Fármacos do Sistema Reprodutor

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………………………...Fármacos do Sist. Reprodutor…………………………...
Ciclo menstrual:
Estrógeno e progesterona tem ação
sobre o endométrio
Fases: Menstrual → proliferativa →
secretora
Ciclo Ovulatório:
FSH e LH: age na maturação dos
óvulos → age nos ovários
Ciclo de 28 dias: um hormônio
predomina os primeiros 14 e outro nos
14 depois.
FSH: estimula/ amadurece o folículo
(membrana que reveste o óvulo)
14 primeiros dias tem ação do FSH
para favorecer o amadurecimento do
folículo e juntamente o estrógeno
aumentando a espessura do
endométrio.
14 DIA: ovulação → PICO DE LH →
fragiliza a membrana do folículo →
rompe o folículo → libera o óvulo →
forma o corpo lúteo
O corpo lúteo é responsável pela
produção da progesterona, a qual é
responsável pelo aumento da
espessura e vascularização do
endométrio nos últimos 14 dias do
ciclo.
Menstruação: dia 1
Ovulação: 14 dia
Na menstruação: queda de
progesterona → libera FSH → estimula
a formação do folículo → maturado →
libera o estrógeno (aumenta a camada
interna do endométrio) → pico de LH
→ ovulação → corpo lúteo →
progesterona → aumenta a
vascularização do endométrio.
Caso não haja gravidez o corpo lúteo
retrocede → para de liberar
progesterona → menstruação → novo
ciclo
Queda de progesterona:
MENSTRUAÇÃO
Pico de LH: ovulação
Quando tem muito estrogênio/
progesterona → diminui LH e FSH
Visão terapêutica geral………………………….
• Contracepção
• Menopausa
• Hipogonadismo primário – Síndrome
de Turner
• Amenorréia primária – induzem ciclo
artificial
• Infertilidade
• Endometriose
• SOP
• Abortamento
• Câncer de próstata e mama
• Hiperplasia prostática benigna
Classes…………………………………………………….
- Hormônios e análogos
hormonais:
Estrógeno, progesterona, testosterona
1
Estrogênios, progestinas e andrógenos
- Inibidores da síntese hormonal
Agonistas e antagonistas do GnRH
Inibidores da aromatase
Inibidores da 5a-redutase
- Moduladores
seletivos/antagonistas dos
receptores
Moduladores seletivos para receptores
de estrógeno (MSRE)
Moduladores seletivos para receptores
de progesterona
Antagonistas dos receptores de
andrógenos
Controle neuro-hormonal do sist……….
reprodutor feminino…………………………….
O aumento da secreção de hormônios
do hipotálamo e da adeno-hipófise
ocorre em
meninas na puberdade, estimulando a
secreção de estrógenos pelos ovários.
Isso causa a maturação dos órgãos
reprodutores e o desenvolvimento das
características sexuais secundárias,
assim como o crescimento acelerado,
seguido do fechamento das epífises
dos ossos longos. A partir de então, os
esteroides sexuais, estrógenos e
progesterona, estão envolvidos no
ciclo menstrual e na gravidez.
O ciclo menstrual começa com a
menstruação.
• O hormônio liberador de
gonadotrofina, secretado pelo
hipotálamo, age na hipófise
anterior, que libera o hormônio
folículo-estimulante (FSH) e o
hormônio luteinizante
(LH).
• O FSH e o LH estimulam o
desenvolvimento do folículo no ovário.
O FSH é o
hormônio principal que estimula a
liberação de estrógeno. O LH estimula
a ovulação
na metade do ciclo e é o principal
hormônio que controla a secreção
subsequente de progesterona pelo
corpo lúteo.
• O estrógeno controla a fase
proliferativa do endométrio e tem
efeitos de
retroalimentação negativa na hipófise
anterior. A progesterona controla a
fase secretora posterior e tem efeitos
2
de retroalimentação negativa no
hipotálamo e na hipófise anterior.
• Se um óvulo fertilizado se implanta, o
corpo lúteo continua a secretar a
progesterona.
• Após a implantação, a gonadotrofina
coriônica humana (HCG) do córion
torna-se importante e, posteriormente,
durante a gravidez, a progesterona, a
HCG e outros hormônios são
secretados pela placenta.
Mecanismo de ação……………………………….
