações que propiciam a hiperatividade dos proto-
oncogenes ou a supressão dos antioncogenes podem levar ao surgimento de um tumor 
(o contrário, não é característica de neoplasia). No entanto, para que um tumor se 
desenvolva, mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que 
regulam a proliferação celular. Os principais genes que sofrem constante mutação são: 
p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina etc. Essas alterações são guiadas por fatores genéticos ou 
adquiridos (radiação, químicos, biológicos etc). 
Questão 3 - Quais células estão envolvidas nos mecanismos efetores da 
resposta anti-tumoral? Cite, de forma sucinta e com suas palavras, as funções 
de cada uma dessas células. 
O sistema imune inato responde às células tumorais por meio das células natural 
killers (NK), enquanto que o sistema imune adquirido responde a elas por meio dos 
linfócitos T citotóxico (CD8+). 
Primeiramente, em se tratando do sistema imune inato, as células NK destroem muitos 
tipos de células tumorais, especialmente aquelas que têm a expressão de moléculas 
do MHC classe I reduzida, mas expressam ligantes para receptores ativadores das 
células NK. Estas células também respondem na ausência de moléculas do MHC 
classe I porque o reconhecimento dessas células fornece sinais inibitórios para 
algumas células NK. Esse fato é importante porque alguns tumores perdem a 
expressão de moléculas do MHC classe I, talvez como resultado da seleção contra as 
células que expressam MHC classe I feita pelos LTc. Essa perda das moléculas do 
MHC classe I torna os tumores alvos particularmente bons para as células NK. 
Alguns tumores também expressam MICA, MICB e ULB, os quais são ligantes para o 
receptor ativador NKG2D nas células NK. Além disso, as células NK podem ser 
direcionadas para as células revestidas por anticorpos IgG pelos receptores de FC 
(FCyRIII ou CD16). A capacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas 
citocinas, incluindo IL-2 e IFN. 
Em síntese, a célula NK apresenta dois receptores: um de ativação e outro de inibição. 
Quando a célula NK interage com uma célula normal, seu receptor de inibição, que 
interage com moléculas do próprio, realiza eventos intrínsecos que se sobressaem, 
fazendo com que a célula passe despercebida, não ocorrendo morte celular. 
Entretanto, quando a célula é tumoral, as moléculas do MHC ligadas às moléculas do 
próprio não são expressas e a NK reconhece apenas o epítopo tumoral (ou viral), por 
meio de seu receptor de ativação, desencadeando respostas imunológicas contra 
aquela célula. 
Ademais, com relação ao sistema imune adaptativo, os linfócitos T CD8+ destroem 
células tumorais por meio de granzimas e perforinas que destroem células 
potencialmente malignas que expressam peptídeos derivados de proteínas celulares 
mutantes ou proteínas virais oncogênicas, apresentados em associação às moléculas 
de MHC classe I. Essas células podem exigir apresentações cruzadas (cross-priming) 
dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. Isso 
porque a maioria das células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa 
os co-estimuladores necessários para dar início às respostas de células T nem as 
moléculas do MHC classe II necessária para estimular as células T auxiliares que 
promovem a diferenciação das células T CD8+. Os antígenos tumorais são 
processados dentro das APCs e os peptídeos derivados desses antígenos são 
apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento pelas 
células T CD8+. Essas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam 
moléculas do MHC classe II que podem apresentar antígenos tumorais internalizados, 
bem como ativar células T CD4+ auxiliares. 
Questão 4 - Explique o que é vigilância imunológica destacando as três fases 
envolvidas nesse processo. 
A vigilância imune é a função fisiológica do sistema imune referente ao 
reconhecimento e a destruição de clones de células alteradas antes que elas se 
transformem em tumores, mas, também, possui a função de eliminar tumores mesmo 
após a sua formação. Esse processo envolve três fases, sendo a primeira denominada 
fase de eliminação, que consiste no reconhecimento e destruição de células tumorais 
em potencial. Já a segunda, é chamada de fase de equilíbrio, em que as células 
tumorais sobreviventes se modificam, por meio da pressão seletiva (imunoedição). Por 
fim, a terceira fase é a de escape, que é justamente a situação em que as células 
tumorais acumularam mutações suficientes para enganar as atenções do sistema 
imune. Assim, o tumor cresce desimpedido e se torna clinicamente detectável. 
Questão 5 - Cite e explique três tipos de mecanismos de escape. 
1- Falta de produção do antígeno tumoral. A célula tumoral deixa de produzir o antígeno 
tumoral, logo ocorre perda do reconhecimento do tumor pela célula T; 
2- Mutações nos genes do MHC ou dos genes necessários para o processamento do 
antígeno. A célula tumoral torna-se deficiente de MHC de classe I, o que causa perda 
da capacidade de reconhecimento do tumor pela célula T; 
3- Secreção de proteínas imunossupressoras ou expressão de proteínas de superfícies 
inibidoras, o que caracteriza uma inibição ativa das respostas imunes, visto que ocorre 
uma inibição da ativação da célula T. 
Questão 6 - O que é uma célula T-CAR? Qual é a sua importância para a 
imunoterapia tumoral? 
As células T-CAR são produzidas em laboratório, derivadas das células T. A partir do 
sangue do paciente, estas células são retiradas e modificadas, por meio da introdução 
de um receptor de antígeno quimérico, ou seja, um TCR ou um CAR, que é um 
receptor modificado, por intermédio da engenharia genética, que possui sítios de 
ligação antígeno tumoral-específicos codificados por genes variáveis de 
imunoglobulina (IG) recombinante e caudas citoplasmáticas contendo domínios de 
sinalização tanto do TCR como dos receptores de coestimulação.. Essa alteração faz 
com que as células T consigam reconhecer as células tumorais. Após isso, as células 
T-CAR são transplantadas para o paciente, adquirindo a capacidade de proliferação 
adicional no paciente, em resposta ao reconhecimento do antígeno tumoral pelo CAR, 
sendo mais eficientes para combater células tumorais, o que é de vital importância 
para o tratamento dos tumores. Atualmente, essa técnica é utilizada contra linfomas e 
leucemias, como a leucemia linfoblástica aguda de células B, e está sendo estudada e 
aprimorada como forma de imunoterapia tumoral.