Hormônios no plasma se ligam a
proteínas – fração livre se difunde pela
célula e liga à receptores intracelulares
Receptores nucleares de estrógeno
ERa e ERb – HE + proteínas receptoras
nucleares específicas; síntese de RNA
hormônio específico;
Receptores de membrana acoplados à
proteína G – Células endoteliais e
hipotalâmicas. Nas endoteliais
aumenta NO e PGI – dilatação de
artérias
coronarianas
Globulina de ligação dos hormônios
sexuais (SHBG): Albumina
ERa - útero, glândula mamária,
hipotálamo, ossos, vasos
Erb - próstata, célula granulosa,
intestino, pulmão, leucócitos
Hormônios e análogos hormonais……...
Estrógenos, progestinas e andrógenos
➔ Estrogênios
Fisiológicos
• Estradiol (17b-estradiol) – mais
potente
• Estrona - circulante após menopausa
• Estriol - menos potente; produzido
pela placenta na gestação
Transportados ligados à albumina
sérica
Circulação entero-hepática –
metabólitos ativos
Eliminados na urina
A substância inicial para a síntese de
estrógeno (e de outros esteroides) é o
colesterol. Os precursores imediatos
para os estrógenos são substâncias
androgênicas – androstenediona ou
testosterona.
Há três estrógenos endógenos
principais nos humanos: estradiol,
estrona e estriol. O estradiol é o
principal e mais potente estrógeno
secretado pelo ovário. No começo do
ciclo menstrual, a concentração
plasmática é de 0,2 nmol/l,
aumentando para ∼2,2 nmol/l na
metade do ciclo.
- Efeitos Genitais
Desenvolvimento da puberdade;
Desenvolvimento mamário;
Útero- Proliferação celular do
endométrio
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Vascularização;
Aumento da vascularização e
atividade epitelial da vagina e vulva.
- Efeitos extra-genitais
Estimulam o fechamento das epífises
dos ossos longos;
Ajudam a manter a massa óssea
(terapia de reposição em mulheres
pós-menopausa);
Efeito Inotrópico Positivo; produção de
angiotensina II - hipertensão
Aumentam HDL e diminuem LDL e
colesterol total
- Ação
Os estrógenos agem junto com a
progesterona, induzindo a síntese de
receptores de
progesterona no útero, vagina,
adeno-hipófise e hipotálamo. Por outro
lado, a progesterona diminui a
expressão de receptores de
estrógenos no trato reprodutor. A
prolactina também influencia a ação
dos estrógenos, aumentando o
número de
receptores desses hormônios na
glândula mamária, mas não tem efeito
na expressão de receptores de
estrógeno no útero.
No hipogonadismo primário: os
estrógenos estimulam o
desenvolvimento de
características sexuais secundárias e
aceleram o crescimento.
Em adultas com amenorreia primária:
os estrógenos, administrados
clinicamente com um progestágeno,
induzem um ciclo artificial.
Em mulheres sexualmente maduras:
os estrógenos (com a progesterona)
são contraceptivos.
Durante ou após a menopausa: a
reposição de estrógeno previne os
sintomas da menopausa e a perda
óssea.
- Farmacocinética
Estrogênios naturais exógenos (
sulfato de estrona, equilina, cipionato
ou enantato de estradiol) ---> usados
na reposição
- Absorvidos pelo TGI, pele e mucosas
- Biotransformado (e parcialmente
inativado) pelas CYPs (transdérmico,
intravaginal ou injetável reduz MPP)
Estrogênios sintéticos – ação
prolongada e maior potência (+
usados na contracepção com
progestinas)
Esteróides sintéticos
• Etinilestradiol
• Mestranol
• Valerato de estradiol
Não esteróides sintéticos
• Dietilestilbestrol
Os estrógenos naturais, assim como
os sintéticos, são bem absorvidos pelo
trato gastrointestinal; no entanto, após
a absorção, os estrógenos naturais
são rapidamente metabolizados pelo
fígado, enquanto os estrógenos
sintéticos são degradados mais
devagar. Ocorrem graus variáveis de
recirculação êntero-hepática.
Os estrógenos naturais são eliminados
na urina como glicuronídeos e
sulfatos.
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Quando administrados em homens, os
estrógenos resultam em feminização.
A administração de estrógenos em
mulheres grávidas pode causar
anomalias genitais no recém-nascido.
➔ Progestinas
Progesterona
Em mulheres - produzida pelo corpo
lúteo (resposta ao LH) e pela placenta
Em homens – secretada pelos
testículos
Em ambos – sintetizada pela
suprarrenal
Efeitos no metabolismo de
carboidratos ( insulina) e favorece
deposição de gordura.
- Grupos
• Progesterona e seus derivados:
hidroxiprogesterona,
medroxiprogesterona = i.m., s.c., via
vaginal ou retal, v.o. intenso MPP
• Derivados da testosterona:
noretisterona
levonorgestrel, norgestrel
↥Alguma atividade androgênica;
metabolizados em produtos
estrogênicos ↥
drospirenona
desogestrel
gestodeno
↥ Usados na contracepção
principalmente de mulheres com
efeitos como acne, depressão ou
sangramentos; menos efeitos sobre
lipídeos, mais riscos
tromboembolismo ↥
- Uso terapêutico da progestina
Contracepção → Combinada com
estrógeno – v.o., anel vaginal adesivos
transdérmicos /// → Isoladamente –
v.o., i.m., s.c., intra-uterino
Terapia de reposição em mulheres
com útero intacto
Endometriose
Carcinoma endometrial
Infertilidade – prevenir formação
precoce do corpo lúteo
- Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos
progestágenos incluem poucas ações
androgênicas. Outros
efeitos adversos incluem acne,
retenção de líquido, mudança no peso,
depressão,
mudança na libido, desconforto na
mama, sintomas pré-menstruais,
ciclos menstruais irregulares e
sangramento inesperado. Há
incidência aumentada de
tromboembolia.
Associação na contracepção……………….
Estrogênio inibe a liberação de FSH
Progestina inibe a liberação do LH
Pílulas combinadas: inibem a produção de
FSH e LH pela elevação de estrogênio e
progesterona na corrente sanguínea.
Juntos eles:
Impedem a ovulação
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Alteram o endométrio de forma a
desencorajar a implantação;
Alteram o muco (viscoso) e impede a
penetrabilidade e motilidade dos
espermatozóides;
Aumentam contratilidade uterina e a
motilidade e secreção das tubas
uterina
ADESIVOS TRANSDÉRMICOS:
Etinilestradiol + Norelgestromina – um
adesivo por semana/3 semanas.
Abdome, dorso superior, nádegas.
ANÉIS VAGINAIS: Etinilestradiol +
Etonogestrel – o anel permanece na
vagina por
3 semanas, 1 semana de pausa.
PÍLULAS ORAIS:
21 dias + 7 dias placebo
24 dias + 4 dias placebo
84 dias + 7 placebo
Formulação monofásica (dose
constante de E+P)
Bifásica (dose constante e depois
doses crescentes de P)
Trifásica (constante no começo,
depois aumenta E na metade e depois
P na 2a metade)
Vantagens da associação:
Diminui notavelmente a incidência de
amenorréia, ciclos irregulares e
sangramento intermenstrual;
A incidência de anemia ferropriva e
TPM é reduzida;
Reduz a incidência de doenças
benignas da mama, fibrose uterina e
cistos funcionais ovarianos;
Menor risco de doenças da tireoide,
câncer de ovário e endometrial.
Melhora da acne
Menor taxa de falha em mulheres
sexualmente ativas
Desvantagens
Ganho de peso;
Alterações cutâneas como acne e/ou
aumento de pigmentação são
ocasionalmente relatados;
Náusea, cefaléia, retenção de liquido,
rubor, vertigem, depressão ou
irritabilidade;
Amenorréia e infertilidade temporária,
hiperplasia endocervical e candidíase
vaginal;
Tromboembolismo, tromboflebite,
AVE, IAM
Só progestinas na contracepção………….
Pílulas – “Minipílulas” com
noretisterona e norgestrel; tomadas
diariamente. Usados por mulheres na
amamentação, intolerantes ao
estrogênio, fumantes
Minipílulas: inibe a produção de LH
pela elevada concentração de
progesterona na corrente sanguínea →
impede a ovulação * sem pausa e
indicada para mulheres no período de
amamentação*
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Injetáveis – medroxiprogesterona i.m.
ou s.c. a cada 3 meses. Pode causar
aumento da massa corporal,
amenorréia, perda óssea e demora no
retorno da fertilidade
Implantes – etonogestrel transdérmico
por 3 anos. Pode causar menstruação
irregular e cefaléia.
Intrauterino – levonorgestrel por 3 a 5
anos para efeito prolongado ou
quando estrogênios são
contra-indicados. Evitado em casos
prévios de gravidez ectópica
Contracepção pós coital……………………….
Levonorgestrel
Deve ser usada logo que possível,
preferencialmente antes de 72 h
Ulipristal (antiprogestina) é alternativa
dentro de 5 dias após o coito
Inibição do LH pela elevada
concentração de progesterona na
corrente sanguínea se ingerida antes
da ovulação.
Alteração do muco cervical se ingerida
após a ovulação (dificulta a
mobilidade dos espermatozoides)
Se já tiver ocorrido a fecundação a
pílula não agirá pois não apresenta
ação no endométrio
Menopausa……………………………………………..
Sintomas relacionados principalmente
com redução de estrógeno – 12
meses em amenorréia
Média de idade 51.5 anos. Histórico
familiar, obesidade, tabagismo,
quimioterapia podem antecipar
Estrógeno equino ou estradiol isolado
– Mulheres histerectomizadas
Estrógeno e progestágeno – Mulheres
com útero preservado
Interações medicamentosas com……….
estrogênios e progestinas…………………...
Antibióticos, anticonvulsivantes,
analgésicos, tranquilizantes - indutores
enzimáticos podem diminuir a eficácia
dos anticoncepcionais orais bem
como aumentar a incidência de
sangramento;
Medicamentos hepatotóxicos podem
aumentar o risco de hepatotoxicidade
dos estrogênios;
O hábito de fumar aumenta o risco de
graves efeitos adversos
cardiovasculares e trombóticos;
Diminuem as concentrações de ácido
fólico, ácido ascórbico
➔ Andrógenos (Hormônios e
análogos hormonais)
A testosterona é o principal andrógeno
natural. Ela é sintetizada
principalmente pelas células
intersticiais dos testículos e, em
quantidades menores, pelos ovários e
7
pelo córtex da suprarrenal. A produção
suprarrenal de andrógenos é
controlada pelo hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH,
corticotrofina). Como para outros
hormônios esteroides, o colesterol é a
substância inicial. A
dehidroepiandrosterona e a
androstenediona são importantes
intermediários. Elas são liberadas
pelas gônadas e pelo córtex da
suprarrenal e convertidas em
testosterona no fígado.
- Efeitos
Na puberdade: maturação dos órgãos
reprodutores; desenvolvimento dos
caracteres sexuais; aumento da força
muscular, ganho de altura.
Adultos:
Efeitos anabólicos – retenção de água
e íons;
Pele espessa e escura, glândulas
sebáceas mais ativas (acne);
Aumento de peso e massa muscular
Bem estar, vigor físico;
Aumento da libido e comportamento
agressivo.
- Aplicações terapêuticas
Hipogonadismo devido a doenças
hipofisárias ou testiculares
Masculinização de indivíduos trans
Osteoporose
Perda muscular
Andropausa
Impotência
Hipossexualidade em mulheres
seguida de ovariectomia
→ TESTOSTERONA
Cipionato, decanoato de testosterona
e Testosterona
• Rapidamente metabolizados pelo
fígado por v.o.
• Usada geralmente injetada (IM),
adesivos transdérmicos, pellets
subcutâneos (nádegas), géis tópicos,
spray nasal
• Metabólitos são mais lentamente
metabolizados e alguns excretados
inalterados na urina
- Contraceptivos masculinos
Enantato de testosterona i.m. +
levonorgestrel v.o.
Undecanoato de testosterona i.m. +
acetato de medroxiprogesterona
Enantato ou ciprionato de testosterona
i.m.
- Esteróides Anabólicos
Andrógenos modificados
quimicamente para privilegiar efeito
anabolizante
Aumentam síntese protéica,
desenvolvimento muscular
Uso clínico não recomendado, usado
em abuso por atletas
Efeitos adversos = icterícia colestática,
tumores hepáticos e renais, risco
aumentado de doença coronarianas,
acne, depressão e agressividade
Homens - ginecomastia, inibição da
espermatogênese, redução da
fertilidade, atrofia testicular, alteração
da libido, câncer de próstata.
Mulheres – calvície, hirsutismo, voz
grossa, diminuição do seio, aumento
do clitóris.
- Cipionato de testosterona –
Depo-testosterone
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- Enantato de testosterona – Testenat
depot
- Propionato de testosterona - Testex
- Decanoato de nandrolona -
Deca-Durabolin
- Metiltestosterona - Testred
- Oxandrolona – Anavar (cápsula)
- Oximetolona – Anadrol (cápsula)
- Estanozolol – Winstrol (cápsula)
- Metandrostenolona – Dianabol
(cápsula)
Crescimento inapropriado em tecidos..
dependentes de hormônios………………….
Câncer de mama - Crescimento
mamário depende de estrógeno,
progesterona, andrógenos, prolactina,
fatores de crescimento. Muitos
cânceres expressam ER e tem
crescimento estimulado por
estrógeno.
Hiperplasia prostática benigna e
câncer de próstata – crescimento da
próstata – testosterona em
diidrotestosterona pela 5 a-redutase;
antiandrógenos
Endometriose – pílulas, agonistas e
antagonistas de GnRH
Inibidores da Síntese de Hormônios……
➔ Agonistas e antagonistas do
GnRH
Administração contínua de agonistas
(dessensibiliza os receptores) ou uso
de antagonistasdo receptor GnRH
*Agonistas – leuprorrelina,
gosserrelina (i.m., s.c.), nafarrelina
(intranasal)
Contínuo: Uso – câncer de próstata e
de mama, endometriose, SOP, fibrose
uterina avançada
Adverso – inibe espermatogênese e
ovulação
Em pulso: Uso – infertilidade
*Antagonistas – cetrorrelix, ganirrelix
(s.c.)
Uso - Endometriose, câncer de
próstata (estrogênio dependente).
- Infertilidade: suprimem o pico
prematuro do LH prevenindo a
ovulação prematura em protocolos de
ovulação assistida.
➔ Inibidores da aromatase e 5
a-redutase
Inibidores da aromatase – anastrozol
letrozol, exemestano, formestano –
inibem a formação de estradiol e
estrona → Usado para tratar câncer de
mama
Inibidor seletivo da 5 a-redutase-
Finasterida, Dutasterida
Usado no tratamento da hiperplasia
prostática benigna
Antagonistas dos receptores……………….
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➔ Moduladores seletivos dos
receptores de estrógeno
Agonistas parciais ou antagonistas
seletivos dependendo do tipo de
tecido
Tamoxifeno – antagonista mamário;
agonista nos ossos, metabolismo
lipídico e endométrio (pré disposição
ao câncer endometrial)
Toremifeno - antagonista mamário
Raloxifeno – antagonista na mama e
endométrio e agonista nos ossos,
metabolismo lipídico e coagulação
Clomifeno – antagonista da
retroalimentaçao negativa na
adeno-hipófise – GnRH - estrógeno -
induz ovulação
- USO
• Tamoxifeno – Câncer de mama ou
adjuvante após mastectomia ou
radiação. Suprarregula TGF-b que
retarda malignidade (uso não deve
ultrapassar 5 anos)
• Raloxifeno – Osteoporose
pós-menopausa por diminuir
reabsorção óssea
• Clomifeno – Infertilidade associada a
ciclos anovulatórios, ovulação para
congelamento de óvulos
HORMONIOTERAPIA PARA O CÂNCER
DE MAMA :
- Efeitos adversos
Náuseas
Fogachos
Cãibras
Hiperplasia e malignidades no
endométrio (Tamoxifeno)
Trombose venosa (raloxifeno)
Embolia pulmonar
Gravidez de múltiplos (clomifeno)
➔ Moduladores seletivos de
receptores de progesterona
Mifepristona - abortivo
Antagonista da progesterona com
atividade agonista parcial
Interferência nos níveis de
progesterona no inicio da gravidez
resulta em aborto
Combinada com misoprostol para
induzir contrações uterinas
Ulipristal
Agonista/antagonista da progesterona
Inibe crescimento de tecido
endometrial e do miométrio
Uso: mioma e contracepção pós-coital
➔ Antagonistas andrógenos
• Flutamida, bicalutamida,
enzalutamida, nilutamida
- Usado com GnRH no tratamento de
câncer de próstata
- Tratamento da hiperplasia prostática
benigna e hipersexualidade
• Ciproterona – derivado de
progesterona, agonista parcial de
receptores andrógenos
- Usado com GnRH no tratamento de
câncer de próstata
- Contracepção feminina, acne,
hirsutismo (SOP), puberdade precoce,
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alopécia e tratamento da
hipersexualidade
• Espironolactona – antagonista de
receptor de aldosterona com atividade
em receptor de andrógenos – calvície,
acne, hirsutismo, SOP
Endometriose………………………………………….
Afeta mulheres em idade reprodutiva,
pós-menopausa e adolescentes com
anormalidades uterinas
Causas genéticas, imunológicas,
hormonais e fatores ambientais
Sintomas – dismenorréia, dispaneuria,
dores crônicas associadas a
menstruação, infertilidade
AINEs (dor) ou corticóides (para
suprimir recrutamento de células
inflamatórias e angiogênese)
Pílulas combinadas ou progestinas,
DIU
Agonistas e antagonistas do GnRH
Síndrome do ovário policístico (SOP)
Tratamento:
Perda de peso e metformina – reduz
resistência a insulina, aumenta
ovulação
Clomifeno – ovulação
Pílulas combinadas - sintomas
androgênicos = acne e hirsutismo
Anti-androgênicos: espironolactona,
ciproterona, flutamida, finasterida -
hirsutismo grave
Agonistas GnRH de ação prolongada
(leuprorrelina) + estrogênio –
hiperandrogenismo
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